论文资料：索拉非尼的合成

1、.索拉非尼的合成孙 敏1，魏红涛1，蔡 进1,2，吉 民1,2*( 1 东南大学化学化工学院制药工程系，南京 210096；2 东南大学制药工程研究所，南京 210096 )摘要：目的 合成抗肿瘤新药索拉非尼。方法 以2-吡啶甲酸( 2 )为原料，经卤化，酰胺化，成醚制得中间体( 6 )，再和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺( 7 )成脲制得索拉非尼( 1 )。结果 以总收率56合成了索拉非尼，结构经核磁氢谱( 1HNMR )、质谱( MS ) 确证。结论 本方法原料易得，操作简单，总收率较高，而且整个过程不需柱层析纯化，适合工业化生产。Synthesis of SorafenibSUN Min1

2、 ,WEI Hong-tao1 ,CAI Jin1,2 ,JI Min1,2*( 1 Department of Pharmaceutic Engineering , School of Chemistry&Chemical Engineering , Southeast Univeristy; 2 Institute of Pharmaceutic Engineering , Southeast Univeristy , Nanjing 210096,China)ABSTRACT: OBJECTIVE To synthesis sorafenib , a new antitumor

3、drug .METHODS Starting form picolinic acid( 2 ) ,the intermediate ( 6 ) was prepared via halogenation, amidation , etherification , then was convented to sorafenib by treatment with compound ( 7 ) . RESULTS The total yield was 56 .The structure was verified by 1HNMR and MS. CONCLUSION The route offe

4、rs the advantages of cost reduction , simple operation and significant yield , and there was no need to use column chromatography in all preparation steps. The process may be employed in industry.关键词：索拉非尼；多激酶抑制剂；合成KEY WORDS: sorafenib ; muti-kinase inhibitor ; synthesis索拉非尼(1 sorafenib )是一种新型的二芳基脲类衍

5、生物, 化学名4-4-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲 -苯氧基-吡啶-2-羧酸甲胺。索拉非尼是第一种口服的多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞和肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶受体，这两种激酶会影响肿瘤细胞增生及血管生成，而这两种活动在肿瘤生长过程中至关重要。这些激酶包括RAF激酶、VEGFR-2（血管内皮生长因子受体）、VEGFR-3、PDFDR-B(血小板衍生生长因子)、KIT和FLT-31。索拉非尼是拜耳和ONYX公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药,美国FDA已于2005年12月20日批准了索拉非尼用于治疗晚期肾细胞癌, 这是近十多年来世界上被批准的治疗晚期肾癌的第一个新

6、药, 是晚期肾癌治疗的重大进展2,3。 文献46报道的索拉非尼的合成路线是：以2-吡啶甲酸( 2 )为原料，经卤化，酰胺化，成醚制得中间体( 6 )，再和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺( 7 )以CDI缩和成脲制得索拉非尼( 1 )。本实验对文献工艺作了改进，制备路线见图1。1 材料和仪器熔点用熔点测定仪测定( 温度未经校正 )；核磁共振( NMR )用 Bruker ACF300 MHz型核磁共振测定仪测定，内标为四甲基硅烷( TMS )；质谱( MS )用 HP1100LC/MSD型质谱仪测定。化学试剂均为市售分析纯产品，未经处理直接使用。2 方法与结果2.1 4-氯吡啶-2-碳酰氯盐酸盐(

7、 3 )的合成在250 mL 干燥的三颈瓶中加入氯化亚砜150 mL ，升温至45滴加DMF 3 mL，溶液在该温度下搅拌10 min，分批加入2-吡啶甲酸( 2 ) 30.0 g ( 0.244mol )，所得反应混合液在80下搅拌24 h。蒸除过量的氯化亚砜，所得残液中加入150mL甲苯，减压蒸除甲苯，以除去残余的氯化亚砜。将以上加甲苯/浓缩的过程重复2次。得到红棕色油状物( 3 ) 46.0 g ，收率89。2.2 (4-氯(2-吡啶基)-N-甲基甲酰胺( 4 )的合成在1000mL的三颈瓶中加入上步反应制得的( 3 )46.0 g ( 0.218mol )，加入200 mL THF溶解

8、，冷却至0，在搅拌下滴加2 M 甲胺的THF溶液400 mL 。滴毕，将所得反应混合物在室温下搅拌6 h，减压蒸除溶剂，将所得到的固体用300 mL乙酸乙酯溶解，过滤除去不溶物。滤液用饱和NaCl溶液( 3×100mL )洗涤，有机层用无水NaSO4干燥。减压浓缩得黄色固体。石油醚乙酸乙酯重结晶得淡黄色晶体( 4 )29.8 g，收率80.3，mp：36-37( 文献437-40 )；1H-NMR( CDCl3 ) ( ppm ) : 3.04 ( 3H,d, J=5.1 Hz, -NHCH3 )、7.43 ( 1H,dd, J=2.0,5.2 Hz, Ar-H )、7.96 ( 1

9、H,br s, -NHCH3 )、8.22 ( 1H,d, J=2.0 Hz ,Ar-H )、8.44 ( 1H,d,J=5.2 Hz, Ar-H )；MS m/z: 171 M+H +。2.3 4-(4-氨基苯氧基) (2-吡啶基) -N-甲基甲酰胺( 6 )的合成在250 mL 干燥的三颈瓶中依次加入4-氨基苯酚( 5 )10.1 g ( 0.093mol )，氢氧化钠5.6 g ( 0.14mol ) 和100 mL DMF，将混合物在50下搅拌1 h 。将化合物( 4 ) 15 g ( 0.088mol ) 溶于50 mL DMF中，将溶液滴加入上述反应混合液中，滴毕，升温至80继续反

10、应8 h 。反应液冷却至室温，搅拌下倒入500 mL水中。用乙酸乙酯 ( 4×200mL ) 萃取，合并提取液，用饱和NaCl溶液( 3×500mL )洗涤，有机层用无水NaSO4干燥。减压回收溶剂，所得固体在35下减压干燥，得浅棕色固体( 6 ) 18.6 g ，收率87，mp：112-114( 文献4114-116 )；1H-NMR( CDCl3 ) ( ppm ) : 2.98 ( 3H,d, J=5.1 Hz, -NHCH3 )、3.71 ( 2H,br s,-NH2 )、6.68,6.86 ( 4H,AABB quartet, J=8.9 Hz, Ar-H )、6

11、.90 ( 1H,dd, J=2.6,5.6 Hz,Ar-H )、7.66 ( 1H,d,J=2.6 Hz,Ar-H )、7.98 ( 1H,br s, -NHCH3 )、8.31 ( 1H,d,J=5.6 Hz, Ar-H )；MS m/z: 244 M+H +。 2.4 索拉非尼( 1 )的合成氮气保护下，在250 mL干燥的三颈瓶中依次加入化合物( 6 ) 5 g ( 0.021mol )，N,N-羰基二咪唑(CDI) 10.2 g ( 0.021mol )和无水THF150 mL，在30下搅拌3 h。然后加入4-氯-3-(三氟甲基)苯胺( 7 ) 4.3 g ( 0.022mol )，

12、搅拌下回流2 h。减压蒸除溶剂，加入100 mL水分解过量的CDI，二氯甲烷( 3×50mL )萃取，合并提取液，用饱和NaCl溶液( 2×50mL )洗涤，有机层用无水NaSO4干燥。减压蒸除溶剂得类白色固体，石油醚乙酸乙酯重结晶得类白色晶体8.7 g，收率90。mp：205-206( 文献4207-209 )；1H-NMR( DMSO-d6 ) ( ppm ) : 2.79 ( 3H,d, J=2.9 Hz,-NHCH3 )、7.16 ( 3H,m,Ar-H )、7.39 ( 1H,d,J=1.6 Hz,Ar-H )、7.62 ( 4H,m,Ar-H )、8.12 (

13、1H,d,J=1.5 Hz,Ar-H )、8.51 ( 1H,d,J=3.4 Hz,Ar-H )、8.75 ( 1H,br s,-NHCH3 )、8.97 ( 1H,s,-NHCO- )、9.19 ( 1H,s,-NHCO- )；MS m/z: 465 M+H +。3 讨论在制备4-氯吡啶-2-碳酰氯盐酸盐( 3 )的过程中，文献46条件是在72下反应16 h，但仅得到产物是2-吡啶甲酸的二氯盐，我们将温度升高到8090下反应，即可得到预期产物，而且反应时间以24 h为佳，若时间太短，则反应不完全，生成吡啶环上无氯取代的酰氯和( 3 )的混合物。继续延长反应时间则生成4,6位双氯取代的副产物,

14、影响了反应收率及产品纯度，给下一步反应产物的纯化造成了困难。在化合物( 6 )的制备中，4-氨基苯酚的氨基较羟基更易与( 4 ) 反应生成仲胺副产物，将4-氨基苯酚和强碱反应成盐后，增强了酚羟基的氧原子的亲核活性， 大大地减少了副产物的生成，从而明显提高了收率。文献用的是叔丁醇钾和碳酸钾作碱，但考虑到叔丁醇钾价格较昂贵，我们改用NaOH作碱，并优化了反应条件，收率和文献相当，降低了工业成本。在索拉非尼( 1 )的制备中，文献方法是以二氯甲烷作溶剂，在室温下搅拌16 h制得，但收率很低。改用THF为溶剂，在回流温度下反应2 h 即可以较高收率的制得( 1 )。参考文献:1 WILHELM S M

15、, CARTER C, TANG L Y, et al. BAY 43-9006 Exhibits Broad Spectrum Oral Antitumor Activity and Targets the RAF/MEK/ERK Pathway and Receptor Tyrosine Kinases Involved in Tumor Progression and Angiogenesis J. Cancer Res,2004,64(19):709971092 SCOTT W, CHRISTOPHER C, MARK L, et al . Discovery and developm

16、ent of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancerJ. Nat Rev Drug Discov,2006,5(10):835-8443 ZHOU A P,SUN Y . Recent advances in sorafenib: A multiple targeted anti-tumor agentJ. Oncol Prog(癌症进展杂志),2006,4(6),529-5334 RIEDL B,WUPPERTAL ,DUMAS J , et al .Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors;US, 2001011135P.2001-2-25 DUMAS J,SCOTT WJ,ELTING J, et al .Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity;US,2003207870P.2003-11-66 BANKSTON D, DUMAS J,NATERO R , et