线粒体遗传病PPT学习教案

1、会计学1线粒体线粒体DNA第1页/共55页第2页/共55页I 1 2 II 1 2 3 4 5 6III 1 2 3 4 5 6 7LeberLeber遗传性视神经病（遗传性视神经病（leber hereditary leber hereditary optic neuropathyoptic neuropathyv有许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷有许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷相关，如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病相关，如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病，老年性痴呆、帕金森病、，老年性痴呆、帕金森病、型糖尿病、心型糖尿病、心肌病及衰老等，有人统称为线粒体疾病。肌病及衰老等，有人统称为线

2、粒体疾病。第3页/共55页第4页/共55页第5页/共55页第6页/共55页第7页/共55页 (一一)mtDNA的复制的复制具有半自主性具有半自主性(二二) mtDNA遗传密码与通遗传密码与通用密码不同用密码不同第8页/共55页(三三) mtDNA为母系遗传（为母系遗传（maternal inheritance ）特点：母亲将她的特点：母亲将她的mtDNA传给传给所有的儿女，但只有女儿能将所有的儿女，但只有女儿能将其其mtDNA传递给下一代。传递给下一代。第9页/共55页 即卵母细胞的即卵母细胞的遗传瓶颈：遗传瓶颈：卵母细胞约卵母细胞约1010万个线粒体，万个线粒体，卵子形成时只有卵子形成时只有

3、1010010100个线粒体，个线粒体， 胚胎细胞早期分裂线粒体繁殖达胚胎细胞早期分裂线粒体繁殖达1 1万个。万个。 这种线粒体数目从这种线粒体数目从1010万个锐减到少于万个锐减到少于100100个的过程称个的过程称为为遗传瓶颈。遗传瓶颈。 如果遗传瓶颈保留下来的一个或几个线粒体碰巧带如果遗传瓶颈保留下来的一个或几个线粒体碰巧带有致病基因就引起线粒体遗传病。一些胚胎干细胞很可有致病基因就引起线粒体遗传病。一些胚胎干细胞很可能接受大量的携带突变基因的线粒体。能接受大量的携带突变基因的线粒体。第10页/共55页杂质性细胞被认为是以一种随机的方式，将突变的杂质性细胞被认为是以一种随机的方式，将突变

4、的mtDNA以不同比例传递给子细胞。以不同比例传递给子细胞。第11页/共55页线粒体的复制分离线粒体的复制分离Replicative segregation第12页/共55页“纯质性纯质性”（homoplasmy“杂质性杂质性”heteroplasmy指一个细胞或组织中所指一个细胞或组织中所有线粒体具有相同的线有线粒体具有相同的线粒体基因组，全是野生粒体基因组，全是野生型或者全是突变型。型或者全是突变型。表示一个细胞或组织既含有突变表示一个细胞或组织既含有突变型，又含有野生型线粒体基因组型，又含有野生型线粒体基因组mtDNAmtDNA突变型突变型+ mtDNA+ mtDNA野生型野生型问题：什

5、么叫线粒体遗传属母系遗传？问题：什么叫线粒体遗传属母系遗传？第13页/共55页n问题：什么叫阈值效应？问题：什么叫阈值效应？第14页/共55页第15页/共55页2、杂质性细胞中杂质性细胞中mtDNA在细胞的复制和分离过程使子在细胞的复制和分离过程使子细胞的基因型有：细胞的基因型有：纯合的突变体纯合的突变体mtDNA、纯合的正常纯合的正常mtDNA、突变体和正常的突变体和正常的mtDNA的杂合体。的杂合体。3、线粒体病发病有一阈值，只有当异常的、线粒体病发病有一阈值，只有当异常的mtDNA超过阈值时才发病。女性携带者可通过超过阈值时才发病。女性携带者可通过mtDNA突变体向下代传递。突变体向下代

6、传递。1、母系遗传，母系遗传，母亲将她的母亲将她的mtDNA传给儿和女传给儿和女，但只有女儿能将其，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。传递给下一代。第16页/共55页线粒体的代谢障碍，则不能产生足够的能量而导线粒体的代谢障碍，则不能产生足够的能量而导致细胞功能衰退，出现一系列临床症候。人群患病致细胞功能衰退，出现一系列临床症候。人群患病率约为率约为1/8,500线粒体基因突变线粒体基因突变表现的临床特征：表现的临床特征：线粒体突变导致的疾病主要线粒体突变导致的疾病主要累及中枢和外周神经系统，累及中枢和外周神经系统，肌病和脑病症状肌病和脑病症状。与贫血和。与贫血和糖尿病等疾病也相关。糖尿病

7、等疾病也相关。第17页/共55页问题：问题：线粒体疾病主要受累的器官是哪些线粒体疾病主要受累的器官是哪些第18页/共55页（一）碱基突变（一）碱基突变1、错义突变：称氨基酸替换、错义突变：称氨基酸替换突变。突变。 Leber遗传性视神经萎缩遗传性视神经萎缩.2、蛋白质生物合成基因突变、蛋白质生物合成基因突变：为：为tRNA基因突变，基因突变， 例如，肌阵挛性癫痫例如，肌阵挛性癫痫 （MERRF综合征）等综合征）等（二）缺失、插入突变：（二）缺失、插入突变：例如，眼肌病，如例如，眼肌病，如KSS综综合征（无家族史、散发）合征（无家族史、散发）（三）（三）mtDNA拷贝数目突变：拷贝数目突变：mt

8、DNA拷贝数目低拷贝数目低于正常。例如致死于正常。例如致死性婴儿呼吸障碍等性婴儿呼吸障碍等 第19页/共55页第20页/共55页第21页/共55页第22页/共55页11778 GA临床表现：临床表现：为双侧视为双侧视神经严重萎缩引起的神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常痛、癫痫及心律失常等。等。第23页/共55页 9个线粒体基因突变与该病有关，突变种类达约个线粒体基因突变与该病有关，突变种类达约18种。主要突变类型：种。主要突变类型：MTND4*LHO

9、N11778A(50%-70%)MTND1*LHON3460AMTND6*LHON14484C (ND: 呼吸链复合物呼吸链复合物) 遗传学（病因）遗传学（病因） 19881988年年WallaceWallace等经等经LHONLHON的的家系研究，首先发现该病是家系研究，首先发现该病是由于由于mtDNAmtDNA第第1177811778核苷酸核苷酸位点突变，并造成呼吸链上位点突变，并造成呼吸链上还原型辅酶还原型辅酶(NADH)(NADH)脱氢酶脱氢酶第四个亚单位第四个亚单位(ND4)(ND4)基因编基因编码的第码的第340340位位G G突变为突变为A A，氨，氨基酸由基酸由精氨酸变为组氨酸

10、。精氨酸变为组氨酸。 第24页/共55页一个一个LHON的典型系谱的典型系谱第25页/共55页此病又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病（此病又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病（MERRF）2、临床症状：临床症状：扩张性心肌病，阵挛性癫痫，共济扩张性心肌病，阵挛性癫痫，共济失调，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。失调，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。 病理检验：病理检验：大量团块状线粒体聚集于肌细胞大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（中（染染复合物复合物II的特异性染料染成红色，称破碎的特异性染料染成红色，称破碎红纤维）。大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失红纤维）。大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失。是线粒体脑肌病的一种。

11、还可用。是线粒体脑肌病的一种。还可用CT检出。检出。 1、遗传方式：、遗传方式：为罕见的杂质性母系遗传病。为罕见的杂质性母系遗传病。细胞细胞中突变中突变mtDNA超过超过90时发病。时发病。第26页/共55页破碎红纤维破碎红纤维,在大脑和肌肉的在大脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒体聚集。大量形态异常的线粒体聚集。被被Gomori trichrome染料，染成红色的大脑染料，染成红色的大脑细胞。细胞。第27页/共55页问题：线粒体疾病主要受累的器官是哪些？问题：线粒体疾病主要受累的器官是哪些？3、病因：、病因：是线粒体基因是线粒体基因组的组的tRNA

12、Lys （赖氨酸）基（赖氨酸）基因点突变的结果（因点突变的结果（A8344G）即即第第8344位位AG突变突变 。线。线粒体粒体蛋白质合成受阻。主要蛋白质合成受阻。主要影响线粒体氧化磷酸化水平影响线粒体氧化磷酸化水平。第28页/共55页正式名称为正式名称为MTTK *MERRF8344G。线粒体突变线粒体突变tRNA基基因因赖氨酸赖氨酸MT T K *MERRF8344GMT T K * MERRF 8344 G 疾病缩写词疾病缩写词突变的位点突变的位点该位点突变基因该位点突变基因8344表示在表示在mtDNA基因基因8344位置的（位置的（A 突变为突变为G） 碱基替换的命名碱基替换的命名神

13、经和肌细胞中神经和肌细胞中90%线粒体存在这种突变，将出线粒体存在这种突变，将出现典型症状，突变比例较少症状也变轻。现典型症状，突变比例较少症状也变轻。第29页/共55页1、遗传方式：、遗传方式：为最常见的母系遗传线粒体疾病。为最常见的母系遗传线粒体疾病。2、临床特点：、临床特点： 身材矮小身材矮小,40岁前出现岁前出现乳酸中毒乳酸中毒阵发性呕吐阵发性呕吐,复发性休克、在肌组织中复发性休克、在肌组织中mtDNA突变达到突变达到90%这些肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和耳聋等这些肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和耳聋等症状症状会增加。会增加。4、病因：、病因：mtDNAmtDNA碱基突变发生在两个亮氨

14、酸碱基突变发生在两个亮氨酸tRNAtRNA Leu Leu（UURUUR）基因中的一个上，）基因中的一个上，A3243GA3243G突变是杂质性的达到突变是杂质性的达到40%50%就发病，就发病，突变超过突变超过80%80%时病情严重。时病情严重。突变干扰了突变干扰了tRNAtRNA的合成的合成, ,异常的线粒体不能代谢丙酮酸异常的线粒体不能代谢丙酮酸, ,生成大量的乳酸生成大量的乳酸, ,在血液和体在血液和体液中累积。液中累积。又称线粒体脑病伴乳酸性酸中毒及中风样发作综又称线粒体脑病伴乳酸性酸中毒及中风样发作综合征是线粒体脑肌病的一种（合征是线粒体脑肌病的一种（MELAS）3、正式名称、正式

15、名称MTTL1 *MELAS3243G是杂质性的是杂质性的 第30页/共55页病理检验：病理检验：破碎红纤维破碎红纤维,在大脑和肌肉的在大脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒体聚集。还形态异常的线粒体聚集。还可用可用CT检出。检出。线粒体肿胀线粒体肿胀(基质型基质型)变空泡变空泡(心肌缺氧心肌缺氧)线粒体内晶形包含体线粒体内晶形包含体(进行性肌营养不良进行性肌营养不良).第31页/共55页MELAS综合征的综合征的mtDNAmtDNA点突变引起的疾病点突变引起的疾病 突突 变变相关基因相关基因表型表型mt-3243 tRNALeu(UUR) 糖尿病、

16、耳聋糖尿病、耳聋 mt-3256 tRNALeu(UUR) MERRF/MELAS mt-3250、3251、3302、3303 tRNALeu(UUR) 肌病肌病mt-3260 、3303 tRNALeu(UUR) 心肌病心肌病/肌病肌病 第32页/共55页KSS病又称为慢性进行性眼外肌麻痹病又称为慢性进行性眼外肌麻痹2、临床特征：、临床特征：进行性外眼肌麻痹和视网膜色素变性以进行性外眼肌麻痹和视网膜色素变性以及心肌电传导异常，共济失调，耳聋、及心肌电传导异常，共济失调，耳聋、痴呆和糖尿病。痴呆和糖尿病。 3、病因：病因：1/3的的KSS疾病与疾病与4977bp缺失有缺失有关，断裂点在关，断

17、裂点在ATP8和和ND5基因内或基因内或tRNA基因基因缺失缺失。线粒体线粒体DNA大片段缺失和复制。使能量产生急剧下降或大片段缺失和复制。使能量产生急剧下降或者影响呼吸链中蛋白质复合物的组装。者影响呼吸链中蛋白质复合物的组装。1、遗传方式：、遗传方式：多数病例是散发的多数病例是散发的第33页/共55页（五）非胰岛素依赖性糖尿病（五）非胰岛素依赖性糖尿病1、临床特征：、临床特征：2、病因：、病因：从成年期开始的非胰岛素依赖从成年期开始的非胰岛素依赖性糖尿病现已发现与性糖尿病现已发现与8 8个基因有个基因有关，其中与线粒体关，其中与线粒体DNADNA的的tRNAtRNA基因基因3234A 323

18、4A G G点突变是糖尿点突变是糖尿病的致病基因病的致病基因. . 患病率达患病率达82%82%。 母系遗传的糖尿病另外还有母系遗传的糖尿病另外还有长达长达10432bp 10432bp 的的DNADNA片段缺失造片段缺失造成严重的的线粒体蛋白质合成成严重的的线粒体蛋白质合成缺陷。导致机体多个器官损害缺陷。导致机体多个器官损害。第34页/共55页1、临床特征：、临床特征：有严重的心力衰竭，活动性呼吸困难、有严重的心力衰竭，活动性呼吸困难、心动过速、心动过速、全身全身肌无力、全身水肿、以肌无力、全身水肿、以及心脏、肝及心脏、肝脏脏增大等症状。增大等症状。 2、遗传方式：、遗传方式：常见的母系遗传

19、线粒体疾病常见的母系遗传线粒体疾病3、病因：、病因：患者的心肌患者的心肌mtDNA均有均有mtDNA 7436bp缺失。含有缺失。含有8个编码基因。个编码基因。缺缺失位于失位于863716037位。造成氧化磷位。造成氧化磷酸化障碍生成酸化障碍生成ATP减少。减少。第35页/共55页第36页/共55页nn第37页/共55页DNA粒体粒体DNA结构的完整性等等结构的完整性等等第38页/共55页第39页/共55页第40页/共55页第41页/共55页第42页/共55页第43页/共55页第44页/共55页链霉素导致的听力丧失有家族性倾向，链霉素导致的听力丧失有家族性倾向，与中等剂量的抗生素相关称之。与中等剂量的抗生素相关称之。机理：机理：氨基糖苷耳毒性耳聋的致病