儿童侵袭性肺部真菌感染诊治

1、 中华医学会儿科学分会呼吸学组中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志中华儿科杂志编辑委员会编辑委员会 肺部是侵袭性真菌感染最常见的部位，肺部是侵袭性真菌感染最常见的部位， 侵袭性肺部真菌感染（侵袭性肺部真菌感染（Invasive Pulmonary Fungal Infections, IPFIs）指）指真菌侵入气管支气管及肺组织引起的感染，真菌侵入气管支气管及肺组织引起的感染，不包括真菌寄生和过敏引起的肺部病变。不包括真菌寄生和过敏引起的肺部病变。 宿主宿主( (高危高危) )因素因素 组织病组织病理学理学 微生微生物学物学证据证据 临床临床证据证据 三个级别三个级别 宿主宿主因素因素侵

2、入性操作侵入性操作原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病：联合免疫缺陷病：联合免疫缺陷病、慢性肉芽肿病、慢性肉芽肿病继发性免疫功能低下继发性免疫功能低下基础疾病基础疾病 环境危险因素环境危险因素 各类原发性免疫功能缺陷病，尤其是联合免疫缺陷病、细胞免疫缺陷病、慢性肉芽肿病. 慢性肉芽肿病的诊断线索: 卡介苗接种处化脓或接种腋窝钙化, 肛周脓肿, 淋巴结或皮肤化脓, 肺部感染 早产早产 3个月以下小婴儿个月以下小婴儿 念珠菌感染念珠菌感染 外周血中性粒细胞减少、长期应用广谱抗生素激素以及其它免疫抑制剂、艾滋病存在移植物抗宿主病的症状和体征、麻疹病毒等病毒感染后 留置血管内导管、尿管、气管插管或气管切开

3、、腹膜透析和血液净化治疗等，机械通气，全胃肠外营养 免疫功能正常个体，由于吸入大量真菌孢子超过机体抵抗力而发病，多见于肺隐球菌病，其次是侵袭性肺曲霉菌病 1、发热、咳嗽和肺部体征经抗生素治疗无好 转或出现新的发热、咳嗽和肺部体征 2、影像学提示肺部病变经抗生素治疗无好转或肺部出现新的非原发病的浸润影 早期出现胸膜下密度增高的结节实变影和早期出现胸膜下密度增高的结节实变影和（或）楔形实变影、（或）楔形实变影、团块状阴影团块状阴影，病灶周，病灶周围可有晕轮征围可有晕轮征(halo sign)； 数天后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴数天后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月形空气征影或新月形空气征

4、(air-crescent sign)。 曲霉也可引起侵袭性支气管感染曲霉也可引起侵袭性支气管感染 肺部感染可通过血流引起全身播散肺部感染可通过血流引起全身播散,如肝脾、如肝脾、脑、肾脑、肾 免疫功能低下儿童，多见斑片状或大片状实变，免疫功能低下儿童，多见斑片状或大片状实变，单侧或多侧，与其他病原体肺炎难以区别；单侧或多侧，与其他病原体肺炎难以区别； 免疫功能正常的儿童，多见结节状阴影，单发或免疫功能正常的儿童，多见结节状阴影，单发或多发，常位于胸膜下，大小不一；多发，常位于胸膜下，大小不一； 弥漫性类似粟粒阴影或间质病变见于全身播散。弥漫性类似粟粒阴影或间质病变见于全身播散。 气管支气管旁淋

5、巴结肿大者等较少见。气管支气管旁淋巴结肿大者等较少见。 结节实质影和（或）大片状实变，少有空结节实质影和（或）大片状实变，少有空洞形成。洞形成。 血行感染或由肺发生播散者，多呈弥漫粟血行感染或由肺发生播散者，多呈弥漫粟粒状阴影。粒状阴影。 念珠菌也可引起侵袭性支气管感染念珠菌也可引起侵袭性支气管感染 近来发现继发性念珠菌增多近来发现继发性念珠菌增多, 细菌或支原体细菌或支原体引起的重症肺炎继发引起的重症肺炎继发 肺部感染可通过血流引起全身播散肺部感染可通过血流引起全身播散,如肝脾、如肝脾、肾、脑、引起多发性脓肿肾、脑、引起多发性脓肿 双肺磨玻璃阴影双肺磨玻璃阴影 有临床诊断意义的微生物学检查有

6、临床诊断意义的微生物学检查 有确诊意义的微生物学检查有确诊意义的微生物学检查（1）肺组织真菌培养阳性；）肺组织真菌培养阳性；（2）胸腔积液等无菌部位真菌培养阳性；）胸腔积液等无菌部位真菌培养阳性；（3）血液真菌培养阳性）血液真菌培养阳性(曲霉和除马尼菲青霉以外曲霉和除马尼菲青霉以外的青霉需除外污染的青霉需除外污染)；（4）合格痰液或支气管肺泡灌洗液发现肺孢子菌）合格痰液或支气管肺泡灌洗液发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；包囊、滋养体或囊内小体；（5）胸腔积液和血液直接镜检发现新生隐球菌。）胸腔积液和血液直接镜检发现新生隐球菌。（1）合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续）合格痰标本直接镜检发

7、现菌丝，且培养连续2次以上分离到同种真菌；次以上分离到同种真菌；（2）支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真）支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；菌培养阳性；（3）合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培）合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养发现新生隐球菌；养发现新生隐球菌；（4）血液标本曲霉半乳甘露聚糖抗原（血液标本曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM）检测）检测连续连续2次吸光指数（次吸光指数（I）值）值0.8或单次或单次I 值值 1.5；（5）血液标本真菌细胞壁成分血液标本真菌细胞壁成分1,3-D葡聚糖抗原葡聚糖抗原（G试验）连续试验）连续2次阳性；次阳性；（6）血液或支气管肺泡灌

8、洗液隐球菌抗原阳性）血液或支气管肺泡灌洗液隐球菌抗原阳性。 1-3-D-Glucan 葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的细胞壁中，能特异性激活的细胞壁中，能特异性激活G因子，从而激活鲎因子，从而激活鲎试验，此过程称为试验，此过程称为G试验。试验。 口咽部念珠菌病或真菌定植口咽部念珠菌病或真菌定植G试验结果阴性试验结果阴性 隐球菌隐球菌,毛霉菌感染毛霉菌感染G试验假阴性试验假阴性假阳性假阳性 没有真菌感染的患者血液中也会出现没有真菌感染的患者血液中也会出现-D-葡聚糖：葡聚糖： - 血液透析血液透析 - 使用血制品（白蛋白、丙球）使用血制品（白蛋白、丙球） - 使用含有葡聚糖

9、的纱布使用含有葡聚糖的纱布 临床上阳性结果出现较晚临床上阳性结果出现较晚 使用某种抗生素是否会导致假阳性？使用某种抗生素是否会导致假阳性？ 特点：特点： 在在2小时内可以得到结果，有利于快速诊断，但费小时内可以得到结果，有利于快速诊断，但费用较贵。用较贵。 假阳性：应用含内毒素或葡聚糖的玻璃器皿、血假阳性：应用含内毒素或葡聚糖的玻璃器皿、血液透析、输入血浆成分、术中应用明胶海绵、输液透析、输入血浆成分、术中应用明胶海绵、输入白蛋白或球蛋白等。入白蛋白或球蛋白等。 阳性结果不能确定是哪一种真菌感染，且不能检阳性结果不能确定是哪一种真菌感染，且不能检测出新型隐球菌及接合菌感染，卡氏肺囊虫病人测出新

10、型隐球菌及接合菌感染，卡氏肺囊虫病人结果可能为阳性，曲霉球病人的标本结果不一致。结果可能为阳性，曲霉球病人的标本结果不一致。n GM（半乳甘露聚糖）是真菌细胞壁的多（半乳甘露聚糖）是真菌细胞壁的多糖成分，真菌在组织中生长过程中将糖成分，真菌在组织中生长过程中将GM释放入血，通过检测释放入血，通过检测GM抗原从而有助于抗原从而有助于诊断侵袭性曲霉菌感染。诊断侵袭性曲霉菌感染。n 可对血清、支气管灌洗液、尿液、脑脊液可对血清、支气管灌洗液、尿液、脑脊液等标本进行检测，目前可应用两种技术，等标本进行检测，目前可应用两种技术，即乳胶颗粒凝聚试验和即乳胶颗粒凝聚试验和ELISA（后者更敏（后者更敏感）。

11、感）。 宿主宿主曲霉菌疾病谱曲霉菌疾病谱高危患者的治疗高危患者的治疗GMGM的其它来源的其它来源GMGM的循环动力学的循环动力学抗抗GMGM抗体抗体 真菌真菌曲霉菌种类？曲霉菌种类？营养情况营养情况GMGM释放的动力学？释放的动力学？ 策略策略采样频率采样频率标本种类标本种类阳性定义阳性定义试验设计试验设计 方法方法Cut-off方法方法/实验室内差异实验室内差异手工手工 vs 自动化自动化常见常见/肯定肯定技术技术污染污染派拉西林派拉西林/他唑巴坦他唑巴坦-内酰胺类？内酰胺类？不常见不常见/不肯定不肯定饮食饮食交叉反应交叉反应自身抗体自身抗体 同抗生素使用相关的假阳性同抗生素使用相关的假阳性

12、 可能同新生儿肠道内的菌群有交叉反应可能同新生儿肠道内的菌群有交叉反应（Bifidobacterium bifidum） 实体器官移植实体器官移植 假阳性：除了侵袭性曲霉病外导致的假阳性：除了侵袭性曲霉病外导致的GM检测阳检测阳性性 - 食物食物 - 抗生素抗生素 - 其它真菌其它真菌 假阳性：同其它分子表面的基团的交叉反应假阳性：同其它分子表面的基团的交叉反应 - 双歧杆菌脂多糖双歧杆菌脂多糖 - 隐球菌隐球菌 GMGM与哌拉西林与哌拉西林/ /他唑巴坦、阿莫西林他唑巴坦、阿莫西林/ /克拉克拉维酸、氨苄西林、青霉素维酸、氨苄西林、青霉素V V有交叉反应有交叉反应 交叉反应方式：交叉反应方式

13、：2.0(65.7%)2.0(65.7%)，0.5-0.5-1.5(35.7%)1.5(35.7%)，不定，不定(14.3%)(14.3%) 交叉反应：革兰氏阳性菌细胞壁上的脂多糖交叉反应：革兰氏阳性菌细胞壁上的脂多糖 脂多糖含有脂多糖含有-1,5-呋喃半乳糖侧链呋喃半乳糖侧链 母乳喂养、含双歧杆菌的制剂、肺炎链球菌母乳喂养、含双歧杆菌的制剂、肺炎链球菌 粘膜炎、细胞毒性化疗药物应用均可能导粘膜炎、细胞毒性化疗药物应用均可能导致假阳性；致假阳性；l动态前瞻性监测异体造血干细胞移植受体动态前瞻性监测异体造血干细胞移植受体内内GM抗原血症。抗原血症。l阳性及阴性预测值分别为阳性及阴性预测值分别为9

14、4.4%和和98.8%。l发生侵袭性曲霉菌感染的病人中发生侵袭性曲霉菌感染的病人中80%的病的病例例GM抗原血症阳性要先于影像学表现一周抗原血症阳性要先于影像学表现一周左右。左右。 Use of circulating galactomannan screening for early diagnosis of invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients. J Infect Dis 2002;186:12971306. 隐球菌荚膜多糖抗原隐球菌荚膜多糖抗原 采用乳胶凝聚实验采用乳胶凝聚实验 可测定血液

15、或支气管肺泡灌洗液、脑脊液可测定血液或支气管肺泡灌洗液、脑脊液假阳性极少，与类风湿因子交叉假阳性极少，与类风湿因子交叉假阴性与感染部位有关假阴性与感染部位有关 单独肺部，阳性率低，约单独肺部，阳性率低，约50% 血行播散时如腹腔、脑部病变阳性率高，血行播散时如腹腔、脑部病变阳性率高，达到达到98%以上。以上。 存在真菌感染的病理改变，注意鉴别 发现菌丝或孢子等真菌成分* 肺组织标本进行组织病理学检查发现真菌肺组织标本进行组织病理学检查发现真菌感染的病理改变以及菌丝或孢子等真菌成感染的病理改变以及菌丝或孢子等真菌成分。分。 IPFI IPFI的分级诊断标准的分级诊断标准诊断级别诊断级别 宿主因素

16、宿主因素a a 临床证据临床证据 微生物学微生物学 组织病理组织病理 确诊确诊 临床诊断临床诊断 拟诊拟诊 or a:原发感染者可无宿主因素原发感染者可无宿主因素 注：注： 儿童侵袭性肺真菌感染可以是原发性免疫缺陷病的首发表现，这时可无宿主高危因素，应根据临床特征考虑真菌感染的可能，并积极寻找微生物学、组织病理学证据以及免疫功能检查 痰标本真菌培养阳性率较低，怀疑真菌感染时，应反复深吸合格标本进行真菌培养，有条件者，尽量进行BALF真菌培养 念珠菌和曲霉可引起侵袭性支气管真菌感染，影像学主要表现为中央支气管和细支气管炎征象，如肺纹理增多，小叶中心性结节，树芽征，细支气管壁增厚、小斑片阴影 1.

17、预防治疗和目标预防 2. 拟诊治疗（经验治疗） 3. 临床诊断和确诊治疗 1一般预防：包括医院感染控制技术措施和抗真菌药物预一般预防：包括医院感染控制技术措施和抗真菌药物预防。目前儿科公认的抗真菌药物预防适应证为：粒细胞减防。目前儿科公认的抗真菌药物预防适应证为：粒细胞减少的血液系统患儿、造血干细胞移植以及慢性肉芽肿患儿。少的血液系统患儿、造血干细胞移植以及慢性肉芽肿患儿。2靶向预防：在高危患者预防某种特定的真菌感染，如在靶向预防：在高危患者预防某种特定的真菌感染，如在血液肿瘤和艾滋病患者应用甲氧苄啶血液肿瘤和艾滋病患者应用甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）预防肺孢子菌肺炎。）

18、预防肺孢子菌肺炎。3拟诊治疗：高危真菌感染患儿，临床和影像学拟诊治疗：高危真菌感染患儿，临床和影像学表现提示真菌感染（拟诊）时，在积极寻找病因表现提示真菌感染（拟诊）时，在积极寻找病因同时，应开始经验性抗真菌治疗。常用药物为氟同时，应开始经验性抗真菌治疗。常用药物为氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑以及卡泊芬净。康唑、伏立康唑、伊曲康唑以及卡泊芬净。4.临床诊断治疗：即先发治疗，患儿符合临床诊断，临床诊断治疗：即先发治疗，患儿符合临床诊断，其抗真菌治疗已有较强的选择性用药指征。其抗真菌治疗已有较强的选择性用药指征。5确诊治疗：即靶向治疗，针对确诊患儿，应依确诊治疗：即靶向治疗，针对确诊患儿，应依据真菌

19、种类、药敏结果、病情轻重以及患儿的耐据真菌种类、药敏结果、病情轻重以及患儿的耐受性选择用药。受性选择用药。 病情较轻者或对氟康唑敏感者，首选氟康唑。病情较轻者或对氟康唑敏感者，首选氟康唑。 对耐氟康唑者或病情较重者（合并播散、继发肺对耐氟康唑者或病情较重者（合并播散、继发肺部念珠菌病、血流动力学改变等），应用两性霉部念珠菌病、血流动力学改变等），应用两性霉素素B(除外季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌除外季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌)，可联合，可联合5 -氟胞嘧啶氟胞嘧啶(5-FC)、或应用卡泊芬净、伏立康唑、或应用卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑。伊曲康唑。 对于克柔和光滑念珠菌感染，如无药物敏感试验对于

20、克柔和光滑念珠菌感染，如无药物敏感试验的条件，原则上首选卡泊芬净、伏立康唑、两性的条件，原则上首选卡泊芬净、伏立康唑、两性霉素霉素B、伊曲康唑。、伊曲康唑。 可选择伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、可选择伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、两性霉素两性霉素B，病情重者可联合两种抗真菌药，病情重者可联合两种抗真菌药物治疗。氟康唑对肺曲霉感染无效。物治疗。氟康唑对肺曲霉感染无效。 两性霉素两性霉素B是治疗侵袭性肺曲霉病的传统药是治疗侵袭性肺曲霉病的传统药物。目前认为病情较重者，可首选伏立康物。目前认为病情较重者，可首选伏立康唑。卡泊芬净适用于患者不能耐受其他药唑。卡泊芬净适用于患者不能耐受其他药物或其他药物

21、无效时的治疗。物或其他药物无效时的治疗。 对于轻度感染或无免疫功能缺陷的患者首对于轻度感染或无免疫功能缺陷的患者首选氟康唑。选氟康唑。 重症患者或合并脑膜炎、腹腔隐球菌病等重症患者或合并脑膜炎、腹腔隐球菌病等或儿童存在免疫功能缺陷，可应用两性霉或儿童存在免疫功能缺陷，可应用两性霉素素B，并联合，并联合5-FC，待病情好转后改用氟，待病情好转后改用氟康唑维持治疗。康唑维持治疗。 目前惟一有效的治疗是两性霉素目前惟一有效的治疗是两性霉素B, 或联合或联合5-FC使用。使用。 TMP-SMZ是首选药物是首选药物,疗程疗程23周。周。 卡泊芬净对肺孢子菌肺炎有一定疗效，可用卡泊芬净对肺孢子菌肺炎有一定

22、疗效，可用于于TMP-SMZ耐药或重症患者。耐药或重症患者。 病情较轻者，可选用氟康唑、伊曲康唑等治疗。 重症患者首选两性霉素B，有效后改用伊曲康唑维持治疗。也可用两性霉素B全程治疗。二性霉粟二性霉粟伏立康唑伏立康唑卡泊芬静卡泊芬静1.儿科应用抗真菌药物的剂量问题2.治疗患儿的用药终点 氟康唑新的抗真菌药物，多数的说明书没有明确规范儿科的用药剂量，有的还明确指出“尚无用于儿童的资料，除非用药益处大于潜在危险时，不得用于儿童”。以下所列部分药物的剂量，是儿科临床医生为挽救患儿生命，在家属签署知情同意书后，经临床实践探索的经验剂量 1.1.适应症适应症：隐球菌和念珠菌属（对光滑念珠菌为剤量依赖敏感，对克柔念珠菌无活性），对曲菌感染无效。2.2.本品在16 岁以下少年儿童体内的血浆半衰期与成人不同，其他药代动力学参数与成人相似，故对不同年龄不同年龄儿童推荐剂量如下：儿童推荐剂量如下： 4 4 周的患儿：周的患儿：粘膜真菌感染： 3mg/kg.d，每日给药一次；深部系统真菌感染： 6mg/kg.d，每日给药一次；严重威胁生命的感染：