基于结构的药物设计PPT学习教案

1、会计学1基于结构的药物设计基于结构的药物设计 主要内主要内容容第一节第一节 概述概述 第二节第二节 计算机辅助药物设计的计算机辅助药物设计的基本理论和技术基本理论和技术第三节第三节 基于靶点结构的药物设计基于靶点结构的药物设计第四节第四节 基于配体结构的药物设基于配体结构的药物设计计第1页/共116页1.1 1.1 受体理论和药物受体相互作用受体理论和药物受体相互作用1.2 1.2 药物结构与生物活性的关系药物结构与生物活性的关系1.3 1.3 基于结构的药物设计基于结构的药物设计第2页/共116页生物活性物质生物活性物质：内源性活性调节物：维持机体机能的基本生理机制。外源性药物：干预机体生理

2、生化作用。第3页/共116页第4页/共116页第5页/共116页肾上腺素能激动肾上腺素能激动- - 和和- - 肾上腺素受体肾上腺素受体而异丙肾上腺素仅能激动而异丙肾上腺素仅能激动- -肾上腺素受体肾上腺素受体肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素异丙肾上腺素第6页/共116页-OH的立体结构对活性影响显著，的立体结构对活性影响显著，-碳碳为为R构型的肾构型的肾上腺素左旋体是上腺素左旋体是-碳碳为为S构型的右旋体的构型的右旋体的12倍。倍。第7页/共116页第8页/共116页第9页/共116页第10页/共116页共价键共价键离子键离子键氢键氢键疏水键疏水键离子离子偶极键偶极键范德华力范德华力偶极偶极偶极

3、偶极诱导偶极诱导偶极第11页/共116页 有机磷杀虫剂可以将乙酰胆碱酶中的丝氨酸残基的羟基酯化，使其失去水解乙酰胆碱的活性。共价键共价键（covalent bond）：两个或多个原子共同使用它们的外层电子，达到电子饱和的状态，由此组成比较稳定的化学结构。有机磷类脱磷酰基水解作用其中PX：代表有机磷酸酯杀虫剂 ； X：代表脱离基；PE：磷酰化酶，反应的三步为：（1）形成可逆性复合体（在酶的阴离子部位）。（2）磷酰化反应。有机磷是通过酰化反应产生对AchE的抑制作用。（3）酶的复活。第12页/共116页色散力色散力：所有分子或原子间都存在。分子由于电子的运由于电子的运动产生的动产生的的瞬时偶极间的

4、作用力。 分子的变形性越大(一般分子量愈大分子量愈大，变形性愈大)，色散力越大。 分子的电离势越低(分子内所含的电子数愈多电子数愈多)，色散力越大。第13页/共116页取向力取向力（orientation force）取向力发生在极性分子极性分子之间。 当极性分子互相接近时，分子的永久偶极之间同极相斥、异极相吸，使分子在空间按一定取向排列吸引，而处于较稳定的状态。这种永久偶极间的吸引力称为取向力。 取向力与分子的偶极矩平方成正比，即分子的极性越分子的极性越大大，取向力越大取向力越大。 第14页/共116页诱导力诱导力（induction force）：在极性分子非极性分子之间，极性分子极性分子

5、之间，都存在诱导力。 极性分子与非极性分子接近时，极性分子的永久偶极产生的电场使非极性分子极化产生诱导偶极。永久偶极与诱导偶极间的吸引力称为诱导力。诱导力同样存在于极性分子之间，对极性分子来说，诱导力是附加的取向力。第15页/共116页第16页/共116页氢原子与负电性杂原子共价结合，与另一具有未共用电子对的杂原子形成一种弱的静电引力。第17页/共116页第18页/共116页第19页/共116页第20页/共116页在药物和受体分子在药物和受体分子中，当碳原子和其中，当碳原子和其他电负性较大的原他电负性较大的原子，如子，如N、O、S、卤素等成键时，由卤素等成键时，由于电负性较大原子于电负性较大原

6、子的诱导作用使得电的诱导作用使得电荷分布不均匀，导荷分布不均匀，导致电子的不对称分致电子的不对称分布，产生布，产生电偶极电偶极。极性分子本身存在极性分子本身存在的偶极，是的偶极，是固有偶固有偶极极。第21页/共116页极性分子极性分子对非极性分子或极性分子诱导产生诱导产生的偶极。 第22页/共116页离子离子-诱导偶极作用（诱导偶极作用（ion-induced dipole interaction) 药物分子药物分子的偶极偶极受到来自生物大分子的离子离子吸引，而产生相互作用，这种相互作用对稳定药物受体复合物起到重要作用，但是这种离子-偶极的作用比离子产生的静电作用要弱得多。离子-偶极、偶极-偶

7、极相互作用的例子通常见于羰基羰基类化合物。 第23页/共116页结构性质分子体积分子体积电荷分布电荷分布立体结构立体结构第24页/共116页药药 物物 药效基团药效基团 药动基团药动基团 毒性基团毒性基团第25页/共116页第26页/共116页双双- 氯乙氨基氯乙氨基第27页/共116页阿片类止痛药的药效基团阿片类止痛药的药效基团第28页/共116页第29页/共116页沙可来新沙可来新 嘧啶苯芥嘧啶苯芥双双- 氯乙氨基氯乙氨基第30页/共116页优势构象：优势构象：在有机化合物分子中，碳-碳单键的自由旋转，引起结合在碳原子上的原子或基团的相对位置发生改变，产生若干种不同的空间排布方式，称为该分

8、子的构象。其中，能量最低的构象最稳定，称为优势构象。 活性构象活性构象：药物为了与受体的结合部位结合而发生的构象重组，形成能量较高的特定构象模式，即活性构象活性构象。药效构象药效构象：药物分子与受体结合时所采取的实际构象实际构象，并不一定采取它的优势构象，实际构象为药效构象。药效构象。第31页/共116页第32页/共116页间接药物设计间接药物设计 直接药物设计直接药物设计 第33页/共116页第二节第二节 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计Computer-Aided Drug Design第34页/共116页 主要内主要内容容2.1 2.1 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计2.2 2

9、.2 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计所依赖的理所依赖的理论和技术论和技术2.3 2.3 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计的意义的意义2.4 CADD2.4 CADD的基本理论和技术的基本理论和技术第35页/共116页特点：特点： 由经典的定量构效关系发展为由经典的定量构效关系发展为三维定量构效关系。三维定量构效关系。 设计中浩繁的计算、数据的存储和处理、显示、预设计中浩繁的计算、数据的存储和处理、显示、预测等，均由计算机来完成。测等，均由计算机来完成。 将药物将药物-受体作用受体作用可视化。可视化。 第36页/共116页计算机辅助计算机辅助病因和靶点的确认病因和靶点的确认 化合物分析

10、制备化合物分析制备 分子模建分子模建 第37页/共116页2.3 2.3 计算机辅助药物设计的意义计算机辅助药物设计的意义 指导有目的地开发新药，减少盲目性和偶然性。 加快研制新药速度，节省人力、物力和财力。 为研究者提供理论思维形象化的表达，直观设计，理解和解释实验结果。局限： 只是辅助性工具，仍需研究者的经验判断和指导。第38页/共116页2.4.1 三维结构的理论计算方法理论计算方法理论计算方法 量子化学量子化学 分子力学分子力学 分子动力学分子动力学2.4 CADD2.4 CADD的基本理论和技术的基本理论和技术第39页/共116页1913年年Bohr提出：原子中的电子提出：原子中的电

11、子只能处于包含基态在内的定态上只能处于包含基态在内的定态上，电子在两个定态之间跃迁而改，电子在两个定态之间跃迁而改变它的能量，同时辐射出一定波变它的能量，同时辐射出一定波长的光，光的波长取决于定态之长的光，光的波长取决于定态之间的能量差间的能量差量子论量子论量子力学研究微观粒子（电子、原子、分研究微观粒子（电子、原子、分子）运动规律的理论。它用波函数描写粒子的运动状态，以薜定谔方程确定波函数的变化规律并对各物理量进行计算。第40页/共116页量子化学量子化学以量子力学的基本原理和方法来研究化学以量子力学的基本原理和方法来研究化学问题的学科。它从微观角度对分子的问题的学科。它从微观角度对分子的电

12、子结构、电子结构、成键特征和规律、各种光谱和波谱以及分子间相成键特征和规律、各种光谱和波谱以及分子间相互作用互作用进行研究并藉此阐明物质的特性以及结构进行研究并藉此阐明物质的特性以及结构和性能的关系等。和性能的关系等。 计算方法：计算方法：从头计算法从头计算法 半经验计算法半经验计算法量子化学可计算出分子的各种参数：量子化学可计算出分子的各种参数： 分子结构、分子结构、电子结构、系统总能量、各个轨道的分子信息。电子结构、系统总能量、各个轨道的分子信息。第41页/共116页从头计算法从头计算法（ab initio methods）第42页/共116页半经验计算法半经验计算法（semiempiri

13、cal methods）第43页/共116页第44页/共116页力场总能量，即分子总能量= 键合作用键合作用+ 非键作用非键作用第45页/共116页键合能的构成:第46页/共116页力场的总能量，即分子总能量Etotal：Etotal = Ec + Eb + Et + Ev + Eh + Ee + EdEc 键的伸缩能(compression energy)Eb 键角的弯曲能(bending energy)Et 键的二面角扭转能(torsional energy)Ev 范德华作用能（van de Waals energy）Eh 氢键作用能( hydrogen bonding energy) E

14、e 静电作用能(electrostatic energy)Ed 偶极作用能(dipole energy)第47页/共116页第48页/共116页第49页/共116页 分子处于系列构象的互变平衡之中。分子起功能作用时往往伴随着构象的运动。分子动力学是研究分子构象及其它性质随时间变化的重要工具。 计算机模拟的计算机模拟的柔性分子低能构象柔性分子低能构象第50页/共116页构象空间搜寻方法构象空间搜寻方法 系统搜寻法系统搜寻法 非系统搜寻法非系统搜寻法 蒙特卡洛方法蒙特卡洛方法 分子动力学法分子动力学法2.4.2 2.4.2 构象空间搜寻方法构象空间搜寻方法第51页/共116页第52页/共116页第

15、53页/共116页第54页/共116页2.4.3 2.4.3 分子三维结构测定分子三维结构测定X射线晶体学射线晶体学核磁共振核磁共振药物分子结构药物分子结构生物大分子结构生物大分子结构生物大分子生物大分子-配体复合物结构配体复合物结构第55页/共116页第56页/共116页第57页/共116页第58页/共116页2.4.4 2.4.4 分子模拟分子模拟（m molecular olecular m modelingodeling，MMMM）第59页/共116页第60页/共116页第61页/共116页线型模型计算机分子模型的表示方式计算机分子模型的表示方式第62页/共116页棒型模型棒型模型第6

16、3页/共116页球棍模型球棍模型第64页/共116页线型点状模型线型点状模型第65页/共116页CPK模型模型第66页/共116页绳代表肽链无规则卷曲圆柱代表a螺旋缎带中的箭头代表折叠的走向小球代表肽结合的金属原子宽带代表蛋白质分子的 主链第67页/共116页第68页/共116页第69页/共116页第70页/共116页第71页/共116页第72页/共116页第73页/共116页第74页/共116页第75页/共116页第76页/共116页专家系统（专家系统（expert system） 应用人工智能技术，模拟学科专家处理专业问题的应用人工智能技术，模拟学科专家处理专业问题的思维、推理方法，作出专

17、家水平的判断和决策，用计算思维、推理方法，作出专家水平的判断和决策，用计算机代替或部分代替专家工作的软件系统。机代替或部分代替专家工作的软件系统。第77页/共116页Sybyl/Base基本平台基本平台Dynamics分子动力学分子动力学QSAR with CoMFA3D QSARAdvanced Computation3D-构象分析构象分析Biopolymer生物大分子模建生物大分子模建Composer同源蛋白预测同源蛋白预测FlexX对接对接第78页/共116页第79页/共116页第80页/共116页第81页/共116页受体三维结构受体三维结构结合部位结合部位先导化合物先导化合物三维结构搜

18、寻三维结构搜寻小分子数据库小分子数据库全新分子设计全新分子设计合成、活性测定合成、活性测定优化优化候选药物候选药物基于靶点结构的药物设计流程：基于靶点结构的药物设计流程：第82页/共116页3.1 全新药物设计 3.2 生长法3.3 连接法第83页/共116页3.1 3.1 全新药物设计全新药物设计: : 根据靶点结构直接造出性状和性质互补的新根据靶点结构直接造出性状和性质互补的新的配体分子的三维结构。由于它能提取结构全新的配体分子的三维结构。由于它能提取结构全新的具有启发性的先导物，故称为全新或从头设计。的具有启发性的先导物，故称为全新或从头设计。全新药物设计的基本流程全新药物设计的基本流程

19、定义活定义活性位点性位点产生配产生配体分子体分子配体分子配体分子打分打分合成，合成，测定活性测定活性先导化先导化合物合物第84页/共116页定义受体活性位点定义受体活性位点1.受体与配体的复合物分析受体与配体的复合物分析 获得受体空腔，分析受体配体结合部位的氨获得受体空腔，分析受体配体结合部位的氨基酸残基，推出可能的药效基团。基酸残基，推出可能的药效基团。2. 活性位点分析法活性位点分析法 不知靶点和配体的结合位点，用一些简单的不知靶点和配体的结合位点，用一些简单的分子或碎片作为探针（水、苯环），找到他们的分子或碎片作为探针（水、苯环），找到他们的结合位置。结合位置。第85页/共116页从二氢

20、叶酸还原酶从二氢叶酸还原酶(dihydroflate reductase, DHFR)-甲氨蝶呤甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)复合物获取受体空腔复合物获取受体空腔1、观察空腔表面的氨基酸残基与药物间的作用；、观察空腔表面的氨基酸残基与药物间的作用；2、受体、受体-药物复合物中剥离药物分子。药物复合物中剥离药物分子。DHFR-MTX复合物复合物DHFR 受体空腔图受体空腔图受体与配体的复合物分析受体与配体的复合物分析第86页/共116页分析表明受体的活性部位具有分析表明受体的活性部位具有3个重要特征：疏水区、氢个重要特征：疏水区、氢键接受体区、氢键供体区键接受体区、氢键供体区第8

21、7页/共116页3.2 生长法生长法 自动模板定位法（自动模板定位法（molecular template-molecular template-directed)directed) 原子生长法原子生长法(atom build)(atom build) 碎片生长法碎片生长法(fragment build)(fragment build)第88页/共116页模板库，与受体性状互补的模版放在活性位点。从有关数据库搜索与受体受点结合的原子或原子团自动模板定位法：自动模板定位法：在受体的结合位点用模版构建出一在受体的结合位点用模版构建出一个形状互补的三维分子骨架。个形状互补的三维分子骨架。第89页/共

22、116页原子生长法原子生长法(atom build)(atom build)：在受体的表面逐个增：在受体的表面逐个增加原子，形成与结合位点性状和性质互补的分子。加原子，形成与结合位点性状和性质互补的分子。起始点种类：起始点种类：1. 已知配体或配体的一部分；已知配体或配体的一部分； 2. 受体结合位点表面形成较强结合的原子受体结合位点表面形成较强结合的原子(锚原子、种子原子锚原子、种子原子)。第90页/共116页碎片生长法碎片生长法(fragment build)(fragment build)：每个碎片由单每个碎片由单一官能团（如羰基、羟基或苯环等）构成，以碎片一官能团（如羰基、羟基或苯环等

23、）构成，以碎片逐个生长来构建成一个分子。逐个生长来构建成一个分子。第91页/共116页3.3 连接法连接法第92页/共116页碎片连接法：碎片连接法：根据受体结合位点区域性质的不同，分根据受体结合位点区域性质的不同，分为若干能容纳一个碎片的子区域，然后搜寻碎片库进行对接为若干能容纳一个碎片的子区域，然后搜寻碎片库进行对接。再搜寻连接子库，将各区域的碎片连接起来，形成完整的。再搜寻连接子库，将各区域的碎片连接起来，形成完整的分子。分子。搜寻碎片搜寻碎片搜寻连接子搜寻连接子第93页/共116页氢键位点疏水位点在活性位点上匹配碎片在活性位点上匹配碎片在相邻位点上匹配碎片；在相邻位点上匹配碎片；与放好

24、的碎片连接与放好的碎片连接位点连接法：位点连接法：以与靶点活性位点匹配的小分子碎片为以与靶点活性位点匹配的小分子碎片为构建模块，通过与相邻活性位点匹配的碎片进行生长和连接构建模块，通过与相邻活性位点匹配的碎片进行生长和连接，得到全新的配体分子。，得到全新的配体分子。第94页/共116页优点优点: 配体结构可能是全新的，不受现有知识的约束,也不受人的思维束缚。 该方法既可用于先导化合物的发现，也可用于对先导化合物的结构优化。缺点缺点:可能只是理论分子，仅对接有效，且可能不易合成。全新药物设计的优缺点全新药物设计的优缺点第95页/共116页第四节第四节 基于配体结构的药物设计基于配体结构的药物设计

25、间接法间接法第96页/共116页基于配体结构的药物设计流程：基于配体结构的药物设计流程：第97页/共116页4.1 药效基团模型法药效基团模型法 4.2 基于配体相似性的虚拟筛基于配体相似性的虚拟筛选选 4.3 二维定量构效关系法二维定量构效关系法 4.4 三维定量构效关系法三维定量构效关系法第98页/共116页4.1 4.1 药效基团模型法药效基团模型法。第99页/共116页药效基团单元药效基团单元pharmacophoric elements 组成药效基团所共有的组成药效基团所共有的一组原子一组原子(团团)。药效基团单元中的原子或官能团可通过药效基团单元中的原子或官能团可通过氢键、氢键、静

26、电作用、范德华作用静电作用、范德华作用和和疏水键疏水键等与受体中受等与受体中受点发生结合。点发生结合。 药效基团中的药效基团单元往往用药效基团中的药效基团单元往往用点点来定来定义，若干个点构成平面或空间的结构。义，若干个点构成平面或空间的结构。药效基团是药效基团是药效基团单元药效基团单元的集合的集合第100页/共116页药效药效基团基团的识的识别别基于基于靶点靶点的识的识别别已知靶点已知靶点的空间结的空间结构构已知靶点已知靶点配体复合配体复合物的空间物的空间结构结构基于基于配体配体的识的识别别分子叠分子叠合合活性类活性类似物法似物法第101页/共116页基于靶点的药效基团识别基于靶点的药效基团识别第102页/共116页基于配体的药效基团识别基于配体的药效基团识别第103页/共116页简化方