确认与验证管理培训2

1、确认与确认与验证管理验证管理二二0 0一七年四月一七年四月目目 录录n一、验证总论一、验证总论n二、验证存在的主要问题二、验证存在的主要问题n三、规范对验证的要求三、规范对验证的要求n四、验证的组织机构四、验证的组织机构n五、验证的基本程序五、验证的基本程序n六、验证的文件化要求六、验证的文件化要求n七、验证的检查要点七、验证的检查要点一、验证总论一、验证总论（一）（一）验证的定义验证的定义n1 1、验、验证证： 证明任何操作规程（或方法）、生产工证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。n2 2、确认、确认： 证明厂房、设施

2、、设备能正确运行并可达证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。到预期结果的一系列活动。（二）验证与确认的关系n验证和确认本质上是相同的概念n确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器n验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统n在此意义上，确认是验证的一部分（三）验（三）验证的目的证的目的n1 1、为产品质量提供切实可靠的保证；、为产品质量提供切实可靠的保证；n2 2、减少报废、返工和用户投诉次数、减少报废、返工和用户投诉次数。（三）验证的目的（三）验证的目的n验证本身并不能改善生产工艺。它只能证明生产工艺是用科学方法开发出来的并处于受控状态。n经过验证的工艺是指能够证明其具

3、有高度的保证能力，确保持续稳定地进行生产并使产品质量达到预期设计标准并经过正式批准的生产工艺。 （四）验（四）验证的要素证的要素n1 1、预订的标准；、预订的标准；n2 2、文件化的证据；、文件化的证据；n3 3、良好的重现性。、良好的重现性。（五）验（五）验证的分类及适用条件证的分类及适用条件n验证的分类验证的分类 前验证（预验证）前验证（预验证） 同步验证同步验证 回顾性验证回顾性验证 再验证再验证（强制性、改变性、定期性验（强制性、改变性、定期性验证）证）（六）验证方法的适用性选择n选择的原则 法规的符合性 设备的稳定性及可靠性 产品的质量特性 控制的准确性 质量风险 验证的成本 制作、

4、制造工作测试 FAT 安装确认 IQ运行确认 OQSAT设计验证 DQ性能确认 PQ维修、维护报废系统启用工艺、方法学验证技术设计开发系统要求质量风险分析用户需求GXP法规验证计划验证发起变更控制验证生命周期验证生命周期（七）工艺验证与工艺优选n工艺验证证明工艺在预期参数范围内运行时，能有效地、重复地生产出符合预定质量标准和质量属性的产品的有文件记录的一系列活动。n工艺优选工艺开发的一个阶段，对工艺条件的优化过程。应用领域应用领域风险管理目标风险管理目标推荐工具推荐工具验证管理验证管理通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。验证

5、过程中应注是决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些意这些“关键的关键的”步骤或操作。且通过进一步步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品/ /工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估，降低和记录风险保考虑、评估，降低和记录风险失效模式和影响失效模式和影响分析、工艺流程分析、工艺流程图、关键性分析、图、关键性分析、知识成熟知识成熟设施、设备设施、设备和公用系统和公用系统的确认的确认有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与程度。围与程

6、度。危害性分析、决危害性分析、决策树、失效模式策树、失效模式和影响分析和影响分析工艺验证工艺验证通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。安全性、有效性的关键质量属性相关联的。过程失效模式和过程失效模式和影响分析、过程影响分析、过程流程图、过程关流程图、过程关键性分析键性分析清洁验证清洁验证通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以及难以清洗的特殊产品。验证时要重点关备以及难以清洗的特殊产品。验证时

7、要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。关键性分析、失关键性分析、失效模式和影响分效模式和影响分析、工艺流程图析、工艺流程图(九)合适的验证对药品生产的作用n加深对生产工艺的理解，降低偏差风险，确保生产过程的顺利进行。n减少质量缺陷成本。n降低药品监督部门检查发现GMP偏差的可能性。n经过全面验证的工艺，可以更少的中间控制和成品检验。（十）验（十）验证的范围及证的范围及对象对象n公用系统验证n 厂房设施 空气净化系统 工艺用水系统 n生产工艺及其变更n设备验证n检验方法验

8、证n清洗验证n主要原辅材料变更（十一）验证的必要性 n取样计划无论怎样完善都是有风险的，不管抽样量多大，总会存在不合格产品漏检的风险！n通过验证的定义，也可以明确地理解验证的目的： -通过文件依据 -提供高度的保证 -一种特定的过程将持续稳定地生产出 -一种符合其预期规格和品质属性的产品验证的重要性验证质量n质量，安全性以及有效性必须予以设计并贯穿于产品当中n产品质量不能以靠产品检验确定。n工艺过程的每一个步骤均须进行控制，以使得产品能够有效符合其一切品质特性及设计规范要求。(十二)合适的验证对药品生产的作用n加深对生产工艺的理解，降低偏差风险，确保生产过程的顺利进行。n减少质量缺陷成本。n降

9、低药品监督部门检查发现GMP偏差的可能性。n经过全面验证的工艺，可以更少的中间控制和成品检验。二、验证存在的主要问题二、验证存在的主要问题n1 1、无验证管理规程及总计划；无验证管理规程及总计划；n2 2、无验证组织；、无验证组织；n3 3、验证管理文件不规范；、验证管理文件不规范；n4 4、验证目的不明确；、验证目的不明确；n5 5、验证方案内容不全；、验证方案内容不全；二、验证存在的主要问题二、验证存在的主要问题n6 6、未按计划进行验证；、未按计划进行验证；n7 7、验证记录过于简略；、验证记录过于简略；n8 8、验证报告中统计、分析、评价、验证报告中统计、分析、评价、 建议内容不全；建

10、议内容不全；n9 9、验证范围明显小于标准要求；、验证范围明显小于标准要求；n1010、未按再验证周期进行再验证。、未按再验证周期进行再验证。 验证检查中常见的问题及缺陷（1）n无专职验证机构，组织管理不到位，日常的验证管理工作无专人负责。 n验证管理缺少系统性和计划性。n验证文件无系统编号，可追溯性差。n验证文件不完整，原始记录和原始资料未以文件形式归档，验证数据没有进行汇总评价，无偏差漏项记录与调查，无再验证的规定，无验证相关人员的培训记录。n验证文件内容不全，如缺少验证的实施记录、验证报告等。n验证方案制订的不合理，可操作性差。 n验证方案内容未针对企业产品质量特性要求，进行适宜的验证项

11、目考察。 验证检查中常见的问题及缺陷（2）n验证方案中未制定验证过程中采用的记录、表格；验证实施过程中使用记录、表格的内容与方案中的内容不一致 n验证方案内容未针对企业产品质量特性要求进行适宜的验证项目考察。n验证方案、记录和报告没有进行整理归档；验证记录与验证方案要求不相符合n个别验证数据填写不准确或数据缺乏真实性。 n对验证数据未进行总汇统计分析。n验证记录内容填写不全，缺少原始性，如验证实施时间、操作过程记录、相应的验证数据等。n验证过程发生偏差时，无偏差处理的相关补充说明和记录。n验证实施时未严格按照验证方案的内容进行，且未进行变更说明。验证检查中常见的问题及缺陷（3）n空气净化系统、

12、工艺用水系统验证方案制定内容不完善，缺少参数监测示意图。 n空气净化系统验证无企业详细的环境监控记录，没有确定合适的警戒限和行动限，无详细的空调系统监控图；高效过滤器没有检漏，初中效过滤器的初阻力未确认。 n空气净化系统洁净区监测频次与验证文件规定不一致。 n空气净化系统洁净度部分测试项目原始记录不全，如沉降菌测试记录无房间编号、培养时间、培养温度、每皿菌落数、平均菌落数；尘埃粒子数测试值未进行UCL值计算。 n工艺用水系统验证无水系统循环取样示意图；图示取样点与现场取样点不符合；无材质报告；无贮罐、分配管道的清洗消毒验证。验证检查中常见的问题及缺陷（4）n工艺用水系统验证文件中，未对消毒有效

13、期限进行验证；验证报告中，对消毒方式（温度、压力、时间、流速、循环时间）无明示性结论；无水质的年度统计趋势分析情况。n设备验证方案中缺选型论证及设备的预确认。 n设备验证中性能确认的项目确定不能代表该设备的性能。 n部分设备未按要求进行前验证（灭菌设备等）。 n灭菌设备未进行前验证。 n灭菌设备的性能确认内容不全（挑战性实验）。验证检查中常见的问题及缺陷（5）n清洁验证中验证品种的选择不当。 n清洁验证中活性物质的残留浓度的计算方法选择不当。 n清洁验证中缺人员的培训、指令文件、生产环境、公用工程系统、设备的验证内容。 n检测方法的选择不合理，检测方法未经验证，回收率试验未做。 n设备清洗验证

14、未对所有品种进行分析评价，新增品种未做验证或评价，残留量标准确定不合理。 n未清洁设备的保存时间没有验证，且实际设备清洁后的保存时间大于验证时的保存时间。验证检查中常见的问题及缺陷（6）n在清洁验证中未评估所用清洁剂的残留。n 用户手工清洁的设备没有清洁SOP。n 在线清洁的SOP中未描述清洁剂的温度、流速和清洗时间。n某产品使用的灌装机的清洗规程无效，清洁后仍然可见残留和异物颗粒。n在清洁验证研究和设备的IQ/OQ中，对喷淋球覆盖的情况没有进行验证。n用于清洁的分析方法没有进行验证。n棉签擦拭方法没有进行验证。n棉签擦拭中取样点的选择没有代表性。三、规范对验证的有关要求n强调企业必须进行药品

15、生产验证；n强调验证必须有组织，有方案，按照程序开展；n对验证的检查侧重放在验证方案、原始验证记录和数据上；n对在验证上弄虚作假，将判定该验证资料无效；n对公用系统、关键设备分别进行逐一验证。其中空调系统、工艺用水系统、过虑系统、清洗消毒效果、灭菌设备的验证是检查的重点。特别是工艺用水系统、空调的验证要求有三个生产周期。规范对验证的要求 n 第一百三十八条企业应当确定需要进行第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。范围和程度

16、应当经过风险评估来确定。n第一百三十九条企业的厂房、设施、第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。验证状态。规范对验证的要求n第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备

17、的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。规范对验证的要求n第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。n第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。规范对验证的要求n第一百四

18、十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。n第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。规范对验证的要求n 第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。n第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和

19、检验方法等能够保持持续稳定。规范对验证的要求n第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。n第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。规范对验证的要求n第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。n第三百一十一条企业可以采用经过验证第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。的替代方法，达到本规范的要求。四、验证的组织结构四、验证的组织结构（一）验证的职能机构的职责n通常

20、验证部门的职责包括但不限于：验证管理和操作规程的制订和修订；变更控制的审核；验证计划、验证方案的制订和监督实施；参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证；企业验证总计划的制订、修订和执行情况的监督。（二）验证职能机构的设置n1、三级架构: 验证委员会系统验证协调小组专项验证小组 2、两级架构： 验证领导小组专项验证小组 3、一级架构： 验证小组验证的组织验证的组织机构验证领导小组验证小组验证领导小组组长验证小组组长公用系统设备验证小组工艺验证小组检验方法验证小组清洁验证小组验证管理员五、验证的基本程序n1 1、建立验证机构；、建立验证机构；n2 2、提出验证的范围；、提出验证的范围

21、；n3 3、制定验证方案及验证计划；、制定验证方案及验证计划；n4 4、组织实施；、组织实施；n5 5、验证结果的临时性批准；、验证结果的临时性批准；n6 6、审批验证报告；、审批验证报告；n7 7、核发验证证书；、核发验证证书；n8 8、再验证。、再验证。验证的程序 验证的实施步聚成立验证机构验证计划验证方案的起草方案会稿、审核验证方案的批准验证资料整理归档验证证书验证报告验证记录分析、评价验证实施六、验证的文件化要求n（一）验证管理规程；（一）验证管理规程；n（二（二）项目验证总计划；）项目验证总计划；n（三（三）验证计划；）验证计划；n（四（四）验证方案；）验证方案；n（五（五）验证记录

22、；）验证记录；n（六（六）验证报告；）验证报告；n（七（七）验证小结；）验证小结；n （八）验（八）验证项目总结。证项目总结。（一）验证管理规程（一）验证管理规程n1、验证的定义及分类；n2、验证的组织机构；n3、验证的文件要求；n4、验证的组织管理。验证的文件化要求n（二）项目验证总计划：二）项目验证总计划：n1 1、项目概况；、项目概况； 2 2、目标和范围；、目标和范围；n3 3、待验证的系统；、待验证的系统； 4 4、验证组织；、验证组织；n5 5、合格判定标准；、合格判定标准； 6 6、工作进度；、工作进度；n7 7、偏差及漏项的处理原则；、偏差及漏项的处理原则；n8 8、结果报告的

23、形式；、结果报告的形式；n9 9、文件归档的要求。、文件归档的要求。验证总计划(VMP)n 又称验证规划，是项目工程整个验证计划的概述，是指导企业进行验证的纲领性文件。n是为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。n阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。验证总计划（VMP）的目的n保证验证方法的一致性和合理性n界定工艺、设备，使其处于受控状态n是制定验证程序、方案及报告的基础n为验证的有效实施提供保证n作为相关人员的培训工具验证总计划至少包括以下信息：n验证必须遵循的指导方针与指南；n详细说

24、明验证活动中相关部门的职责；n概述企业所有的验证活动；n项目进度计划。验证总计划（VMP）应当包含的内容n分析方法的验证；n计算机系统验证；n下次验证的间隔周期；n下次验证的间隔时间；n新工艺的周期验证；n意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，过滤器的完整性检验失败；n关键可接受的标准；n确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的保留记录，校验记录，验证方案，验证报告等n相关的SOPs列表n计划和日程n验证的场地验证的文件化要求n（三）验证计划：三）验证计划：n1 1、系统描述；、系统描述；n2 2、主要设备、设计能力、布局；、主要设备、设计能力、布局；n3 3、验证

25、范围；、验证范围；n4 4、验证组织；、验证组织；n5 5、时间进度。、时间进度。验证的文件化要求n（四）验证方案：四）验证方案：n1、每个验证阶段都必须制定验证方案；n2、验证方案至少包括：目的；先决条件；测试/检测方法；合格标准；记录表格；n3、应包括对质量有影响的方面；n4、注解、结果、审核、偏差和漏项等内容 应注明；n5、必要时可采取方案和结果合一的形式。验证方案n应该能够清楚地描述出验证程序。n至少应该包括： 重要的背景信息，验证目的 负责人员，SOP的描述 设备（包括验证前后的校验） 相关产品和工艺的标准，验证类型和频率 应该清楚地确定需要验证的工艺和/或参数n验证方案应在审核并得

26、到批准后实施。 验证的文件化要求n（五）验证记录：五）验证记录：n1 1、每一项验证过程都应该有记录；、每一项验证过程都应该有记录；n2 2、按实际操作过程设计表格；、按实际操作过程设计表格；n3 3、技术参数直接印刷在记录表格上；、技术参数直接印刷在记录表格上；n4 4、空格应有足够的填写空间；、空格应有足够的填写空间；n5 5、外部参数应该记录在表格上。、外部参数应该记录在表格上。验证的文件化要求n（六）验证的实施：六）验证的实施：n1、有计划地进行验证；n2、符合系统化、逻辑性的要求（如设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、工艺或生产验证、清洁验证的顺序）n3、及时记录并分析结果；n4

27、、未经批准不得更改方案。验证的文件化要求n（七）验证报告：七）验证报告：n1 1、每一验证阶段都应该有验证报告；、每一验证阶段都应该有验证报告；n2 2、验证报告至少包括验证报告至少包括： 范围；范围； 结论；对结论；对验证结果的审核；对偏差和漏项的评价或验证结果的审核；对偏差和漏项的评价或纠正措施的落实；讨论（分析）；评价及纠正措施的落实；讨论（分析）；评价及建议。建议。n3 3、必要时应附有偏差和漏项及纠正措施的、必要时应附有偏差和漏项及纠正措施的汇总表。汇总表。验证的文件化要求n（七）验证报告：七）验证报告：n评价至少应当包括：评价至少应当包括：n1 1、验证方案；验证方案；n2 2、验

28、证过程；验证过程；n3 3、结论的真实性。结论的真实性。验证的文件化要求n（七）验证报告：七）验证报告：n建议至少应当包括：建议至少应当包括：n1 1、批准该报告；批准该报告；n2 2、涉及文件是否需要修订及理由；涉及文件是否需要修订及理由；n3 3、再验证的条件及周期。再验证的条件及周期。验证的文件化要求n（八）验证小结：八）验证小结：n1 1、验证小结是对验证计划实施情况的总、验证小结是对验证计划实施情况的总 结；结；n2 2、对计划实施情况应作总体的描述；、对计划实施情况应作总体的描述；n3 3、对验证计划的执行结果作出总体评价、对验证计划的执行结果作出总体评价n4 4、对验证计划作出评

29、价和提出建议。、对验证计划作出评价和提出建议。验证的文件化要求n（九）验证项目总结：九）验证项目总结：n1 1、对项目的验证情况作出总体描述；、对项目的验证情况作出总体描述；n2 2、对项目的实施情况作出总体评价；、对项目的实施情况作出总体评价；n3 3、对偏差或漏项对生产或质量管理的风险、对偏差或漏项对生产或质量管理的风险作出适当的评估；作出适当的评估；n4 4、对再验证作出建议。、对再验证作出建议。验证的文件化要求n（十）十）验证文件的保存要点：1 1、文件的归档应有相应的管理规程；、文件的归档应有相应的管理规程；2 2、所有验证文件（包括作废的原始记录）均应、所有验证文件（包括作废的原始

30、记录）均应有档案；有档案；3 3、由企业统一保存，不得由验证小组保存，更、由企业统一保存，不得由验证小组保存，更不得由个人保存；不得由个人保存；4 4、列入企业的文件系列，并且应当确定密级。、列入企业的文件系列，并且应当确定密级。七、验证的检查要点七、验证的检查要点（一）验（一）验证检查的范围证检查的范围 验证的组织文件 验证总计划 验证内容：是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌封（分装）系统。 （一）验（一）验证检查的范围证检查的范围检查验证文件：验证方案及报告，内容是否符合要求。 -是否

31、按照验证计划进行验证 -尤其无菌制剂生产过程的环境监控、灭菌设备、清洗消毒及效果、存放时限等是否符要求 （一）验（一）验证检查的范围证检查的范围- -验证方案：验证方案： .验证的目的和实施的前提条件； .验证采用的方法或程序； .取样方法和检测方法、合格标准； .生产过程所使用的检测设备的校准； .验证原始检测记录、结果是否真实、完整； .批准项目，必要时可注明再验证的周期； .验证报告。 验证结果的总结报告、验证结论等。 （一）验（一）验证检查的范围证检查的范围 验证文件是否具有可追溯性；查验证文件是否有编号系统，保证验证的各种资料可互相查证。 验证文件应有验证文件一览表。 产品验证文件是

32、否由质量保证部门（QA）按文件要求归档。(二)影响验证状态的变更包括：n起始物料的变更（包括物理性质，如密度、粘度，或可能影响工艺或产品的粒径分布）；n起始物料生产商的变更：n将生产转移到不同的场所（包括厂房的变更和影响工艺的安装）；n内包装材料的变更（如用塑料替代玻璃）；n设备变更（如增加自动检测系统、安装新设备、机器或装置有较大的改动以及故障）；n生产区和配套支持系统的变更（如区域重新布局，或采用新的水处理方法）；n出现不良的质量趋势；n基于新知识而出现的新情况，如新技术；n改变配套支持系统（三）空气净化系统验证检查要点n设计能力与生产区域相匹配n净化级别与生产品种/剂型相适宜n独立空气净

33、化系统要求n气流组织和流向n回风及排风的区域或房间n需要进行排风处理的区域或房间n新风口，排风口的位置n新风口与回风口的混合位置n防止回风口倒灌的措施n系统清洁消毒方法和措施（三）空气净化系统验证检查要点n按HVAC验证计划检查安装确认（IQ） 、运行确认（OQ）记录查压差表校准记录。n查厂房验证方案、验证报告；查生产区温、湿度要求；洁净区主要厂房换气次数的设计与实测结果；查验证后是否建立洁净区厂房环境监控计划，平面布置图是否显示压差表位置、气流方向。（三）空气净化系统验证检查要点n查高效过滤器检漏试验原始记录，抽查过滤器更换记录，检查日常生产环境监控测试结果，看结果超标时的处理措施。n查空气

34、净化系统的送、回风系统管道图，测试变量（尘埃粒子、沉降菌）的布点示意图，并抽查验证或调试的结果（三）空气净化系统验证检查要点 验证方案的内容验证方案的内容 （1 1）验证的范围）验证的范围 （2 2）职责）职责 （3 3）概述）概述 空调系统的概要介绍。系统的安空调系统的概要介绍。系统的安装装 竣工时间，系统的开始运行时间，各个系统服竣工时间，系统的开始运行时间，各个系统服务的区域及一些特殊要求。务的区域及一些特殊要求。 （三）空气净化系统验证检查要点安装确认 检查设计文件系统完全一致的符合用户要求和预检查设计文件系统完全一致的符合用户要求和预前确定的标准。安装确认的目的是证明空调系统设备前确

35、定的标准。安装确认的目的是证明空调系统设备是按照设计和规定进行安装的。是按照设计和规定进行安装的。n文件系统的检查文件系统的检查: :设备安装图、说明书、报告书及各设备安装图、说明书、报告书及各种手册种手册n 仪表管道图、空调系统图、空调处理单元结构示意仪表管道图、空调系统图、空调处理单元结构示意图，分区平面图、空调参数图等。图，分区平面图、空调参数图等。n 仪表校准检查：所有的工艺控制仪表都要校准，仪表校准检查：所有的工艺控制仪表都要校准，保证其准确度和精度的误差在允许的范围内（空气流保证其准确度和精度的误差在允许的范围内（空气流量表、压差表、湿度表、温度表和压力表）如有超限量表、压差表、湿

36、度表、温度表和压力表）如有超限仪表及时调整更换，建立好仪表校正档案。仪表及时调整更换，建立好仪表校正档案。 （三）空气净化系统验证检查要点操作确认 空调系统的操作确认的目的是确保系统空调系统的操作确认的目的是确保系统操作是根据设计和规程进行的。几个重要操作是根据设计和规程进行的。几个重要的的SOPSOP。（三）空气净化系统验证检查要点n文件n空气净化系统管理规程n空气净化系统使用、维护保养标准操作规程n空气净化运行记录n空气净化系统维护保养清洁记录n洁净度监测操作程序（含测试的布点图）n初中效/回风清洁程序（三）空气净化系统验证检查要点 性能确认 空调系统的性能确认是为了证明在正常情况下空调系

37、统的可靠性提供文件支持n验证项目：风量、风压、风速、气流流型、过滤器（HEPA）完整性测试、温湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌测试方法n几个重要的SOP： -沉降菌测试操作程序 -风速及换气次数测试操作程序 -尘埃粒子数测试操作程序 -高效过滤器检漏测试操作程序（三）空气净化系统验证检查要点n可接受标准可接受标准 -取样方法 几张重要的图纸 工艺平面布置图 沉降菌测试布点示意图 尘埃粒子测试布点示意图（三）空气净化系统验证检查要点n验证报告验证报告 1 1、验证报告的起草和审批、验证报告的起草和审批 起草人起草人-个人或小组个人或小组 审批人审批人-验证委员会验证委员会 2 2、报告的内容、报告

38、的内容 （1 1）概述）概述 -验证的依据验证的依据 -验证的实施周期验证的实施周期 -验证的内容验证的内容 -总体情况总体情况 （三）空气净化系统验证检查要点n验证报告验证报告 2 2、报告的内容、报告的内容 （2 2）运行和日常检测总结）运行和日常检测总结 （3 3）验证数据的总结）验证数据的总结 空气粒子计数、气流方向、压差、温度与空气粒子计数、气流方向、压差、温度与湿度、送风量和换气次数、高效过滤器湿度、送风量和换气次数、高效过滤器PAOPAO检漏测检漏测试试 （4 4）结论与讨论）结论与讨论 （5 5）附录）附录 气流流向图、房间压差图、温湿气流流向图、房间压差图、温湿度控制图、送风

39、量和房间换气次数图度控制图、送风量和房间换气次数图 （三）空气净化系统验证检查要点空气净化系统自检常见缺陷空气净化系统自检常见缺陷n容易发生的缺陷容易发生的缺陷 -缺少关键的图纸（监测示意图）缺少关键的图纸（监测示意图） -洁净区洁净度监测频次周期文件规定不明确洁净区洁净度监测频次周期文件规定不明确 -监测频次周期与产品质量控制不适宜监测频次周期与产品质量控制不适宜 -未按文件规定频次周期进行监测未按文件规定频次周期进行监测 -对验证数据未进行汇总统计分析对验证数据未进行汇总统计分析 -空气净化的自净时间未进行验证空气净化的自净时间未进行验证 -洁净度部分测试项目原始记录不全：如沉降菌测试洁净

40、度部分测试项目原始记录不全：如沉降菌测试记录无房间编号、培养时间、培养温度、每皿菌落数、记录无房间编号、培养时间、培养温度、每皿菌落数、平均菌落数；尘粒数测试值未进行平均菌落数；尘粒数测试值未进行UCLUCL值计算等。值计算等。（四）工艺验证的检查要点n在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式存放在验证文件中。n查三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运行是否稳定。n抽查工艺规程，看工艺变更时，有无变更的验证依据和记录。n验证过程是否有偏差： 偏差是否直接影响验证结果 偏差是否进行过调查,处理 是否根据偏差情况进行变更工工艺流程与验证艺流程与验证要点要点分类分类待确认对象待确认

41、对象确认要点或说明确认要点或说明厂房及公厂房及公用系统用系统生产厂房生产厂房纯化水系统纯化水系统注射用水系统注射用水系统真空及压缩系统真空及压缩系统空气净化系统空气净化系统布局合理、选材适当、易于清洁布局合理、选材适当、易于清洁供水能力及水质供水能力及水质除理化指标外，微生物、热原、不溶性微粒除理化指标外，微生物、热原、不溶性微粒微生物、湿度、无油性、压力、真空度微生物、湿度、无油性、压力、真空度洁净度（温湿度、压差、气流方向、换气次数洁净度（温湿度、压差、气流方向、换气次数工艺工艺清洁、配料、制备、清洁、配料、制备、过滤、灌封灭菌、过滤、灌封灭菌、贴签及包装、模拟贴签及包装、模拟生产、试生产

42、生产、试生产在设备验证合格的基础上，进行工艺验证，灭在设备验证合格的基础上，进行工艺验证，灭菌设备需要前菌设备需要前验证，清洁验证可与工艺验证同步进行。验证，清洁验证可与工艺验证同步进行。生产设备生产设备洗瓶机洗瓶机洗胶塞机洗胶塞机干热灭菌机干热灭菌机湿热灭菌机湿热灭菌机灌装机灌装机扎盖机扎盖机计量仪表计量仪表洗瓶效果：不溶性微粒、微生物、热原等洗瓶效果：不溶性微粒、微生物、热原等洗塞效果：不溶性微粒、微生物、热原等洗塞效果：不溶性微粒、微生物、热原等灭菌效果：除热原能力、玻瓶表面不溶性微粒灭菌效果：除热原能力、玻瓶表面不溶性微粒等等灭菌效果：热分布（均一性）、热穿透、真空灭菌效果：热分布（均

43、一性）、热穿透、真空能力能力灌装速率、装量、破损率灌装速率、装量、破损率扎盖密封完好性、速度、扭力矩扎盖密封完好性、速度、扭力矩确认定期复核确认定期复核QCQC检验仪器和方法检验仪器和方法重要仪器的系统适用性试验重要仪器的系统适用性试验检验方法验证检验方法验证人员人员操作及管理人员操作及管理人员培训上岗、资格审查培训上岗、资格审查（四）工艺验证的检查要点n工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成，符合设定要求。n在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式存放在验证文件中。n查三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别是看这三批生产过程中出现的偏差及处理意见。n查三

44、批验 证产品的批档案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料无标准生产的偏差。n无菌产品验证应检查验证试验产品灭菌的所有文件，该批产品用水的检验结果。（四）工艺验证的检查要点n如系无菌操作的产品，应注意检查以下验证的内容和结果： -器具、设备（灌装器具、接受容器）灭菌程序验证的验证报告 -容器干热灭菌验证数据； -生产人员无菌工作服的清洁、灭菌记录； -无菌生产环境的监控数据。n原料供应商作为原料的项目来看待，主药供应商变更时，应按变更管理规程进行验证或必要的试验。必要时，查进货验收记录。n抽查工艺规程，看工艺变更时，有无变更的验证依据和记录。（四）工艺验证的检查要点 工艺验证工艺验证

45、n验证 新工艺 再验证：周期性和变更后n无菌工艺：无菌培养基分装（“肉汤分装”） 模拟实际的操作 适当的培养基 足够数量的单位包装 -接受限度 -调查 再验证：周期性和变更后 （四）工艺验证的检查要点 工艺验证包装阶段的验证n验证的密封性工艺n检查完整性n（如适用）真空度的保持和检查n注射用产品：单个检查 照明和背景 视力检查 休息 验证（四）工艺验证的检查要点n工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统已工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成，符合设定要求。经完成，符合设定要求。n工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以记录形式存放在验证文件中。以记录形式存放在

46、验证文件中。n工艺验证一般进行产品的同步验证，检查工艺验证一般进行产品的同步验证，检查连续三批验证的完整记录，看工艺运行的连续三批验证的完整记录，看工艺运行的稳定性，尤其注意生产过程中出现的偏差稳定性，尤其注意生产过程中出现的偏差及处理意见。及处理意见。（四）工艺验证的检查要点n查三批产品的批档案。查三批产品的批档案。n无菌产品验证应检查试验产品灭菌的所有无菌产品验证应检查试验产品灭菌的所有文件，该批产品用水的质量情况。文件，该批产品用水的质量情况。n非最终灭菌无菌产品要检查非最终灭菌无菌产品要检查 器具、设备灭菌程序验证文件器具、设备灭菌程序验证文件 容器干热灭菌验证文件容器干热灭菌验证文件

47、 生产人员无菌工作服清洁、灭菌记录生产人员无菌工作服清洁、灭菌记录 无菌生产环境的监控数据无菌生产环境的监控数据（五）（五）清洁验证的检查要点清洁验证的检查要点n清洁验证的范围是否包括 工艺用水系统的清洁消毒 洁净区的清洁消毒效果 直接接触药品生产的设备/容器具 对生产过程有污染风险控制要求的 -洁净服的清洁消毒效果 -清洁剂消毒剂的清洁效果 对无菌制剂尤其注意生产工艺特性与质量风险控制要求（五）（五）清洁验证的检查要点清洁验证的检查要点n如果多个产品使用某些共同设备，且用同“程序进行清洁”，是否选择有代表性的产品做清洁验证。n清洁验证的合格标准是否根据溶解性、清洗难度，以及由活性、毒性和稳定

48、性计算出的残留量作为合格标准。清洁验证的合格标准是否包括“目检合格”。n 清洁验证的效果是否包含清洁状态可以保持的最长时间。n新生产线的清洁验证如果在试生产（产品验证）阶段进行，应检查： 选择的清洁参照物及理由； 取样点位置； 清洁达到的标准； 取样的方法； （五）（五）清洁验证的检查要点清洁验证的检查要点n清洁验证规程是否按规定的清洁方法（使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间），同品种批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录。n清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法验证。n无菌制剂模拟与生产操作的相似条件（操作方式、环境、人员数量、

49、门的开启次数等）n周期性的再评价。（五）（五）清洁验证的检查要点清洁验证的检查要点重要的清洗重要的清洗SOPSOP 1）明确清洁人员的职责及清洗过程中的注意 问题； 2）明确清洁的对象及具体要求； 3）明确清洁的范围及步骤： 拆卸清洗/手工清洗 在线（CIP）清洗/自动清洗（消毒） （五）（五）清洁验证的检查要点清洁验证的检查要点重要的清洗重要的清洗SOPSOP 4）清洁剂的名称及配制方法； 5）所有清洁工具及其清洗、干燥、存放； 6）清洁过程的记录及合格效果的评价/监控； 7）生产结束至开始清洁的最长时间； 8）清洁后设备的贮存期和有效期，及超期处理 办法； 9）清洁SOP的培训。（五）（五

50、）清洁验证的检查要点清洁验证的检查要点 试验方法的先选择适宜性n最差条件试验： 指导致失败几率比正常情况高得多的试验条件。 按最难清洁部位、最长贮存时间、取样有效率等因素考虑，设计最差条件。n极限试验: 指采用控制指标的上下限试验n挑战性试验 指在灭菌或清洁验证时，加入活菌试验。（五）（五）清洁验证的检查要点清洁验证的检查要点n新生产线清洁验证一般可在试生产（产品验证）阶段进行： 选择的清洁参照物及理由 取样点位置 清洁达到的标准 取样的方法 是否只取最终淋洗水样进行检验，证明达到清洁标准（六）关键设备验证检查要点n安装确认安装确认(IQ(IQ)n是对供应商所供技术资料的核查是对供应商所供技术

51、资料的核查 ，对设备、备品，对设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确证其备件的检查验收以及设备的安装检查，以确证其是否符合是否符合GMPGMP、厂商的标准及企业特定技术要求的、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。一系列活动。 n1 1技术资料检查归档技术资料检查归档 2. 2. 备品备件的验收备品备件的验收 3 3安装的检查及验收设备安装确认方案可由设备安装的检查及验收设备安装确认方案可由设备供应商提供，但需经企业验证主管认可，经批准供应商提供，但需经企业验证主管认可，经批准后实施后实施。（六）关键设备验证检查要点n运行确认运行确认(OQ)(OQ)试验试验n系指通过按草拟的标准操作规程系指通过按草拟的标准操作规程(SOP)(SOP)进行单机或进行单机或系统的运行试验，俗称试车。运行确认是证明设系统的运行试验，俗称试车。运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。列活动。 1 1计量器具检定校准计量器具检定校准 2 2功能测试功能测试 3 3操