(麻醉专业) 作用于血液及造血器官的药物课件

1、作用于血液及造血器官的药物作用于血液及造血器官的药物第二十九章第二十九章概述概述相关疾病相关疾病 血栓血栓 防栓、抗栓、溶栓防栓、抗栓、溶栓 出血出血 止血、促凝血止血、促凝血 贫血贫血 对因及补充疗法对因及补充疗法 白血病白血病 抗癌治疗抗癌治疗 凝血结果止血血栓形成1.血管破损处血管破损处血小板激活血小板激活释放凝血物质释放凝血物质出现纤维蛋白网出现纤维蛋白网生理性止血过程1.血管血管平滑肌收缩平滑肌收缩2.血小板血小板的黏附和聚集的黏附和聚集 短暂短暂的止血的止血3.激活激活凝血凝血系统系统 4.纤维蛋白纤维蛋白形成形成 有效有效的止血的止血5.血液凝固（即血栓形成）血液凝固（即血栓形成

2、） 凝血只发生在受损血管凝血只发生在受损血管局部局部 同时激活同时激活抗凝血抗凝血系统系统血液凝固相关知识（一）血液凝固相关知识（一）血凝概念：血凝概念：是指血液由流动状态变成不能流动的是指血液由流动状态变成不能流动的凝胶状态过程。凝胶状态过程。凝血因子：凝血因子：指血浆与组织中直接参与血液凝固的指血浆与组织中直接参与血液凝固的物质。国际凝血因子命名委员会根据发现的先后顺物质。国际凝血因子命名委员会根据发现的先后顺序，以罗马数字编号的有序，以罗马数字编号的有13种，即种，即- 。常。常称作称作F- F 。 Stuart- Prower因子因子血浆凝血激酶前质血浆凝血激酶前质纤维蛋白稳定因子纤维

3、蛋白稳定因子因子因子同义名同义名同义名同义名因子因子纤维蛋白原纤维蛋白原凝血酶原凝血酶原组织凝血激酶组织凝血激酶Ga2+前加速素前加速素前转变素前转变素抗血友病因子抗血友病因子血浆凝血激酶血浆凝血激酶接触因子接触因子 凝血因子的命名凝血因子的命名附：附： PK 前激肽释放酶前激肽释放酶 Ka 激肽释放酶激肽释放酶 PL或或PF3 血小板磷脂血小板磷脂 HMWK 高分子激肽酶高分子激肽酶 、凝血因子称凝血因子称维生素维生素K依赖性凝血因子。依赖性凝血因子。、和和HKHK（高分子激肽原）在凝血反应中起辅因子（高分子激肽原）在凝血反应中起辅因子作用。作用。aaTFaaaaPLaGa2+TFGa2+G

4、a2+aGa2+PLaGa2+HKKaPk内源性内源性外源性外源性变化方向变化方向催化方向催化方向难溶性难溶性凝血过程示意图凝血过程示意图TF：组织因子组织因子Ka：激肽释放酶：激肽释放酶Pk：前激肽释放酶：前激肽释放酶HK：高分子激肽原：高分子激肽原血液凝固相关知识（二）血液凝固相关知识（二） 各种各种凝血因子凝血因子相继激活相继激活 凝血酶原激活复合物形成凝血酶原激活复合物形成 （a-Ga2+ - -PL） 凝血酶原凝血酶原() 凝血酶凝血酶(a ) 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 引起引起血栓血栓形成形成凝凝血血过过程程纤溶系统知识纤溶系统知识纤溶纤溶: 血液凝固过程中形成的纤维

5、蛋白，被分解血液凝固过程中形成的纤维蛋白，被分解液化的过程，叫纤维蛋白溶解（简称纤溶）。液化的过程，叫纤维蛋白溶解（简称纤溶）。纤溶系统纤溶系统: 参与纤溶过程的一系列化学物质组成参与纤溶过程的一系列化学物质组成的系统之。包括：纤溶酶原、纤溶酶、纤溶酶的系统之。包括：纤溶酶原、纤溶酶、纤溶酶原激活物与抑制物。原激活物与抑制物。 纤溶可分为纤溶可分为纤溶酶原的激活纤溶酶原的激活与与纤维蛋白纤维蛋白（或纤维蛋白原）（或纤维蛋白原）的降解（的降解（FDP）两个阶段。两个阶段。由肾血管及集合管由肾血管及集合管上皮细胞产生上皮细胞产生主要药物分类主要药物分类 抗凝血药 纤维蛋白溶解药 纤维蛋白溶解抑制药

6、 抗血小板药 促凝血药 抗贫血药和造血细胞生长因子第一节 抗凝血药一、间接凝血酶抑制药肝素 (Heparin) 【来源与化学】【来源与化学】1. 为硫酸粘多糖，分子量大约为为硫酸粘多糖，分子量大约为5-30kDa。2. 具有强酸性，带有大量负电荷。具有强酸性，带有大量负电荷。3.最早从肝脏中发现、提取，故名肝素。最早从肝脏中发现、提取，故名肝素。4. 现多取自猪肠粘膜及猪、牛肺现多取自猪肠粘膜及猪、牛肺, 常用其钠盐即常用其钠盐即肝素钠。肝素钠。5.多存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中。多存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中。 （一）肝素 (Heparin)【药理作用】1.抗凝血作用（1 1

7、）体、内外强大抗凝；）体、内外强大抗凝；（2 2）iv.iv.立即作用，灭活多种凝血因子；立即作用，灭活多种凝血因子；（3 3）iv. 10min,iv. 10min,血液凝固时间及部分凝血时间血液凝固时间及部分凝血时间（activated partial thromboplastin activated partial thromboplastin time,APTT)time,APTT)明显延长；明显延长；（4 4）对凝血酶元时间（）对凝血酶元时间（prothrombin)prothrombin)影响弱影响弱2.调血酯：血管内皮细胞释放脂蛋白酯酶，水解乳糜微粒和VLDL。3.抗炎：抑制炎症

8、介质和炎症细胞4.抗血管内膜增生：抑制血管平滑肌增殖5.抑制血小板聚集：通过抑制凝血酶【肝素【肝素抗凝机制抗凝机制】1. 加强加强AT的作用，的作用，间接抑制凝血酶。间接抑制凝血酶。 2. AT是凝血酶及因子是凝血酶及因子a、 a 、 a和和aa等等含丝氨酸残基蛋白酶含丝氨酸残基蛋白酶的的抑制剂抑制剂，通过与凝血，通过与凝血酶精氨酸酶精氨酸- -丝氨酸肽键相结合，形成丝氨酸肽键相结合，形成AT-凝血凝血酶复合物酶复合物使酶灭活。使酶灭活。3.肝素可加速这一反应达千倍以上。肝素可加速这一反应达千倍以上。【肝素【肝素抗凝机制抗凝机制】肝素肝素AT- 肝素肝素- AT- 凝血酶凝血酶 a、 a和和a

9、a 肝素肝素- AT- - 凝血酶复合物凝血酶复合物 发挥抗凝作用发挥抗凝作用 解离解离 肝素肝素 AT- - 凝血酶凝血酶复合物复合物 反复利用反复利用 被单核被单核-巨噬细胞系统巨噬细胞系统清除清除【肝素使AT-抗凝活性机制】 肝素与AT-结合 形成肝素- AT-复合物使其构型发生改变 活性部位（精氨酸残基）充分暴露 加速AT-（精氨酸）与凝血因子（丝氨酸）通过肽键的结合 形成肝素- AT- - 凝血酶复合物 并抑制这些凝血因子的活性 使其灭活 起抗凝作用；【肝素与低分子量肝素不同点 】 肝素通过肝素通过AT-灭活凝血因子灭活凝血因子a、 a、a 时时,必须同时与必须同时与AT-和这些凝血

10、因子和这些凝血因子结合。结合。 低分子量肝素灭活凝血因子低分子量肝素灭活凝血因子a 时时,仅须仅须与与AT-结合结合;【肝素抗凝的特点】1.口服无效，只能静脉给药。 2.肝素作用的肝素作用的靶点多靶点多可灭活可灭活多多个个凝血因子凝血因子-a、a、a、a、a、 激肽释放酶（激肽释放酶（Ka）和纤）和纤溶酶。溶酶。3.体内、外均有强大抗凝作用（肝素肝素1u1u能使能使1ml1ml血浆血浆不凝）不凝）。4.抗凝作用抗凝作用迅速迅速（肝素肝素iv 10 min 起效），起效），但维持时但维持时间间短短（大约（大约 3-4 h3-4 h）. . 【临床应用】1.防治血栓栓塞性疾病防治血栓栓塞性疾病：防

11、止：防止血栓血栓形成和扩大形成和扩大,对已形成血对已形成血栓无溶解作用。栓无溶解作用。2.体内、外抗凝体内、外抗凝：用于心血管手术、体外循环、血液透析、：用于心血管手术、体外循环、血液透析、心导管检查等。心导管检查等。 3.DIC-早期的治疗早期的治疗：防止各种凝血因子和纤维蛋白原消耗。：防止各种凝血因子和纤维蛋白原消耗。可用于脓毒血症、胎盘早剥、恶性肿瘤溶解等所致的可用于脓毒血症、胎盘早剥、恶性肿瘤溶解等所致的DIC。4.防治心梗和脑梗防治心梗和脑梗：可预防大块前壁心梗患者发生的动脉：可预防大块前壁心梗患者发生的动脉栓塞。栓塞。脑血栓、肺血脑血栓、肺血栓、周围动脉栓、周围动脉血栓等血栓等【肝

12、素不良反应及用药注意】1.自发性出血自发性出血 （主要不良反应）预防和处理 （1）定期监测凝血时间：定期监测凝血时间：PTT维持在维持在正常值正常值50-80秒的秒的1.5-2.5倍倍（2）停用肝素）停用肝素（3）应用特效对抗解毒剂）应用特效对抗解毒剂鱼精蛋白鱼精蛋白。2.2.骨质疏松（可能与肝素抑制成骨细胞活性有骨质疏松（可能与肝素抑制成骨细胞活性有关）。关）。1mg鱼精蛋白鱼精蛋白可可中和中和100肝素，肝素，每次剂量不超过每次剂量不超过50mg。3.3.血小板减少：血小板减少：血小板减少性紫癜血小板减少性紫癜，为，为5%5%。发生。发生在用药后在用药后7-107-10天，与免疫反应有关。

13、天，与免疫反应有关。4.4.过敏反应：偶有哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热过敏反应：偶有哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。孕妇可致早产和死胎。等。孕妇可致早产和死胎。机制：机制：肝素可促进血小板因子肝素可促进血小板因子4 4（PF4PF4）释放并与）释放并与之结合，形成肝素之结合，形成肝素-PF4-PF4复合物，再与特异性抗复合物，再与特异性抗体形成肝素体形成肝素-PF4-IgG-PF4-IgG复合物，引起病理反应。复合物，引起病理反应。【禁忌症】1.肝肾功能不全者禁用。2.有出血倾向者（ 溃疡病、恶性高血压、颅内出血、血友病等）3.孕妇使用引起:先兆流产、早产、死胎和畸胎。（二）低分子量肝素(LMWH

14、) 【常用制剂】 依诺肝素、依诺肝素、 替地肝素、替地肝素、 弗希肝素弗希肝素 、洛吉肝素、洛莫肝素（分子量低于洛吉肝素、洛莫肝素（分子量低于6.5kDa) 【给药途径】 1.静脉给药 2. 皮下注射常用于深静脉栓塞、常用于深静脉栓塞、和肺栓塞的预防和治和肺栓塞的预防和治疗，也可用于心梗、疗，也可用于心梗、心绞痛、血液透析和心绞痛、血液透析和体外循环等。体外循环等。【作用特点】1.由普通肝素直接分离或降解后分离所得。2.选择性作用选择性作用aa ，通过加速，通过加速aa灭活发挥抗凝作灭活发挥抗凝作用用 。3.抗抗aa活性活性/ /抗凝血活性比值为抗凝血活性比值为1.5-4.01.5-4.0，而

15、肝素，而肝素为为1.01.0。抗栓作用强，致出血作用弱。抗栓作用强，致出血作用弱。4.对血小板功能影响小。对血小板功能影响小。5.半衰期长，半衰期长，IV.可维持可维持12h; 生物利用度高。生物利用度高。6. 主要不良反应：出血、不易引起血小板减少。主要不良反应：出血、不易引起血小板减少。二、凝血酶抑制药香豆素类（coumarins） 主要有阿加曲班、水蛭素和香豆素类。【常用药品】 双香豆素（败坏翘摇素）双香豆素（败坏翘摇素） 华法林（苄丙酮香豆素）华法林（苄丙酮香豆素） 新抗凝（醋硝香豆素）新抗凝（醋硝香豆素） 最初发现于腐败的黄零陵香草最初发现于腐败的黄零陵香草 属口服抗凝血药属口服抗凝

16、血药【体内过程】1.1.吸收：吸收：口服吸收良好，生物利用度几乎口服吸收良好，生物利用度几乎100%。2.2.分布分布: : 血浆蛋白结合率大于血浆蛋白结合率大于95%；不能透过；不能透过血脑屏障，但能透过胎盘屏障。血脑屏障，但能透过胎盘屏障。3.3.代谢和排泄代谢和排泄: :肝脏代谢；肾脏排泄肝脏代谢；肾脏排泄;血浆半衰血浆半衰期约期约40h，作用可维持，作用可维持2-5天。天。【作用和机制】1.口服具有抗凝作用2.抗凝机制 为竞争性VitK拮抗剂,阻断VitK环氧化物转变 为氢醌形式。 在肝内抑制凝血因子在肝内抑制凝血因子-、前体和前体和抗抗凝血蛋白凝血蛋白C C和抗凝血蛋白和抗凝血蛋白S

17、 S的的羧化羧化,使其处于无使其处于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。香豆素类（coumarins） 谷氨酸羧化酶谷氨酸羧化酶 、 a、a、a、a 氢醌型氢醌型VitK VitK环氧化物环氧化物 ()香豆素类 VitK 环氧化物还原酶香豆素类作用机制示意图维生素维生素K是是其辅酶其辅酶肝素肝素 -Vit.K(抗凝血酶抗凝血酶III )+香豆素类香豆素类拮抗拮抗VitKVitK 【作用特点】1.口服易吸收,故称为口服抗凝药.2.2.体内抗凝，体外不抗凝体内抗凝，体外不抗凝 香豆素类抑制VitK抑制凝血因子-（凝血酶原）、前体的羧化(活化);这些过程是在

18、肝脏内进行的.3.3.抗凝作用缓慢、温和、持久抗凝作用缓慢、温和、持久4.华法林和新抗凝的抗凝作用较双香豆素强而快。 【临床应用】1.主要用于防治血栓栓塞性疾病：静脉血栓、肺血栓、心房纤颤和心脏瓣膜所致血栓等(可长期服用华法林）。2.一般与肝素同时-联合使用（序贯疗法）肝素起效快应急3-4 天停药香豆素类作用缓慢而持久3.与抗血小板药合用（阿司匹林，利多铬雷等）可使外科大手术、风心、人工瓣膜置换术后的静脉血栓发生率降低。【不良反应及用药注意】 1. 1.过量易引起自发性出血（过量易引起自发性出血（最严重为颅内出血最严重为颅内出血）处理：处理：可用大量可用大量VitKVitK对抗对抗, ,但作用

19、缓慢。但作用缓慢。病情较重时病情较重时, ,要输新鲜血浆、全血对抗要输新鲜血浆、全血对抗( (其内含有大量其内含有大量有活性的凝血因子有活性的凝血因子) )。2.2.影响胎儿骨骼发育影响胎儿骨骼发育华法林可影响胎儿骨骼和血液蛋白质的华法林可影响胎儿骨骼和血液蛋白质的羧化作用。羧化作用。【药物的相互作用】1.1.增强香豆素类药物作用的因素增强香豆素类药物作用的因素（1 1）阿司匹林、）阿司匹林、保泰松、苯磺唑酮、吡唑酮保泰松、苯磺唑酮、吡唑酮能使血浆中能使血浆中 游离香豆素类浓度升高，增加血药浓度。游离香豆素类浓度升高，增加血药浓度。（2 2）广谱抗菌药广谱抗菌药如第三代头孢菌素可增强其作用。如

20、第三代头孢菌素可增强其作用。（3 3）肝病时因凝血因子合成减少，增强其作用。）肝病时因凝血因子合成减少，增强其作用。（4 4）甲状腺素甲状腺素能增加香豆素类与受体的亲和力；能增加香豆素类与受体的亲和力；甲氰咪胍、甲氰咪胍、戒酒硫、灭滴灵戒酒硫、灭滴灵抑制该类药物代谢，增强其作用。抑制该类药物代谢，增强其作用。 抑制肠道产生维生素抑制肠道产生维生素K的的细菌，维生素细菌，维生素K吸收减少，吸收减少，妨碍凝血因子合成。妨碍凝血因子合成。2.降低降低香豆素类药物作用的因素香豆素类药物作用的因素（1）巴比妥类、利福平、灰黄霉素）巴比妥类、利福平、灰黄霉素能使该类药能使该类药物物消除增加消除增加。（2）

21、维生素）维生素K能增加凝血因子合成，能增加凝血因子合成，降低降低该类该类药物作用药物作用。（3）消胆胺）消胆胺在肠道与华法林结合，降低华在肠道与华法林结合，降低华 法林法林的吸收和生物利用度的吸收和生物利用度 肝素与与香豆素类香豆素类作用作用比较比较： 肝素肝素 华法林华法林（苄丙酮香豆素（苄丙酮香豆素) ) Haparin warfarinHaparin warfarin 用法：用法： 静脉静脉 口服口服靶点靶点： AT- Vit KVit K （抗凝血酶抗凝血酶IIIIII）凝血凝血 a、a、a、 a、 （凝血酶原凝血酶原）、）、因子因子 a、 Ka和纤溶酶和纤溶酶 、解救解救： 鱼精蛋白

22、鱼精蛋白 VitKVitK、新鲜血浆、全血、新鲜血浆、全血途径：途径： 体内、外体内、外 体体内内时间：时间： 快快 慢、持久慢、持久三、体外抗凝血药-枸橼酸钠【药理作用】 枸橼酸钠的酸根与枸橼酸钠的酸根与Ga2+可形成可形成难解离难解离的可溶性络合物的可溶性络合物导致血中导致血中Ga2+浓度降浓度降低低血液凝固过程受阻。血液凝固过程受阻。【临床应用】1. 仅用于体外抗凝仅用于体外抗凝2. 输血时作为抗凝剂（每输血时作为抗凝剂（每100ml血浆加血浆加2.5%枸橼酸钠液枸橼酸钠液10ml）注意：注意：输血过快或量大（输血过快或量大（1000ml以上）以上）可发生中毒，可发生中毒， 血血 Ga2

23、+降低降低 可用葡可用葡萄糖酸钙抢救。萄糖酸钙抢救。 第二节 纤维蛋白溶解药与纤 维蛋白溶解抑制药纤维蛋白溶解药常用药物：链激酶（streptokinase, SK） 尿激酶（urokinase, UK）纤维蛋白溶解抑制药 (抗纤溶药)常用药物:氨甲苯酸（对羧基苄胺、PAMBA）氨甲环酸 （AMCHA）.一、纤维蛋白溶解药（溶栓药）【作用机制 】 间间/直接激活纤溶酶原转变为直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶纤溶酶 常用于急性栓塞性疾病常用于急性栓塞性疾病溶解新近形成溶解新近形成的血栓的血栓故称为溶栓药；因对已经机化故称为溶栓药；因对已经机化的血栓无效，故应及早使用的血栓无效，故应及早使用.一、纤维

24、蛋白溶解药-链激酶链激酶 （streptokinase)streptokinase)【作用特点 】1.1.溶血性链球菌培养液提取溶血性链球菌培养液提取2.2.作用机制作用机制 - - 间接间接激活激活3.3.溶解溶解新近新近形成的形成的血栓（血栓（6h6h以内）以内）【临床用途 】1.1.肺栓塞和深部静脉栓塞。肺栓塞和深部静脉栓塞。2.2.用于心急梗死和脑梗死的早期治疗用于心急梗死和脑梗死的早期治疗 激活激活纤溶酶纤溶酶 (链链激酶激酶)SK结合结合SK-纤溶酶原纤溶酶原复合物复合物纤溶酶原纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原原(降解产物降解产物)对羧基苄胺对羧基苄胺(氨甲苯酸氨甲苯酸)

25、 )氨甲氨甲环环酸酸（-）一、纤维蛋白溶解药-链激酶链激酶 （streptokinase)streptokinase)【不良反应 】1.出血出血( (有严重出血有严重出血) )机制：机制：纤溶酶的纤溶酶的选择性选择性差差对对、 等等部分凝血部分凝血因子因子及及正常正常纤维蛋白纤维蛋白也有降解作也有降解作用。用。处理：处理：静注静注对羧基苄胺对羧基苄胺（氨甲苯酸）、同时（氨甲苯酸）、同时可补充可补充新鲜新鲜血浆或全血。血浆或全血。一、纤维蛋白溶解药-链激酶链激酶 （streptokinase)streptokinase)【不良反应 】2.2.抗原性（首次加大剂量）和致热性。抗原性（首次加大剂量）

26、和致热性。 SK(链激酶链激酶) 是从是从溶血性链球菌培养溶血性链球菌培养液提取，可引起液提取，可引起抗原抗原- -抗体抗体反应反应发热、发热、过敏等。过敏等。一、纤维蛋白溶解药-链激酶链激酶 （streptokinase)streptokinase)【禁忌症 】1.1.活动性出血及有出血倾向者禁用（如活动性出血及有出血倾向者禁用（如: :高高血压、消化性溃疡、术后伤口愈合期）。血压、消化性溃疡、术后伤口愈合期）。2. (2. (链激酶链激酶)SK)SK可水解部分凝血因子，一般可水解部分凝血因子，一般不与抗凝药合用。不与抗凝药合用。一、纤维蛋白溶解药-尿激酶 （urokinase, UK）【作

27、用机制】 直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶， 溶解血栓【临床应用】1.用途同用途同SK。2.适用于对适用于对SK过敏或耐受者（因无抗原性）。过敏或耐受者（因无抗原性）。3.对脑部栓塞效果特别好。对脑部栓塞效果特别好。4.价格昂贵。价格昂贵。SK和和UK的异同点的异同点 【相同点】1、促进纤溶酶原激活为纤溶酶，使新形成血栓溶解。2、用于急性血栓栓塞性疾病；对形成已久并已经机化的血栓无效。3、主要不良反应为出血。【不同点】1、SK对纤溶酶原无直接作用；UK为直接作用。2、SK有抗原性、致热性，UK无。纤维蛋白纤维蛋白溶解药的发展史溶解药的发展史【第一代溶栓药第一代溶栓药 】 SK、 UK 共同共同缺点

28、缺点-选择性选择性差差。【第二代溶栓药第二代溶栓药 】 阿尼普酶、阿尼普酶、 (t-PA) 、 (scuPA). 它与抗凝剂、抗血小板药它与抗凝剂、抗血小板药物等联合作用治疗血栓是今后临床研究的主要方向。作用物等联合作用治疗血栓是今后临床研究的主要方向。作用与第与第一一代溶栓药代溶栓药 相似、相似、选择性选择性高高,不良反应不良反应少、少、半衰期半衰期短短,给药给药频频繁。繁。【第三代溶栓药第三代溶栓药 】是应用现代分子生物学对是应用现代分子生物学对第一代和第二代第一代和第二代溶栓药物进行溶栓药物进行改造改造，目前大多处于，目前大多处于实验阶段实验阶段。瑞替普酶瑞替普酶是是一种单链无糖基化修饰

29、的一种单链无糖基化修饰的t-PAt-PA缺失突变体，起效快且给药缺失突变体，起效快且给药方便，半衰期长。方便，半衰期长。TNKTNK具有纤维蛋白专一性，并有长效性，具有纤维蛋白专一性，并有长效性，半衰期为半衰期为4 46 6小时，故出血并发症少。尚有小时，故出血并发症少。尚有NPANPA。【天然溶栓药天然溶栓药 】葡激酶（SAK）、溶纤酶、纳豆激酶、蚓激酶、吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂 二.纤维蛋白溶解抑制药【常用药物常用药物 】1.1.氨甲苯酸（氨甲苯酸（对羧基苄胺、对羧基苄胺、PAMBAPAMBA）2.氨甲环酸氨甲环酸 （AMCHAAMCHA）【作用机制机制】1.1.抑制抑制纤溶酶纤溶酶的形

30、成的形成: :能竞争性能竞争性抑制抑制纤溶酶原纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能不能转化为转化为纤溶酶纤溶酶。2.2.阻止阻止纤维蛋白纤维蛋白溶解，从而发挥溶解，从而发挥止血止血作用。作用。二.纤维蛋白溶解抑制药【临床应用临床应用】1. 适用于纤溶亢进纤维蛋白溶解活性增高引起的出血。2. 异常出血:如DIC后期、产后出血及肺、肝、胰、前列腺等手术后出血（这些组织部位含有大量的纤溶酶原激活因子）。二.纤维蛋白溶解抑制药 【不良反应】1. 用量过大可产生血栓,诱发心肌梗塞。2. 有血栓形成倾向者禁用。3. 对创伤性出血、癌性出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无止血效果。思 考 题w肝

31、素肝素的药理作用，临床应用，主的药理作用，临床应用，主要不良反应及防治？要不良反应及防治？w比较比较肝素肝素与与双香豆素双香豆素的异同点？的异同点？w试述纤维蛋白溶解药的发展史？试述纤维蛋白溶解药的发展史？作用于血液及造血作用于血液及造血器官的药物器官的药物药理教研室药理教研室 詹合琴詹合琴思思 考考 题题1.影响铁剂吸收的因素有哪些？临床如何影响铁剂吸收的因素有哪些？临床如何应用？不良反应是什么？应用？不良反应是什么？2.对恶性贫血如何治疗？对恶性贫血如何治疗？3.抗血小板药物的分类及代表药有哪些？抗血小板药物的分类及代表药有哪些？4.潘生丁的作用机制和临床应用有哪些？潘生丁的作用机制和临床

32、应用有哪些？5.维生素维生素K的作用机制、临床应用和不良反应是的作用机制、临床应用和不良反应是什么？什么？6.右旋糖酐的作用机制和用途是什么？右旋糖酐的作用机制和用途是什么？第三节 抗血小板药【血小板的功能血小板的功能】1.1.粘附、聚集与释放功能。粘附、聚集与释放功能。2.2.血小板参与止血和凝血过程形成血栓，并血小板参与止血和凝血过程形成血栓，并与冠状动脉狭窄引起的急性心肌缺血有关与冠状动脉狭窄引起的急性心肌缺血有关（病理性血小板致聚剂（病理性血小板致聚剂ADPADP、血栓烷、血栓烷A2A2、胶原、凝血酶等）。胶原、凝血酶等）。3.3.活化的血小板释放多种血管活性因子、细活化的血小板释放多

33、种血管活性因子、细胞因子和生长因子。胞因子和生长因子。 抗血小板药物影响血小板功能，产生作用。抗血小板药物影响血小板功能，产生作用。引起血小板聚集的诱因引起血小板聚集的诱因1.生理性致聚剂：ADP、肾上腺素、肾上腺素、5-羟羟色胺、组胺、胶原、凝血酶、血栓烷等。色胺、组胺、胶原、凝血酶、血栓烷等。2.病理性致聚剂：病理性致聚剂：细菌、病毒、免疫复合细菌、病毒、免疫复合物和药物等。物和药物等。血小板膜磷脂血小板膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸环内过氧化物环内过氧化物（PGG2、PGH2）PGI2扩张血管扩张血管 抑制抑制血小板聚集血小板聚集 抗血栓抗血栓PGF2a收缩血管收缩血管收缩支气收缩支气管管P

34、GE2诱发炎症诱发炎症发热致痛发热致痛扩张血管扩张血管TXA2收缩血管收缩血管血小板聚集血小板聚集血栓形成血栓形成PLA2（血小板细胞内）（血小板细胞内）环加氧酶环加氧酶 PGI2合成酶合成酶（血管内皮）（血管内皮） 血小板血小板 TXA2合合成酶成酶生生成成cAMP Ca2+第三节 抗血小板药【抗血小板【抗血小板药物分类药物分类】1 抑制血小板代谢的药物，如抑制血小板代谢的药物，如阿司匹林阿司匹林（环氧酶抑（环氧酶抑制药）、制药）、利多格雷利多格雷（TXA2合成酶抑制药和合成酶抑制药和TXA2受受体阻断药）、体阻断药）、双嘧达莫双嘧达莫（dipyridamole,磷酸二磷酸二酯酶抑制药）酯酶

35、抑制药）2 阻碍阻碍ADP介导的血小板活化的药物，如介导的血小板活化的药物，如噻氯匹噻氯匹定定3 凝血酶抑制药：如凝血酶抑制药：如阿加曲斑、水蛭素阿加曲斑、水蛭素等。等。4 血小板膜糖蛋白血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体阻断药（受体阻断药（阿昔单抗阿昔单抗、Lamifiban等等 ）。）。 第三节 抗血小板药【双嘧达莫（【双嘧达莫（dipyridamoledipyridamole，潘生丁）】，潘生丁）】1.1.作用机制作用机制 对生理性致聚剂有抑制作用，体、内外均能抗栓。对生理性致聚剂有抑制作用，体、内外均能抗栓。有以下几个方面：有以下几个方面：（1 1）抑制）抑制磷酸二酯酶活性，磷酸二酯酶

36、活性，增加细胞内增加细胞内cAMP含量含量（2）PGI2 （3）激活腺苷，激活腺苷，进而激活腺苷酸环化酶，使进而激活腺苷酸环化酶，使cAMP增加。增加。（4）轻度抑制血小板环氧酶，使血栓烷合成减少。轻度抑制血小板环氧酶，使血栓烷合成减少。（5）促进血管内皮细胞促进血管内皮细胞PGI2生成生成 2.2.临床应用临床应用心脏人工瓣膜置换者；周围血管血栓栓塞；血小板心脏人工瓣膜置换者；周围血管血栓栓塞；血小板增多症。增多症。第三节 抗血小板药【凝血酶抑制药【凝血酶抑制药 水蛭素】水蛭素】水水 蛭蛭又名：马蜞又名：马蜞 、马蛭、马蛭 马蟥马蟥、 马鳖马鳖气味：咸气味：咸 苦苦 平平 有毒有毒水蛭素水蛭

37、素（天然、重组）可（天然、重组）可抑制凝血酶抑制凝血酶，具有，具有抗栓抗栓作作用。用。 凝血酶抑制药-水蛭素【水蛭素的【水蛭素的特点】1.1.水蛭素与凝血酶按水蛭素与凝血酶按1111结合结合形成复合形成复合物物抑制凝血酶的活性抑制凝血酶的活性抑制血小板的抑制血小板的功能。功能。2. 2. 预防术后血栓形成、血管成形术后再狭预防术后血栓形成、血管成形术后再狭窄窄; ;3. 3. 优点：抗凝作用比肝素强优点：抗凝作用比肝素强3535倍；对倍；对AT-AT- 缺乏者有效。缺乏者有效。第四节第四节 促凝血药促凝血药-维生素维生素K K 【维生素【维生素K K的的分类分类】1.天然天然型维生素型维生素K

38、K1K22.人工人工合成维生素合成维生素KK3K4（脂脂溶性）溶性）（水水溶性）溶性）口服吸收口服吸收需要胆汁需要胆汁参与参与口服吸收口服吸收不不需要胆汁需要胆汁参与参与促凝血药促凝血药-维生素维生素K K【药理作用及机制】1.1.促凝血作用（机制见示意图）促凝血作用（机制见示意图）2.2.镇痛作用镇痛作用VitKVitK3 3 因因 VitVitK K3 3可可抑制抑制胃肠胃肠道平滑肌道平滑肌收缩，故收缩，故可可用于用于胃肠痉挛等胃肠痉挛等解痉解痉止痛。止痛。促凝血药促凝血药-维生素维生素K K 谷氨酸羧化酶谷氨酸羧化酶 、 a、a、a、a （凝血因子前体）（凝血因子前体） （活性凝血因子（

39、活性凝血因子) 氢醌型氢醌型VitK VitK环氧化物环氧化物 VitK 环氧化物还原酶环氧化物还原酶 VitK参与肝脏合成凝血因子示意图参与肝脏合成凝血因子示意图 促凝血药促凝血药-维生素维生素K K【临床应用】 1.用于VitK缺乏所致的出血（维生素（维生素K吸收障碍、维吸收障碍、维生素生素K合成障碍合成障碍） 2.2.用于低凝血酶原所致的出血用于低凝血酶原所致的出血 (1)(1)长期大量应用维生素长期大量应用维生素K K拮抗剂（拮抗剂（如双香豆素类如双香豆素类, ,水杨酸和敌鼠钠等水杨酸和敌鼠钠等抑制凝血酶原的活化、合成）抑制凝血酶原的活化、合成） ( (2)2)肝功能不良肝功能不良凝血

40、酶原的合成能力凝血酶原的合成能力疗效不疗效不佳或无效。佳或无效。因胆汁不足而因胆汁不足而影影响吸收响吸收如阻塞性如阻塞性黄疸和胆瘘病黄疸和胆瘘病人体主要维生素人体主要维生素K来源来源的肠道细菌缺乏或受抑的肠道细菌缺乏或受抑制制;如新生儿出血和长如新生儿出血和长期服用广谱抗生素期服用广谱抗生素促凝血药促凝血药-维生素维生素K K【不良反应】维生素维生素K1K1静注过快可致血管平滑肌扩张静注过快可致血管平滑肌扩张面红、面红、出汗、胸闷出汗、胸闷甚至甚至血压剧降血压剧降，以肌注为宜。，以肌注为宜。2. K32. K3、K4K4可致（可致（1 1）新生儿、早产儿）新生儿、早产儿溶血反应、核溶血反应、核

41、黄疸黄疸（新生儿红细胞膜脆性大（新生儿红细胞膜脆性大易破裂）易破裂）(2)(2)高高铁血红蛋白血症铁血红蛋白血症（K3K3、K4K4还具有氧化作用）还具有氧化作用）3. 3. K K3 3 、K K4 4可诱发可诱发G G6 6PD(PD(葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶) )缺乏者缺乏者溶血溶血反应反应 （因为（因为G G6 6PDPD的作用是维持的作用是维持还原型谷光苷肽的水平，而还原型谷光苷肽是还原型谷光苷肽的水平，而还原型谷光苷肽是维维持红细胞膜的完整性的）持红细胞膜的完整性的）1. 第五节 抗贫血药【贫血概念】 外周血中单位容积内血红蛋白（Hb）浓度、红细胞计数（RBC）低

42、于正常值者。第五节 抗贫血药【贫血类型、主要用药】 类型 主要药物 缺铁性贫血： 铁剂 巨幼红细胞性贫血： 叶酸、Vit B12 再生障碍性贫血： 综合疗法【引起贫血的原因】造血原料缺乏造血系统机能异常【概念】 铁铁(Fe)是维持人体正常是维持人体正常造血造血,所必需的重要的所必需的重要的微量微量元素元素之一，当体内用来合成之一，当体内用来合成血红素血红素的贮存的贮存Fe缺乏缺乏使使Hb合成合成减少减少，而出现的，而出现的小细胞低色素性小细胞低色素性贫血，贫血，称之为缺铁性贫血。称之为缺铁性贫血。【铁剂的作用】 补充体内铁量不足，增加血红蛋白合成，治疗缺补充体内铁量不足，增加血红蛋白合成，治疗

43、缺铁性贫血。铁性贫血。缺铁性贫血患者血象多数红细胞体积小于正常，所有的红细胞中多数红细胞体积小于正常，所有的红细胞中 血色素含量很少。中心血色素含量很少。中心淡染区扩大，红细胞看起来像轮子，故称为轮状红细胞。淡染区扩大，红细胞看起来像轮子，故称为轮状红细胞。正常红细胞正常红细胞【铁的正常需求量】1. 正常人对Fe的需求量约1mg/日2. 生理性损失铁(Fe)1mg/日；3.而体内储存Fe量很大，约4-5g，一般不会出现缺铁性贫血。机体的铁分布状况1. 体内总铁量约4g，其中血红蛋白铁占6070, 5为肌红蛋白等含铁。 肝、脾骨髓肝、脾骨髓的网状内皮的网状内皮细胞中。细胞中。铁的吸收1.1.食物

44、中的铁食物中的铁(Fe)(Fe)主要以主要以Fe2Fe2离子形式存在。离子形式存在。2.2.从十二指肠及空肠上段从十二指肠及空肠上段, ,经肠黏膜上皮被吸收。经肠黏膜上皮被吸收。 影响铁吸收的因素影响铁吸收的因素1. 胃酸、维生素胃酸、维生素C、食物中的果糖、半胱、食物中的果糖、半胱 氨酸等物质有助于铁的还原，可促进铁氨酸等物质有助于铁的还原，可促进铁 的吸收。的吸收。 2. 胃酸缺乏、服用抗酸药不利于铁的还原；胃酸缺乏、服用抗酸药不利于铁的还原； 食物中的高磷、高钙、鞣酸等物质可使铁食物中的高磷、高钙、鞣酸等物质可使铁 沉淀，妨碍吸收。沉淀，妨碍吸收。 3. 四环素等药物易于铁络合，不利于铁

45、的四环素等药物易于铁络合，不利于铁的 吸收。吸收。铁的代谢 Fe2Fe2离子入血后，一部分铁被运输到离子入血后，一部分铁被运输到: :骨髓、肝、脾、脑骨髓、肝、脾、脑等其他含等其他含FeFe组织中加以贮存；另一部分进入组织中加以贮存；另一部分进入红细胞红细胞的的FeFe，在在线粒体线粒体上与上与原卟啉原卟啉结合形成结合形成血红素血红素参与形成参与形成HbHb。缺铁性贫血【铁的排泄】 1.主要随肠粘膜细胞、皮肤粘膜细胞、毛发和指甲的脱落而丢失。2. 微量从胆汁、尿和汗液中排出【铁剂的临床应用】【铁剂的临床应用】1.1.铁剂铁剂作用作用-对症治疗。对症治疗。2. 2. 缺铁性贫血缺铁性贫血的防治。

46、的防治。 口服一周口服一周, ,网织网织红细红细胞明显胞明显上升上升。2 24 4周周血红蛋白血红蛋白明显明显增加增加，达正常值需，达正常值需1 13 3月。月。此后减半量继续半量此后减半量继续半量用药用药2 23 3月，以补充月，以补充骨髓储存铁。骨髓储存铁。缺铁性贫血【铁制剂的类型及选用】1.口服制剂口服制剂 （1）硫酸亚铁片（硫酸亚铁片（Fe2+ : 最常用最常用,吸收吸收率高率高,适用于一般人的轻适用于一般人的轻.中度缺铁性贫血。（中度缺铁性贫血。（2枸枸椽酸铁铵糖浆（椽酸铁铵糖浆（Fe3+）: 吸收率低但刺激小吸收率低但刺激小,用于用于不能吞服片剂的小儿。不能吞服片剂的小儿。 2.注

47、射制剂注射制剂 （1）右旋糖酐铁针剂）右旋糖酐铁针剂:im，需皮试，适，需皮试，适用重症患者或口服不能耐受或无效者。一般不用。用重症患者或口服不能耐受或无效者。一般不用。 硫酸亚铁片硫酸亚铁片缺铁性贫血【不良反应】1.1.口服以胃肠反应多见口服以胃肠反应多见, ,饭后服可减轻。饭后服可减轻。2.2.黑便和便秘。黑便和便秘。3.3.过量可致中毒。过量可致中毒。(1)(1)小儿误服小儿误服1 1克克以上以上, ,可引起可引起急性中毒急性中毒（呕吐、（呕吐、腹泻、休克等）。腹泻、休克等）。 (2)(2)误服误服2 2克以上克以上, ,便可引起便可引起惊厥、死亡惊厥、死亡。 (3)(3)急性中毒：特殊

48、解毒剂急性中毒：特殊解毒剂-去铁胺（铁螯合去铁胺（铁螯合剂）剂） 去铁胺去铁胺100mg可中和可中和8.5mg的铁、洗胃的铁、洗胃缺铁性贫血【不良反应】4. 肌注可致局部刺激疼痛。肌注可致局部刺激疼痛。【概念】 是由于是由于DNA(脱核糖核酸脱核糖核酸)合成障碍，所引起合成障碍，所引起的一组大细胞、高色素性贫血，主要是叶酸的一组大细胞、高色素性贫血，主要是叶酸和和/或维生素或维生素B12 却乏所致。却乏所致。【致病原因致病原因】 摄入不足，需要增加。摄入不足，需要增加。 吸收不良，利用障碍。吸收不良，利用障碍。人体每天约需人体每天约需叶酸叶酸50-100g；叶酸体内储存量少，不耐热；叶酸体内储

49、存量少，不耐热；青菜中含量高，一般不会缺乏。青菜中含量高，一般不会缺乏。巨幼细胞性贫血【叶酸的代谢】 叶酸类叶酸类叶酸叶酸二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸还原酶还原酶还原酶还原酶DNAdTMP促进氨基酸互变促进氨基酸互变甲基四氢叶酸甲基四氢叶酸dUMP 嘌呤核苷酸从头合成嘌呤核苷酸从头合成四氢叶酸四氢叶酸N5 ,10的的H被一碳单位被一碳单位取代，作为甲基、甲酰基等一取代，作为甲基、甲酰基等一碳基团的传递体，参与机体多碳基团的传递体，参与机体多种代谢种代谢 甲 基 维生素B12胸腺嘧啶脱氧核苷酸酸叶 酸 类【作用机制】1.在骨髓中，血细胞的新陈代谢十分迅速，而在骨髓中，血细胞的新陈代谢十分迅速

50、，而这一增殖、分化的过程，就是这一增殖、分化的过程，就是DNA、RNA蛋白质合成的过程。蛋白质合成的过程。2.当当叶酸缺乏叶酸缺乏时，上述代谢合成受阻时，上述代谢合成受阻, ,导致导致DNADNA、RNARNA合成障碍合成障碍, ,会影响到细胞的会影响到细胞的有丝分裂有丝分裂过程，过程，细胞分细胞分裂成熟受影响裂成熟受影响，从而影响到细胞生成的数量和质，从而影响到细胞生成的数量和质量，导致量，导致巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血 细胞的有丝分裂 叶 酸 类【临床应用】 1.叶酸主要用于巨幼红细胞性贫血疗治，与维生素B12 合用效果更好。2.缺铁性贫血无效。 叶 酸 类【临床应用】 3. 叶酸对

51、抗药如：甲氨喋呤、叶酸对抗药如：甲氨喋呤、TMP等引起的巨幼红等引起的巨幼红细胞性贫血，因二氢叶酸还原酶受抑制，四氢叶细胞性贫血，因二氢叶酸还原酶受抑制，四氢叶酸生成障碍，需要用酸生成障碍，需要用 甲酰四氢叶酸钙治疗，而不甲酰四氢叶酸钙治疗，而不用叶酸治疗。用叶酸治疗。4. 因叶酸仅能纠正贫血因叶酸仅能纠正贫血血像血像，不能不能改善神经损害症改善神经损害症状，故状，故“恶性贫血恶性贫血”需同时加用需同时加用维生素维生素B B1212纠正神纠正神经症状；以经症状；以维生素维生素B B1212 为主，叶酸为辅。为主，叶酸为辅。 维生素B12 （Vitamin B12）【概述】1.为一组含钴的为一组

52、含钴的B族维生素总称。族维生素总称。2.动物内脏、牛奶、蛋黄中含量丰富的动物内脏、牛奶、蛋黄中含量丰富的vit B123.正常人每日需要量约正常人每日需要量约1 g4.4.人体本身不能合成，完全依赖食物，且人体本身不能合成，完全依赖食物，且B B1212必须与必须与胃壁细胞分泌的内因子结合，才能避免被破坏并胃壁细胞分泌的内因子结合，才能避免被破坏并促进吸收促进吸收5.90%贮存于肝脏贮存于肝脏;6. 排泄：口服胆道排泄，肝肠循环；注射，经肾排排泄：口服胆道排泄，肝肠循环；注射，经肾排泄泄。维生素B12 （Vitamin B12）【缺乏的原因】 营养不良、肠道吸收功能障碍或机体需要量增加。营养不

53、良、肠道吸收功能障碍或机体需要量增加。【药理作用药理作用】1.促进四氢叶酸循环利用。(1)维生素B12缺乏时, 5-甲基四氢叶酸转化为四氢叶酸发生困难。(2).四氢叶酸作为一碳单位代谢的辅酶,参与嘧啶、嘌呤核苷酸合成和某些氨基酸代谢。(3)表现出叶酸缺乏症状-巨幼红细胞性贫血。甲硫氨酸甲硫氨酸(蛋氨酸蛋氨酸)，参与体内的参与体内的代谢过程。代谢过程。维生素维生素B B1212维生素B12 （Vitamin B12）【药理作用药理作用】2. 能促进细胞分裂、能促进细胞分裂、维持维持神经髓鞘神经髓鞘的完整性的完整性（1 1）促使）促使脂肪酸脂肪酸中间产物中间产物甲基丙二酰甲基丙二酰CoACoA变成变成琥珀酰琥珀酰CoACoA, ,参与参与三三羧酸循环羧酸循环, ,这与神经髓鞘脂质合成有关。这与神经髓鞘脂质合成有关。脂肪酸脂肪酸 变为酶变为酶甲基丙甲基丙二酰二酰CoA CoA 琥珀酰琥珀酰CoACoA 三羧酸循环三羧酸循环脱氧腺苷脱氧腺苷B B1212是是变位酶的变位酶的的辅酶的辅酶维生素B12 （Vitamin B12 ）【药理作用药理作用】(2)(2)维生素维生素B12B12缺乏时缺乏时则单链脂肪酸这种非生理性则单链脂肪酸这种非生理性( (异常异常) )脂肪酸生存脂肪酸生存进入神经细胞膜的类脂质进入神经细胞膜的类脂质中中造成神经髓鞘脂质合成障碍。维生素造成神经髓鞘脂质合成