糖原累积症-Ⅰ型的临床和基因研究新进展

1、糖原累积症-型的临床和基因研究新进展山西医科大学(Jshiv)生旦丝(糖原累积症一I型的临床和基因研究新进展庄太凤(首都医科大学附属北京妇产医院儿科NICU,北京100026)?91?关键词:糖原贮积病I型;外显子;低血糖症中图分类号:R589.1文献标志码:A文章编号:10076611(2011)01糖原累积症一I型(glycogenstoragediseasetypeI,GSD.I,VonGierke病,MIM23220)的发病率是1/1000001/400000,占整个GSD的25%左右¨床表现和病理改变,1952年Cori提出GSD-I型的缺陷酶是葡萄糖一6一磷酸酶(gluc

2、ose-6一phosphatasecatalytic,G6PC).本文旨在提高对GSDI型的临床和基因研究新进展的认识,为临床诊断本病提供帮助.1病因和病理GSDI型是由于肝脏,肾脏和肠道黏膜等组织中G6PC活性缺乏所致,而G6PC活性缺乏是由于I型被分为4个亚型,即GSDIa型,GSDIa型是由于人G6PC活性位点缺陷和/或保护G6PC活性位点的稳定蛋白缺陷.临床表现,1980年证实GSDIb型是由于人葡萄糖一6一磷酸微粒体膜转运系统缺陷所致,2003年有学者认为GSDIb患者体内中性粒细胞凋亡导Nordlie首先描述其临床表现,GSDIC型是由于人Id型目前推测是人微粒体葡萄糖转运缺陷,但

3、尚无定论.正常状态下糖原分解和糖异生产生6一磷酸葡萄糖,6一磷酸葡萄糖必须通过G6PC系统分解为葡萄糖(90%左右),葡萄糖一6一磷酸酶缺乏时,GSD.I型患者仅能获得由糖原脱支酶分解糖链分支处(糖原1,6一糖苷键)所产生的少量葡萄糖(仅8%),高血糖素和肾上腺皮质激素等升糖激素分泌,但却不能升高血糖,因为这些升糖激素刺激蛋白分解,加基金项目:国家自然科学基金资助项目(30900803)速糖异生,刺激糖原分解,生成大量6一磷酸葡萄生和糖酵解代谢使丙酮酸和乳酸堆积,造成乳酸酸中毒.低血糖使胰岛素降低,促进外周脂肪分解,同葡萄糖堆积促进戊糖旁路代谢,生成过量的5一磷酸核糖,从而促进嘌呤代谢,使其终

4、产物尿酸增多,同时由于乳酸竞争肾脏的阴离子通道使尿酸排泄减I型患者的肝脏病理检查可见肝细胞质和核内充满具有正常形态和结构的糖原和脂肪颗粒,特征性是肝细胞出现脂肪变性,但无肝纤维化表现.2临床表现GSD.I型的特征性表现是低血糖,乳酸酸中糖和乳酸酸中毒;出生34月时出现肝进行性肿大和/或低血糖抽搐;患者特殊表观是"娃娃脸",四肢细小,身材矮小和腹部明显膨隆,运动不耐受,乏力,一般正常或轻度升高.可发生不明原因的腹泻.GSD.I型患者的血小板膜释放二磷酸腺苷(ADP)能力降低,血小板聚集和黏附功能障碍,患者通常易发生皮肤青肿和鼻衄.不一,少数患儿在重症低血糖时可伴发低血糖惊厥,

5、但也有GSD-I型患者的血糖降至10mg/dl以下,也不出现明显的低血糖临床症状,2003年Shieh报道葡萄糖一6一磷酸酶除在肝脏分布外,随着年龄的增长也会逐渐分布于除肝脏外的其他脏器,所以随年龄增长,葡萄糖一6一磷酸水解酶会在肝脏以外的?92?西医科太学(JShanxiMedUniv)2011年1月,42(1的四肢伸侧可见皮肤黄色瘤,眼底视网膜周围可见I型患者甘油三脂明度脂蛋白和低密度脂蛋白升高;载脂蛋白B,C和E增高,载脂蛋白A和D降低/正常;肝脏组织学可见肝细胞肿胀,细胞内充满糖原和脂肪,出现大而明显的脂肪空泡,但一般无肝纤维化.除了以上表现外,GSDIb型患者的中性粒细胞减少和功能缺

6、陷,导致复发性细菌感染,表现为口腔黏膜溃疡,肠黏膜溃疡和炎症性肠病,也会出现类I型青春期延迟;女性患者超声下可见多囊卵巢,但不伴痤疮和多毛症;长期的高尿酸血症持续到青春期会并发痛风;长期的高脂血症易合并胰腺炎,易患动脉粥样硬化;青春期前患者的骨矿物质量明显减少,骨I型患者在2030岁时,大部分并发肝腺瘤,肝腺瘤可出现内出血和恶性I型患者20岁左右多会出现蛋白尿,部分患者出现高血压,肾结石,.肾钙质沉着和肌酐清除率改变.肾功能不全早期表现为肾小球高滤过,肾血浆流量增加和肾小管源蛋白尿,晚期出现灶性节段性肾小球硬化和肾问质纤维化,部分患者出现他肾脏并发症有淀粉样变,类Fanconi综合征,低枸性G

7、SDI型患者怀孕时肾脏灌注增加,体形改变,可导致肾功能恶化;怀孕期还会出现难治性高脂血症,肺动脉高压,心功能衰竭,甚至死亡.GSDI型患者的大脑可以通过乳酸代谢获得能量,所以患者的身体各部分比例和智力多正常;如果低血糖和酸中毒频繁发作,可导致脑损伤和智力I型患者长期的慢性病病变可影响铁剂吸收而导致缺铁性贫血,GSD-Ia型患者也可能与镰状细胞性贫血相关¨.1994年美国和加拿大学者Talente等曾报道20余例未进行正规治疗的成年期GSDIa型患者,提出GSDIa型患者中有100%出现肝肿大和甘油三酯升高,93%出现一谷氨酰转移酶升高,90%出现身材矮小,89%出现高尿酸血症,81%

8、出现贫血,76%出现血清胆固醇升高,75%发现肝腺瘤,67%有蛋白尿和微量白蛋白尿,65%有肾钙质沉着,61%出现碱性磷酸(酯)酶升高,27%出现骨量减少或骨折;GSDIb型患者中100%出现严重的复发性细菌感染和齿龈炎_1.3实验室检查_3.1血生化检查可见低血糖,乳酸血症,低磷血年美国学者Wolf等报道,运用生物素化物酶检测系统测定GSDIa型患者的血液中血生物素化物酶活性明显升高,具体意义不详12;2004年日本学者Umshihara等提出转化生长因子p(TGFB)的高表¨,所以检测转化生长因子6可以对GSDI型相关性肾间质纤维化进行早期诊断.Ib型患者的尿3一甲基戊二酸和3一

9、甲基戊烯二酸排泄增多,这两个指标与血乳酸和血糖水平呈正相关.荷兰学者Rake报道GSDIa型患者在儿童期的骨密度正常,但青春期和成人期骨密度明显下降,其中骨成熟延迟是骨量减少的主要原因,他还报道大约29%的GSDIa型患者有低镁血症,34%的患者有高钙尿,提示肾小管重吸收磷酸盐减少¨.3.4B超检查可见肝脏和肾脏肿大,肝脏有单个I型女性患者用B超检查都可以发现多发卵巢囊肿,但是临床上无多发性卵巢囊肿的症状.I型患者的糖耐量试验试验结果呈典型糖尿病特征.胰高血糖素或肾上腺素试验:均不能使患者血糖明显上升,注射胰高血糖素后,可见血乳酸明显升高.半乳糖/果糖耐量试验:因半乳糖/试验的变异性

10、较大.I型确诊需检测到肝脏组织中糖诊断可在胎龄1822周左右进行,方法:进行胎儿肝活检,测定葡萄糖一6一磷酸酶活性.4基因研究G6Pc是一个35kD的单体蛋白,基因定位于17q21,葡萄糖一6一磷酸微粒体膜转运系统的基因定位于11q23;检索基因库,目前发现与GSDIa相关的G6PC基因突变大约有84种.频发突变为727GT突变占韩国GSDIa型患者的81%.西非GSDIa山西医科大学(曼nx!j至丝!型患者的频发突变是纯合子R83C,日本GSDIb型患者的频发突变是G6PTI和W118R,法国GSDIb型患者的频发突变是855TC(L229P),Ia型相关的G6PC突变包括51种错义突变,9

11、种无义突变,4种剪接点突变,11种小缺失突变,4种小插入突变,1种小indels突变和2种复杂基因重排和倒置(complexrearrangementandinversion)突变.5诊断GSD.I型的诊断需依靠临床表现,乳酸血症和基因突变研究已经发现部分与种族相关的突变热点,可以进行基因突变筛查和诊断.6治疗现状GSD.I型治疗包括全静脉营养疗法,日间多次少量进食和夜间持续鼻胃管内滴人高碳水化合物.目前最常用的治疗为每46h口服生玉米淀粉混悬液(约2g/kg),替代以上治疗,以维持血糖水平在65地改善GSDI型患者的临床表现,如改善生长发治疗的基础上,还需要应用粒细胞集落刺激因子防Ib型的患

12、者,长期应用粒细胞集落刺激因子治疗,可能会并发急性骨髓性白血病.GSDI型患者的早期诊断和早期有效的治疗能改善疾病预后,但不能完全避免长期并发症的发I型患者,成年后仍然会患肝腺瘤和肾病,而进行性肝腺瘤是肝脏移植的指Ib型患者进行肝移植后,中性粒细胞数量仍然很低,但患者的感染几率明显减少,生长发育GSD-Ia型患者如果同时合并终末期肾病时可以考虑肾脏透析和肝肾联合移植.据报道,积极治疗高尿酸血症和肾盂.肾炎,可以防治肾钙质沉着和继发性肾脏损伤,2003年日本学者报道远端肾小管酸中毒与复发性肾结石密切相关,血清尿酸和柠檬酸盐水平与肾结石的形成正相关,应用别嘌醇和枸橼?93?年意大利学者报道应用AC

13、EI类药物,如雷米普利治疗,可以减轻GSD美国学者提出在改善GSDI型患者的高脂血症后,可以比较安全地应用生长激素治疗GSDI型相关性身索中,为治疗GSDI提供了更广阔的前景.参考文献:sonTextbookofPediatrics.17thedition.Philadephia,Pennsylvania:W.B,SaundersCompany,2004:469475.transportelgenetherapycorrectsmetabolicandmyeloldabnormalitiesinglycogenstoragediseasetypeIbmiceJ.GeneTherapy,2007

14、,14(3):219226glucose-6一phosphatedehydrogenasedeficiencyinblooddonorsJj.Hematology,2010,15(2):122124.hydrolase,widelyexpressedoutsidetheliver,canexplainage-dependentresolutionofhypoglycemiainglycogenstoragediseasetypelaJ.JBiolChem,2003,278(47):4709847103.tationsandevolutioninglycogenstoragediseasetyp

15、efhJ.JCraniofacSurg,2005,16(1):4552.diseaseinglycogenstoragedisease,typeIJ.KidneyInt,1989,5:13451350.molysisandmethem0gJobinemjafollowingfavabeansingestioninglucose45一phosphatasedehydrogenasedeficiency:easerepor!andliteraturereviewJ.EurJPediatr,2009,168(7):779782.triglyceridemiaandhyperlacticemiainJ

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18、100038;通讯作者,E-mail:)关键词:骨关节炎;生物学标记物;11型胶原C一端肽;软骨寡聚基质蛋白;软骨基质蛋白YKL-40中图分类号:R684.3文献标志码:A文章编号:10076611(2011)010094骨关节炎(0steoarthritis,OA)是一种临床常见的关节退行性疾病,主要累及髋,膝,脊柱等负重关节,依靠临床表现和影像学证据,但存在一定的局限性.通过病理标本研究发现,即使在x线表现正常时,关节软骨也可能已严重受累.随着分子生物学的发展,许多研究者都在寻找用于临床评价OA的生物学标志物,不仅可以从分子水平探讨发病机制,而且在疾病的早期诊断

19、和治OA软骨生物学标记物的研究进展.1II型胶原C一端肽(collagentypeUC?telopeptide,CTX?I1)软骨由软骨细胞和细胞外基质组成,胶原排列组成网架结构,赋予软骨一定的形状和硬度,蛋白多中,型胶原是关节软骨的主要结构成分,占胶原总量的80%一90%.Eyre等于1987年首次发现CTXII,且认为其主要是由软骨中的型胶原在蛋白酶的作用下产生的小分子多肽,其结构是胶原的三螺旋结构.当发生OA时,组织处于重建或修复状态,更新加速,型胶原降解代谢加快,在蛋白酶的作用下,型胶原首先裂解产生c一端肽,即为下,三螺旋结构解离,以小肽形式全部进入尿液,与其他软骨代谢的生物标记物相比

20、,其样品具有较长时间的稳定性(常温>24h)及良好的可靠性(可经历几次冻融过程仍保持性状),并且是惟一可同时在血,尿和滑液中测到的标记物.CTX.的中间区域有EKGFDP小肽(型胶原羧基末端肽仅1链片段),它是蛋白溶解产生的有6个氨基酸序列的线性表位,只存在于此,体液中的EKGPDP小肽水平可以反映胶原降解情况,通过测量体液中EKGPDPdx肽的浓度可了解ChinesepatientwithglycogenstoragediseaseIbJ.JInheritMetabDis,2003,26(7):705709.children,adolescentsandadultswithglycogenstoragediseasetypeIa:across-section