缓释他汀的临床应用PPT学习教案

1、会计学1第1页/共55页3第2页/共55页AHA定义的“中等强度”在中国是应用最广泛的降脂强度AHA指南制定的依据是TNT, Prove-it, Miracle等主要在欧美人群进行的研究。在中国，没有类似的证据表明大剂量强化他汀带来更大获益，反而有证据表明终点事件的发生风险竟然更高！而同为亚洲人群的韩国也未见从大剂量他汀治疗获益。因此因此AHA指南强调对指南强调对亚裔人群，需要调整剂量亚裔人群，需要调整剂量.HPS2研究显示研究显示，中等强度的降脂已经让，中等强度的降脂已经让74%的中国患者的中国患者LDL-C达到达到1.51mmol/L.第3页/共55页 AHA定义的定义的“中等强度中等强度

2、”在中在中第4页/共55页AHA指南引用高质量指南引用高质量RCT研究作为依据研究作为依据氟伐他汀的两项高质量研究成为指南制定的重要研究氟伐他汀的两项高质量研究成为指南制定的重要研究LIPS 2002 JAMAAHA指南引用高质量指南引用高质量RCT研究作为依据研究作为依据氟伐他汀的氟伐他汀的LIPS （2002 JAMA）研究成为指南制定研究成为指南制定的重要研究之一的重要研究之一ALERT 2004 LANCET第5页/共55页n对心血管事件的预防作用Serruys PW et al. JAMA. 2002;287(24):3215-22.LIPS 研究冠心病二级预防的里程碑第6页/共55

3、页MACE, 主要不良心血管事件; ITT, 意向性分析. *应用Cox 危险比例模型. 氟伐他汀80mg显著降低主要不良心血管事件Serruys PW. JAMA. 2002;287(24):3215-22.LIPS 研究结果:氟伐他汀80mg显著降低心血管事件和死亡第7页/共55页 基于LIPS的结果，来适可 成为第一个拥有美国FDA批准在PCI后用于冠心病的二级预防适应症的他汀第8页/共55页第9页/共55页 对一级预防和二级预防整体人群进行分析，结果显示与安慰剂组相比较，不同他汀均可降低患者主要冠脉事件，其中氟伐他汀降低最显著，高达45%。氟伐他汀显著降低主要冠脉事件达45%Naci

4、H, et al. European Journal of Preventive Cardiology, 2013 20: 641.2013最新他汀荟萃分析：最新他汀荟萃分析：氟伐他汀显著降低主要冠脉事件，表现卓越氟伐他汀显著降低主要冠脉事件，表现卓越第10页/共55页多项随机对照试验提示要充分考虑用药安全性问题。指南强调重视他汀类药物不良反应，并为包括肌溶解等在内的不良反应的处理提供临床指导。第11页/共55页AHA 指南：更新他汀肌肉相关不良反应管理第12页/共55页Davidson MH, et al. Am J Cardiol. 1997;79(1):38-42.辛伐他汀剂量增加，系统

5、暴露明显增加AUC峰浓度研究者认为：l 剂量与血药水平极为重要，因为肌病与药物浓度相关l 大剂量下血药浓度不成比例增加，需要给予更多关注第13页/共55页Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.数据来自相关产品处方资料及申报FDA批准的资料总结（阿托伐他汀、西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀）、MRC/BHF HPS研究（辛伐他汀）及瑞舒伐他汀综述及产品资料第14页/共55页Thompson PD, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):69C-76C.（NLA）肌肉专家组证实：在人类和动物模型中，他汀相关肌肉不良

6、反应随血清浓度的增加而增加The National Lipid Associations (NLA) Muscle Safety Expert Panel第15页/共55页中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413.Alsheikh-Ali AA et al. J Am Coll Cardiol ; 50: 409-18不良反应不良反应第16页/共55页Smith HT et al. Am J Hypertens 1993; 6: 375S-382S. Barilla D, et al. Biopharm Drug Dispos 2004;25:51

7、-59.缓释剂避免肝脏对他汀摄取的饱和作用与速释剂型比较，氟伐他汀80mg缓释片系统暴露减少50%他汀与他汀与HMG-CoA还原酶充分接触，仅极少量进入还原酶充分接触，仅极少量进入循环系统循环系统不良反应不良反应第17页/共55页Bruckert E, et al. Cardiovasc Drugs Ther 2005, 19:403414.与普伐他汀40mg相比40/80mg40/80mg80mg第18页/共55页15 (2.4)210031119 (3.1)48528由于不良事件终止治疗 心血管系统 胃肠道系统 肝胆系统 骨骼肌肉系统 其他72 (11.5)18 (2.8)37 (5.9)

8、1 (0.1)68 (11.2)20 (3.2)37 (6.0)2 (0.3)任何不良事件任何与药物相关的不良事件任何中至重的不良事件任何与药物相关的严重不良事件622 (100)607 (100)患者数患者数安慰剂安慰剂n (%)氟伐他汀缓释剂氟伐他汀缓释剂80mgn (%)1229例入选年龄在7085 岁之间的老年高胆固醇血症患者，随机接受氟伐他汀缓释片80mg或安慰剂，治疗1年。Bruckert E et al. Am J Geriatr cardiol. 2003;12: 225-31.连续连续2次次ALT/AST3ULNCK5ULN0000第19页/共55页AHA 指南：关注药物间相

9、互作用第20页/共55页来适可与其它药物发生相互作用的风险低他汀与常用药物之间的相互作用氟伐他汀氟伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀清除途径CYP2C9CYP3A4CYP3A4醛酸化CYP3A4大环内酯类抗生素贝特类环孢霉素烟酸地高辛抗真菌类药物华法令表示无相互作用的报道表示有相互作用的报道Corsini A, et al. Int J Clin Pract 2004;58:494503.第21页/共55页经经CYP450 3A4CYP450 3A4代谢的药物代谢的药物降压降压抗心律失常抗心律失常抗凝抗凝降糖降糖抗感染抗感染其它其它地尔硫硝苯地平维拉帕米尼莫地平卡维地洛胺碘酮奎尼丁普罗帕

10、酮华法林氯吡格雷阿加曲班西洛他唑那格列奈瑞格列那吡格列酮沙格列汀克拉霉素红霉素酮康唑伊曲康唑特比萘芬蛋白酶抑制剂西地那非咪达唑仑奈法唑酮Williams S et al. Psychosomatics. 2007;48(6):537-47.Horn JR, Hansten PD. Pharmacy Times. 2004:57-8.Baetta R, Corsini A. Drugs. 2011;71(11):1441-67.Corsini A. Int J Clin Pract. 2004;58(5):494-503.“氟伐他汀对氯吡格雷抗血小板聚集作用无影响。因此，氟伐他汀与氯吡格雷可以同

11、时使用，无需进行剂量调整。”第22页/共55页多项随机对照试验提示要充分考虑用药安全性问题。指南强调重视他汀类药物不良反应，并为包括肌溶解等在内的不良反应的处理提供临床指导。第23页/共55页AHA 指南：关注新发糖尿病第24页/共55页氟伐他汀不增加新发糖尿病风险2013BMJ一项基于人群的队列研究一项基于人群的队列研究与普伐他汀相比较，阿托伐他汀、辛伐他汀与新发糖尿病风险增加显著相关，而氟伐他汀则无显著性差异。纳入1997年8月1日至2010年3月31日服用他汀类药物、66岁、无糖尿病的患者共471250例，分析他汀对患者新发糖尿病风险的影响。第25页/共55页LIPS 研究结果：糖尿病患

12、者获益更多研究结果：糖尿病患者获益更多氟伐他汀显著降低糖尿病患者PCI术后MACE达51%Arampatzis CA, et al. AM Heart J. 2005;149:329-335.糖尿病亚组分析第26页/共55页第27页/共55页3步递增法步递增法他汀的起始剂量他汀的起始剂量1st2nd3rd剂量加倍剂量加倍LDL-C的降幅的降幅 %5-6%5-6%5-6%Bays H, Dujovne C. Expert Opin Pharmacother. 2003 ;4(5):779-90.他汀类药物剂量加倍他汀类药物剂量加倍1次次LDL-C的降幅的降幅仅增加仅增加5%-6%第28页/共55

13、页Appel S .Drugs of today 1996;32(Suppl.A):37-55.给药时间氟伐他汀血浆浓度(ng/ml)氟伐他汀氟伐他汀10mg氟伐他汀氟伐他汀20mg氟伐他汀氟伐他汀40mg第29页/共55页不同剂量阿托伐他汀不同剂量阿托伐他汀02004006008001000120014001020304050607080AUC AUC (hng/mL)(hng/mL)Donald D,et al.Clin Pharmacol Ther 1996;60:68795第30页/共55页6%原则：从标准剂量起，他汀剂量每增加一倍（单次服用），LDL-C水平约仅降低6%中国成人血脂异

14、常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413.Alsheikh-Ali AA et al. J Am Coll Cardiol ; 50: 409-18102030405060 LDL-C降低降低(%)06%6%他汀药物他汀药物 10 mg20 mg40 mg80 mg6%他汀短期大量进入肝脏，达到肝脏摄取的极限，HMG-CoA还原酶处于饱和状态，不能充分发挥抑制胆固醇的合成的作用第31页/共55页胶体外层逐渐胶体外层逐渐溶解，氟伐他溶解，氟伐他汀透过胶体外汀透过胶体外层缓慢释放层缓慢释放骨架片摄入摄入外层为亲水外层为亲水聚合物聚合物水合后形水合后形成胶体层成胶体层

15、氟伐他汀缓释片：羟丙基甲基纤维素凝胶骨架片结构氟伐他汀缓释片：羟丙基甲基纤维素凝胶骨架片结构Data on file. Novartis Pharmaceuticals Corporation.第32页/共55页02040608010012000.5248时间（小时）时间（小时）释放比例（）释放比例（）罗晓, 等. 中国新药杂志 2010;19(18):1680-1683氟伐他汀缓释剂型接近氟伐他汀缓释剂型接近0 0级动力学释放级动力学释放第33页/共55页Smith HT et al. Am J Hypertens 1993; 6: 375S-382S. Barilla D, et al.

16、Biopharm Drug Dispos 2004;25:51-59.肝脏平稳摄取他汀肝脏中的HMG-CoA还原酶与他汀充分接触，突破他汀6%原则第34页/共55页汇总分析： 3项多中心、随机、双盲、活性药物对照III期临床研究 1674例原发性高胆固醇血症患者 对其中849例使用氟伐他汀80mg缓释片患者进行分析曾群英等. 不同剂量氟伐他汀早期治疗急性冠状动脉综合征.岭南心血管病杂志. 2005；11（2）： 98-103中国人群研究：不同剂量氟伐他汀早期治疗急性冠脉综合症的研究氟伐他汀缓释片平均LDL-C降幅38%, 40%患者降幅超过40%，中国人群降幅达43%第35页/共55页Head

17、 to Head 研究显示氟伐他汀缓释片降脂幅度与阿托伐他汀20mg相当1.FDA Drug Safety Communication:New restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor(simvastatin) to reduce the risk of muscle injury.June 8, 2011. 2.2007年中国成人血脂异常治疗指南3. Bevilacqua M, et al. Curr Ther Res. 2004;65:330-344根据美国FDA2011年12月15日最新发布的他汀类药物

18、相对降脂疗效统计数据前瞻性、开放、随机、盲终点研究，纳入100例2型糖尿病患者，按1:1随机接受氟伐他汀钠80mg缓释片或阿托伐他汀20mg治疗3个月36%40%第36页/共55页氟伐他汀缓释片氟伐他汀缓释片80mg qd氟伐他汀缓释片氟伐他汀缓释片160mg qdCmax (ng/ml)101.5209.5AUC 0-t (ng*h/ml)5641201Barilla D ,et al.Biopharm.Drug Dispos.2004;25:51-59比较氟伐他汀钠缓释片比较氟伐他汀钠缓释片80mg80mg和和160mg160mg口服后的药代动力学，单次口服口服后的药代动力学，单次口服 结

19、果无论是Cmax 还是 AUC,160mg均大约是80mg的2倍。 证明剂型改变为缓释后，剂量增至160mg均未出现肝脏首关饱和现象第37页/共55页Xu HR, et al. J Biomed Biotechnol. 2012;2012:386230.随机、开放、单/多剂量、两期、两治疗组、交叉研究，纳入20名健康成年男性，给予氟伐他汀缓释片80mg qd或氟伐他汀速释胶囊40mg bid，治疗期7天，洗脱期至少7天。评价两种剂型氟伐他汀治疗1天及7天的药代动力学氟伐他汀缓释片80mg qd给药后第1天或第7天的药代动力学氟伐他汀缓释片第1天氟伐他汀缓释片第7天第38页/共55页平均血药浓度

20、平均血药浓度 (ng/ml)010203040时间（小时）时间（小时）020040060080010001200氟伐他汀缓释片80mg（餐时）氟伐他汀缓释片80mg（餐后2.5h）氟伐他汀速释片80mg Appel-Dingemanse et al. Abstract presented at European Symposium on Clinical Pharmacy Congress, Basel, Switzerland. 2000 Data on File. XUO320B Study W 251.Novartis Pharmaceuticals Corporation第39页/共5

21、5页050100150200HMG-CoA 还原酶 活性(g/g)*p 0.001 vs 基线*Fauler G, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007;45(6):328-34.Hubert Scharnagl ,et al. Cardiology 2006;106:241248基线基线晚上晚上早上早上-40-40-35-35-30-30-25-25-20-20-15-15-10-10-5-50 0早上服用晚上服用8周时血脂较基线变化值LDL-CTC 非劣效检验早晨服用与晚上比P=0.0118第40页/共55页缓释他汀降低系统暴露，是否意味着它的多效性

22、减小了？第41页/共55页Laufs U, Curr Atheroscler Rep. 2003;5(5):372-8. Ray and Cannon. Curr Opin Lipidol. 2004;15:637 Ray and Cannon. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F.胆固醇合成多效性eNOS：内皮型一氧化氮合酶；tPA：组织纤溶酶原激活物；PAI-1：纤溶酶原激活物抑制因子-1；ET-1：内皮素-1他汀发挥多效性的重要靶器官同样在肝脏：他汀的多效性作用与其抑制肝脏HMG-CoA还原酶活性、进而减少异戊二烯的合成有关缓释剂型他汀使肝脏HMG-CoA还

23、原酶与他汀充分接触，更有效减少异戊二烯的合成，从而增强他汀的多效性作用RhoARac-1异戊二烯异戊二烯HMG-CoA还原酶还原酶 乙酰乙酰CoA + 乙酰乙酰乙酰乙酰-CoAHMG-CoA甲羟戊酸甲羟戊酸异戊烯焦磷酸异戊烯焦磷酸IPP焦磷酸法尼酯焦磷酸法尼酯 FPP鲨烯鲨烯 胆固醇胆固醇eNOS，tPAPAI-1，ET-1增殖和迁移氧化应激参与细胞间信号传导，参与细胞间信号传导，发挥多效性作用发挥多效性作用抑抑制制他汀他汀第42页/共55页第43页/共55页2013 年年7月月 IAS全球推荐：不赞同一味采用大剂量他汀，而不顾基线全球推荐：不赞同一味采用大剂量他汀，而不顾基线LDL-C水平水

24、平2013 IAS Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia。第44页/共55页2013年年11月月 ACC/AHA 指南作为指南作为A类推荐，指南强调对亚裔人群，类推荐，指南强调对亚裔人群，需要调整剂量的决策需要调整剂量的决策有过出血性卒中史的人群和亚裔人群使用高剂量他汀需要谨慎！Circulation. published online November 12, 2013第45页/共55页2014年年5月月 NLA更倾向于首选中等强度的他汀治疗，必要时逐渐增加治疗强度更倾向于首选中等强度的他汀治疗，必要时逐渐增加治疗强度首选中等强度他汀，必要时增加剂量以达标，是一种合理的治疗策略。NLA Recommendations for PatientCentered Management of Dyslipidemia P