疾病与人类健康1

1、会计学1疾病与人类健康疾病与人类健康1第1页/共76页第2页/共76页一、癌基因一、癌基因(oncogene)(oncogene) 按来源不同分为：按来源不同分为：u 病毒癌基因病毒癌基因 (virus oncogene, v-onc)(virus oncogene, v-onc) DNA DNA病毒致癌基因：病毒致癌基因：如腺病毒的如腺病毒的E1AE1A、E1BE1B基因人乳头瘤基因人乳头瘤 病毒的病毒的E6E6、E7E7基因，基因，SV40SV40的大的大T T基因等。基因等。 RNA RNA病毒致癌基因病毒致癌基因/ /反转录病毒致癌基因：反转录病毒致癌基因：反转录病毒的反转录病毒的 基

2、因组里所带有的、可使受病毒感染的宿主细胞发生癌变基因组里所带有的、可使受病毒感染的宿主细胞发生癌变 的基因。的基因。v-oncv-onc主要是指这一类癌基因。主要是指这一类癌基因。u 细胞转化基因细胞转化基因 (cellular-oncogene, c-onc) (cellular-oncogene, c-onc) 又称细胞癌基因，由细胞原癌基因又称细胞癌基因，由细胞原癌基因(proto-oncogene)(proto-oncogene)突变而突变而来。指存在于正常细胞的基因组中，但不表现致癌活性，只有来。指存在于正常细胞的基因组中，但不表现致癌活性，只有在发生突变或被异常激活后才变成具有致癌

3、能力、使正常细胞在发生突变或被异常激活后才变成具有致癌能力、使正常细胞转化为肿瘤细胞的基因。转化为肿瘤细胞的基因。第3页/共76页1.反转录病毒致癌基因的发现 1911年，Rous首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉瘤病毒Rous Sarcoma Virus ,RSV）。 1975年，Bishop从RSV中分离到第一个病毒癌基因src，该基因编码分子量为60kDa的蛋白质，以 p60src表示。 1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。 第4页/共76页 LTR gag pol env src LTR癌基因癌基因2 2、反转录病毒基因组结构、反转录病毒基因组结构p60src蛋白蛋白，磷酸化蛋白。，磷酸

4、化蛋白。靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化（P295）第5页/共76页LTRLTRGAGPOLENVLTRLTRGAGPOLENVONC3、反转录病毒癌基因（v-onc)的起源（P296） v-onc并非来自病毒本身，而是病毒在感染宿主时，宿主细胞原癌基因经病毒修饰和改造后成为病毒基因组的一部分并具有了致癌性。第6页/共76页断裂基因断裂基因完整的没有断裂的可读完整的没有断裂的可读框框第7页/共76页 细胞转化基因实质上就是由一类原癌基因突变而来的基因。当原癌基因在某些外界因素（如放射线、化学致癌物等）的作用下，发生数量和结构上的微细变化，形成了致癌性的细胞转化基因，从而使正常细胞转化为肿瘤细胞。 第8

5、页/共76页二、原癌基因二、原癌基因(proto-oncogene)(proto-oncogene)第9页/共76页根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为：与膜结合的蛋白，如src基因产物；可溶性蛋白，如mos基因产物；核蛋白，如myc基因产物。第10页/共76页 可以看出，所有细胞癌基因均在信可以看出，所有细胞癌基因均在信号转导中扮演着重要角色，所以当它们号转导中扮演着重要角色，所以当它们发生异常时，对细胞的危害就很大。发生异常时，对细胞的危害就很大。 第11页/共76页碱基碱基缺失或单碱基缺失或单碱基突变突变基因基因扩增扩增染染色体重排色体重排蛋白质活性大大蛋白质活性大大提高提高蛋白质未变

6、化，但总蛋白质未变化，但总量大大提高量大大提高增强子功能使癌增强子功能使癌基因高效表达基因高效表达与强启动子基因相融与强启动子基因相融合，提高癌基因表达合，提高癌基因表达效率效率 原癌基因原癌基因2、原癌基因的激活机制第12页/共76页（1）点突变激活）点突变激活碱基碱基缺失或单碱基突变缺失或单碱基突变 典型的是各种典型的是各种ras基因的激活。基因的激活。 ras的表达产物的表达产物Ras是一种小分子是一种小分子G蛋白，在蛋白，在信号转导中起重要作用，正常信号转导中起重要作用，正常Ras的作用因其自的作用因其自身的身的GTP酶活性而受到严格控制，而突变了的酶活性而受到严格控制，而突变了的Ra

7、s其其GTP酶活性下降或丧失，失去了原有控制酶活性下降或丧失，失去了原有控制，致使增殖信号持续作用，细胞发生恶性转化。，致使增殖信号持续作用，细胞发生恶性转化。 第13页/共76页（2 2）LTRLTR插入激活插入激活LTR（long terminal repeat)： 逆转录病毒基因组两端的长末端重复序列，其逆转录病毒基因组两端的长末端重复序列，其结构中含有强的启动子，当插入原癌基因启动子区结构中含有强的启动子，当插入原癌基因启动子区或邻近部位后，可激活原癌基因。或邻近部位后，可激活原癌基因。第14页/共76页（3 3）基因重排激活）基因重排激活 伯基特伯基特Brukitt淋巴瘤中，淋巴瘤中

8、，Ig 基因与基因与c-myc重排后，重排后，c-myc被激活。（除重排外被激活。（除重排外，还涉及基因领域效应），还涉及基因领域效应） 淋巴瘤细胞中淋巴瘤细胞中正常细胞中正常细胞中第15页/共76页oncogene(-)cancer 一些原癌基因一些原癌基因5上游存在负调控序上游存在负调控序列，该序列的缺失或突变，则丧失抑制列，该序列的缺失或突变，则丧失抑制癌基因表达的能力。癌基因表达的能力。如：如：Brukitt淋巴瘤中淋巴瘤中 c-myc因负调控序列缺失因负调控序列缺失 或或LTR插入而增强表达。插入而增强表达。第16页/共76页 肿瘤细胞中，基因扩增的几率比正常细胞中高上千倍，一旦发生

9、基因扩增，肿瘤细胞就获得了选择性生长优势。 蛋白质结构未变化，但总量大大提高蛋白质结构未变化，但总量大大提高基因基因扩增扩增 原癌基因原癌基因 通过增加基因拷贝数，从而直接增加可用的转录模板数以增加基因表达。 第17页/共76页第18页/共76页第19页/共76页第20页/共76页 基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区域的一级结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时，往往不易形成有利于高效转录的空间结构。第21页/共76页 当两个基因的总长度在0.3kb - 5kb之间时，最佳间隔距离与两个基因的总长度成正相关。 如：正常细胞中c-myc；Bru

10、kitt淋巴瘤细胞中c-myc第22页/共76页包括： 某种原癌基因产物对另一种原癌基因表达的 调控作用； 某种原癌基因产物对自身表达的反馈调控作用第23页/共76页第24页/共76页（4 4）外源信号对原癌基因表达的影响）外源信号对原癌基因表达的影响许多原癌基因参与细胞信号转导过程第25页/共76页第26页/共76页结肠癌的形成结肠癌的形成基因基因改变改变染色体染色体典型模式典型模式FAPFAP突变突变上皮细胞上皮细胞或丢失或丢失5q 5q 上皮细胞上皮细胞过度增殖过度增殖早期腺瘤早期腺瘤DNADNA甲基化不足甲基化不足K-rasK-ras突变突变12q 12q 中期腺瘤中期腺瘤DCCDCC

11、丢失丢失18q 18q 晚期腺瘤晚期腺瘤P53P53丢失丢失17p 17p 癌癌其他改变其他改变转移转移结肠直肠癌的发展转移，是细胞的分子生态条件，错综复杂变化的结果第27页/共76页第28页/共76页第29页/共76页第30页/共76页第31页/共76页第32页/共76页第33页/共76页第34页/共76页第35页/共76页第36页/共76页第37页/共76页第38页/共76页第39页/共76页第40页/共76页对于某种疾病来说，普通人对它的抵抗力是有一个标对于某种疾病来说，普通人对它的抵抗力是有一个标准的，将一般的正常的人的准的，将一般的正常的人的DNA提取出来就可以读取提取出来就可以读取

12、基因的碱基序列基因的碱基序列 ；通过科学家们的研究发现，拥有第；通过科学家们的研究发现，拥有第三、四位碱基改变的那些人对于对应疾病表现出比普三、四位碱基改变的那些人对于对应疾病表现出比普通人相对而言比较低的抵抗力，换句话说，在相同的通人相对而言比较低的抵抗力，换句话说，在相同的环境条件下，他们比一般人更容易患上糖尿病，于是环境条件下，他们比一般人更容易患上糖尿病，于是这些人所对应的该疾病的相关基因：这些人所对应的该疾病的相关基因：AATAGCTTTGCCCTTCCCTAG，就叫做疾病易，就叫做疾病易感性基因。感性基因。 第41页/共76页第42页/共76页第43页/共76页及早发现，可采取预防

13、性抗生素治疗，降低死亡率谷氨酸谷氨酸缬氨缬氨酸酸第44页/共76页第45页/共76页第46页/共76页第47页/共76页第48页/共76页第49页/共76页未来发展趋势第50页/共76页a 口腔中用牙签或刮勺轻刮脸颊内侧b 放入收集管中轻轻搅动，此时的样本可以邮寄或运送c 进入初级实验室提取细胞中的DNA样本，扩增特定基因d 将特定基因送至检测实验室进行基因检测e 基因基因检测结果返回第51页/共76页机构名称参考价格检测疾病种数美国(DNA Direct公司)585美元1德国750欧元1中国国内其它公司38美元1上海纳福生物科技发展有限公司福利一类疾病（2-10个）第52页/共76页Cont

14、ents第53页/共76页第54页/共76页P24 Capsid proteinP18 Matrix protein 一、 HIV病毒粒子的形态结构第55页/共76页编码病毒的核心蛋白编码反转录酶、整合酶和蛋白酶编码外膜蛋白TAT and REV are essential for HIV replication第56页/共76页 GAG gene-p55p17: inner surfacep24: nucleocapsidp9: nucleocapsid associated with RNA第57页/共76页1.Polymerase (reverse transcriptase) 2. I

15、ntegrase 3. Protease (cuts polyproteins) POL gene第58页/共76页Membrane: host derivedTwo glycoproteins: gp160 gp120 and gp41gp41 is fusogen that spans the membranegp120gp41ENV Gene coding第59页/共76页第60页/共76页第61页/共76页第62页/共76页1. Virus destroys the cell as a result of budding第63页/共76页Contents第64页/共76页双链部分环状结构：两链长短不一短链和长链的5端通过240bp配对维持环状结构长链(L)完整、恒定，3.2Kb ，负链短链(S)为正链，长度可变，约为长链长度的5080%两条链互补区两恻各有一个11个碱基的直接重复序列，称DR1和DR2第65页/共76页二、 HBV的复制dsDNA,dsDNA,不是不是通过半保留复制方式复通过半保留复制方式复制制第66页/共76页第67页/共76页第68页/共76页第69页/共76页二、原癌基因二、原癌基因(proto-oncogene)(proto-oncogene)第70页/共76页根据原