绿色布洛芬合成方法

1、绿色布洛芬合成方法分析1.布洛芬介绍布洛芬（Ibuprofen ）是新一代重要的非笛体消炎镇痈药物。传统的消炎止痈药 阿司匹林已沿用了近白年，但它存在疗效低、用药量大（通常以克为单位）、有一定副作用等缺点。布洛芬作为阿司匹林的替代品，其解热、镇痈、消炎作用大丁 阿司匹林，而副作用却比阿司匹林小得多2。2.经典的布洛芬合成路线（Boots法）早期的布洛芬合成路线足以异丁基苯（1）为原料，经傅克反应生成对异丁基苯 乙酮（2）,再经达村缩合（Darzens condensation成1-（4-异丁基苯基）丙醛（3）,最 后或经氧化得布洛芬（4）,或是通过3的腭化反应，再经水解制得。合成反应式如 图l

2、所示。我国常州药厂和新华药厂分别用上述路线生产过布洛芬。傅克反成）A顼）常州药厂AcCl Boots药厂-新华我NHnOH HCI常州药厂Boors药厂（氧化）NaCrA新华药厂图1 Boots法合成布洛芬常州药厂，新华药厂 ClCHjCOOCHfCH Boots药厂 CICILCOaC2H5达村斯缩合反应 （Darzens Condensation Reaction醛或酮与a-卤代埃酸酯在强碱作用下发生类似丁羟醛缩合的反应后，失去 卤离子而得到a，-都氧埃酸酯。它经水解后容易失埃而生成高一级的醛或酮。3H - CCCHCH，一C1CH: COGCH(CH理CC 电CH3 EkoCHjCH O

3、N aCH34异丁基苯乙酮CHCHHCOONaCH,中和脱演HC1CH3水解CH| NaOHCH,ch33一（4-异丁苯基）-&3环氧丁酸异丙酯3-（4-异丁苯基）-2,3环氧丁酸钠图2达村斯缩合反应该合成路线是目前国内较为成熟的适合工业生产的方法，但是存在着以下几个问题：3合成步骤繁琐，分6步进行；反应过程中需要异丙醇钠，若用 金届钠，存在安全隐患；若用NaOH反应周期长，需要16 h;用原子的经济 性原则来衡量，原子利用率为40.03 %;这条合成路线原料利用率低、耗能 大，另外有大量无机盐产生，成品的精制也很繁杂，生产成本高，污染较严重, 不能体现绿色化学的宗旨。3. 1-（4-

4、异丁基苯基）乙醇簌化法（BHC法）合成布洛芬近十余年来，对化学工业的“活洁生产”呼声日益高涨，期望不论是原料、助 剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定，尽可能满足原子经济性高、零排放的要求，以确保减少或消除对人类健康或环境的危害。1992年，美国Hoechst-Celanes公司与Boots公司联合开发实现了通过1-（4-异丁 基苯基）乙醇（IBPE）的球化反应合成布洛芬的工业化生产（称作BHC法）,并建成 一套年产布洛芬3500吨的装置4，因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战 奖”的变更合成路线奖。合成路线见图3。其中能化反应步采用PdCl2（PPh3）2作催化剂，在 旧PE/ Pd

5、Cl2（PPh3）2=1500,反 应温度130C ,C。压力16.5MPa,旧PE本身为溶剂或以甲乙酮（MEK）为溶荆的反应 条件下，在10%26%的盐酸介质中反应4 h,转化率高达99%,布洛芬的选择 性为96与经典的BootsX艺相比，BHC工艺是一个典型的原子经济性反应，不但合成简单，原料利用率高，而且无需使用大量溶剂和避免产生大量废物，对环境造成的污染小。Boots工艺腭化法从原料到产物要经过六步反应，每步反应中的底物只 有一部分进入产物，所用原料中的原子只有 40.03%进入最后产品中。而BHC工 艺只需三步反应即可得到产品布洛芬，其原子经济性达到77.44% ,也就是说新方法可少

6、产废物37%。如果考虑副产物乙酸的回收，BHC合成布洛芬工艺的原子 有效利用率则高达99%,表1和表2分别列出了两种方法的原子经济性对比情况。表1 Boots法合成布洛芬的原子经济性反应物分子式相对分于质景产物中被利用的分子式相对分于质量|产物中未被利用的分子式 :;相对分子质量【34CiqHb133H11022775CiHjQOj122.5CH13GRQQz109.5680QHfONa68用0190H)019毗0330眦033昭36333合计布洛芬分子式废物514.5206308,5表2法合成布洛芬的原子经济性反废物分子式相对分字产物中徵利用的分子式相对分子质*产物中未被利用的分子式相对分f

7、质量%如134Ck)Hq133H）102驰。2759比22co281co28合升布格芬分子式废物|CijHzjNQt266CuHe20660BHC合成布洛芬工艺尽管具有很多的优点，但也存在着一个尚待进一步解决的 问题，即关键步球化反应的贵金届Pd崔化剂的分离回收和循环利用问题。为此， 以寻找简便、经济的催化剂回收为核心，人们做了大量的研究工作。研究表明5，催化球基化反应一步的活性和选择性受 co压力影响很大，只是在 高压（1634 MPa）下，布洛芬的择性才可达到96%以上。在6.8MPa以下时，布洛 芬的选择性不足68% ,并且TOF值很低（50100 h-1）6。Jang在原来PdCl2（

8、PPh3）2 催化体系中加人CuCl2,使反应在低压下进行也可获得高的选择性 （98%）,但催 化活性仍较低。4. 合成布洛芬的其它方法William等口报道了利用对异丁基苯乙烯袱化再水解的方法合成布洛芬，如图4所示。这条路线要使用新蒸僻的蠹性物 HCN,易放热低聚，另外产率也不高。 COOH64图4异丁基苯乙烯袱化法合成布洛芬Joh诰8发现丙二酸类衍生物（7）和三醋酸芳基铅（8）可迅速发生芳基取代应，并 有很高的产率。他们把这一反应应用到合成布洛芬中，上述芳基取代产物（9）经水解、脱埃后即得布洛芬，合成路线如图 5所示。所需三醋酸芳基铅的制备已有 报道9,但需多步反应，并且，这条布洛芬合成路

9、线使用到对人体有害和对环境 有污染的铅化物，不利丁工业生产。脱酸从对异丁基苯乙烯 （p-isobutylstylrene,旧S）出发10,可通过（1）氢甲酰化和氧 化；（2）氢酯化和水解；（3）氢毯化反应制得布洛芬，合成路线见图6所示。该法具有原料易得，原子经济性高等特点，符合绿色化工要求，颇受人们关注rooHCOOR图6对异丁基苯乙烯叛基化合成布洛分5. 结束语布洛芬的合成有多种方法但目前已实现工业化的仅有 Boots法和BHC法。BHC 工艺是迄今布洛芬生产中最为先进的技术，这一方法具有合成简单、原子经济性 高、污染小的特点，是典型的环境友好活洁生产工艺。如果能进一步解决BHC工艺中贵金届

10、催化剂的分离回收问题，BHC工艺将更加完美。6. 参考文献1. Jang E J;Lee K H;Lee J S;Kim, Y. G Hydrocarboxylation of 1-(4-isobutylphenyl) ethanol catalyzed by heterogeneous palladium catalystsTetrahedron 1986, 42, 4095.2. Jayasree S;Seayad A;Chaudhari R V Highly active supported palladium catalyst for the regioselective synthe

11、sis of 2-arylpropionic acids by carbonylationDrugs 1990, 40, 91.3. 张学红.布洛芬新工艺对绿色化学的贡献.太原科技2003,3,16.4. Sheldon,R.A. Chemtech 1944, 24, 38.5. Uemura, T;Zhang, X;Matsumnra, K;Sayo, N;Kumobayaashi, H;Ohta, T;Nozaki, K;Takaya, H. EP 400892, 1990 Chem.Abstr.1991,113, 809546. Seayad A;Kelkar, A. A, Stud.

12、Sci, Catal. 1988,113,8837. Riley D P;German D P;Beck G R;Heintz,R MChem 1985, 50, 53708. Jayasree S;Seayad A;Chaudgari R V Novel Palladium(II) Complex Containing a Chelating Anionic N-O Ligand: Efficient Carbonylation CatalystTetrahedron Lett 1980, 21,965.9. Seayad A;Jayasree S;Chaudgari R V Carbonylation of 1-arylethanols using homogeneous