欧洲肝病学会慢性乙型肝炎临床管理

1、easl临床实践指南：慢性乙型肝炎病毒感染的管理前 言对乙肝病毒感染的自然史的认识和对其所致疾病可能的治疗一直在不断进展中，自上一个2008制定并于2009年早期发表的easl临床实践指南（cpgs）以来1，已获得更多新的资料。本稿旨在更新优化慢性hbv感染管理的建议。cpgs不充分介绍预防包括疫苗接种。另外，尽管认识越来越深入，但不确定的领域仍然存在，因此临床医生、患者和公共卫生管理者必须在不断变化的证据的基础上，做出选择。本欧洲肝病学会临床实践指南的目的是对优化慢性乙型肝炎管理的建议进行更新。本指南不涉及预防和疫苗接种。对治疗的明确论述尚存在一些困难，因而仍存在一些不确定的地方。在目前，临

2、床医师、患者以及公共卫生当局还必须继续在不太成熟的证据的基础上作出选择。背 景流行病学和公共卫生负担大约占世界人口的1/3的人们存在既往或现在感染hbv的血清学证据，3.5-4亿人为慢性hbv表面抗原（hbsag）携带者。慢性hbv感染的疾病谱和自然史是多种多样的和不断变化的，从非活动携带状态到进展型肝炎，后者可以演变为肝硬化和肝癌2-4。每年死于hbv相关的末期肝病或肝癌的人数超过50-100万，而且目前有5-10%的患者接受肝移植5-8。宿主和病毒因素以及与其它病毒尤其是hcv、hdv或hiv的共同感染、以及其他合并症如酒精滥用、肥胖等都能影响hbv感染的自然史以及抗病毒治疗的疗效2-8。

3、chb可以表现为hbeag阳性乙型肝炎或hbeag阴性的chb。在过去的十年内，随着hbv感染的人口老化，hbeag阴性的chb的流行率明显增高，而且在许多地区包括欧洲，已成为慢乙肝的主要类型 4,9,10。慢性乙型肝炎的发病率和死亡率与持续的病毒复制和向肝硬化和/或肝癌（hcc）的进展有关。没有治疗的慢性乙型肝炎患者的纵向研究表明，肝硬化5年累计发生率从8%到20%。未经治疗的代偿期肝病5年肝功能失代偿累计发生率大约是20%2-4,11-13，未经治疗的失代偿期肝硬化患者预后较差，5年生存率仅有14-35%2-4,12。全球原发性肝癌发病率升高，多数是因为hbv和/或hcv的感染，目前仍然占

4、最常见肿瘤的第五位，占所有癌症患者的5%左右。慢性乙型肝炎患者中hbv相关性hcc的年发病率较高，肝硬化一旦诊断，hcc的年发病率可以高达2%到5%13。然而hbv相关的hcc的发生率因地而异，而且与基础的肝病阶段相关。然而，hbv相关hcc的发生率随地区分布而不同，并与肝病的基础阶段和可能暴露的环境致癌因素如黄曲霉毒素相关。人口流动和迁移正改变着该病在欧洲或其他地方少数几个地区流行率较低国家的流行情况和发病率。为降低这种疾病的全球负担，需要动用大量的医疗资源。自然史慢性乙型肝炎是一个动态过程，其自然史可被概括的分为五个阶段，但这却并非必然连续的。（1）“免疫耐受期”的特征是hbeag阳性、h

5、bv高水平复制（以血清hbv dna反映）、转氨酶正常或低水平、轻微或没有肝脏坏死炎症以及没有或仅有缓慢的肝纤维化2,3,6.8。在此阶段，hbeag自发的阴转的几率较小。在围产期或生命早期感染的个体此期较常见而且时间更长一些。由于病毒水平较高，这些病人具有高度传染性。（2）免疫活动期的特征是hbeag阳性、低水平病毒复制（以血清hbv dna低水平为表现）、转氨酶水平升高或波动、中重度的肝脏坏死炎症活动以及与前期对比更为快速进展的肝纤维化2-4,6,8，此期可发生于免疫耐受期之后（免疫耐受的部分破坏）的数年，而对于成年期感染的患者来说，此期可能更为频繁和/或更迅速的到达，并伴有特异性抗hbv

6、免疫的成熟。此期可能持续数周或数月。hbeag自发性阴转率增高，此期以血清学转换为抗hbc为终点。（3）“非活动的hbv携带状态”发生于hbeag向抗-hbe之后，其特征为极低或检测不到的血清hbv dna水平、转氨酶正常。确定一名患者为非活动的hbv携带需要至少随访一年，期间至少每3-4个月复查一次丙氨酸氨基转移酶（alt）和hbv dna水平。alt水平应保持持续在正常值范围内（传统的临界值为40iu/l）14、hbv dna应低于2000iu/ml。然而，部分非活动携带者hbv dna可高于2000iu/ml（通常低于20 000iu/ml）伴持续正常的alt水平14-17。hbv dn

7、a低于2000iu/ml但alt升高的患者通常建议给予肝组织学检查以鉴别肝损害的原因。作为对免疫控制的结果，这种状态标志着良好的远期预后，绝大部分患者发生肝硬化、hcc的风险均较低18-20。在持续数年的hbv dna检测不到的情况下，可以出现自发的hbsag阴转或出现hbsab血清学转化，每年发生率为1-3%15。另一方面，也可以进展为chb，通常为hbeag阴性的chb21。因此，非活动hbv携带者应终生随访，1年后alt至少每6个月检测一次，并定期测定hbv dna水平14。基线血清hbvdna水平高于2000iu/ml的患者应进行更为密切的随访，对这些患者肝纤维化无创性评估非常有用，甚

8、至可以考虑肝脏活检14。已有报道非活动携带者hbsag水平可低于1000iu/ml，但这种hbsag水平偶尔可见于chb患者22。（4）hbeag阴性chb发生于免疫活动期的hbeag血清学转化之后或在数年或数十年的非活动携带状态之后发展而来，代表chb自然史中更迟的免疫反应阶段。其特征表现为周期性的再活动，hbv dna和转氨酶水平波动和活动性肝炎4,23-25。此类患者hbeag阴性，在前c/c区启动子区域的核苷酸置换而导致hbv变异，不能表达或仅表达低水平的hbeag。hbeag阴性的chb发生病情长久的自发缓解的几率较低4,23。对真正的非活动的hbv携带者与hbeag阴性的chb处于

9、自发缓解期的患者进行鉴别非常重要，但有时也很困难，前类患者预后良好，发生并发症的风险低，而后者有活动性肝病，进展为进展期的肝纤维化、肝硬化及其相关的并发症的风险较高，如失代偿期肝硬化和hcc。对患者进行详细的评估是十分必要的，每3-4个月检查一次alt和hbv dna水平，至少随访1年，可以观察活动期的hbeag阴性的chb活动波动性23。(5) 在hbsag消失后的hbsag阴性期，低水平的hbv复制持续存在，肝脏内可以检测到hbv dna26。一般情况下，血清中检测不到hbv dna，而可以检测到抗hbc伴或不伴抗hbs。在肝硬化发生之前出现的hbsag消失与后果的改善及发生肝硬化、肝功能

10、失代偿及hcc的风险降低有关。隐匿性hbv感染（肝内检测到低水平的hbv dna <200iu/ml，或血中hbv dna检测不到）的临床意义尚不清楚26，免疫抑制可以导致此类患者的再活动27,28。假如hbsag的自发清除或经治疗诱发清除之前肝硬化已经发生，患者发生hcc的风险依然存在29-31。方法学欧洲肝病学会本临床实践指南系对2009年初发布的easl hbv临床实践指南的更新。临床实践指南专家组制定，此专家组系由欧洲肝病学会理事会精心挑选，经2009年hbv指南专家同行评议，建议并经欧洲肝病学会理事会批准。本指南尽可能以已经发表的证据为依据，当证据不能获得时，专家个人意见和经验

11、也可作为依据。2011年9月之前的重要会议的手稿和摘要也被予以评估。这些指南中的证据和建议已根据推荐评估发展和评价分级（grade）系统进行分级，因此建议的力度反映了基础证据的质量。grade系统的原则被明确叙述。这些临床实践指南中的证据质量被分为三个等级水平：高(a)、中（b）、低（c）；grade系统对建议提供了2级分类：强（1）和弱（2）（见表1）。临床实践指南因此考虑了证据质量：越是高质量的证据，确保对应的是越强烈的建议，参数选择及结果变异性越大或不确定性越大，就越有可能对应越弱的建议32-37。等级不提供定义，考虑到实用因素，在部分原稿中用数月而不是数周（例如：6和12个月分别代替2

12、4和48/52周）。临床实践指南专家组考虑到以下问题：l 治疗之前如何评估肝脏疾病？l 治疗的目标和终点是什么？l 应答定义是什么？l 一线治疗的最理想的方法是什么？l 应答的预测因素有那些？l 耐药的定义是什么以及如何管理耐药？l 如何监测治疗？l 何时可以停止治疗？l 如何治疗特殊人群？l 有哪些问题尚未解决？表1 证据和建议的分级（采用grade系统）32-37注释标记证据分级高质量证据进一步研究不太可能改变我们对结果评价的置信度a中等质量证据进一步研究有可能对结果评估的置信度重大并可能改变评价b低或非常低质量证据进一步研究在评估结果时极可能对结果评价的置信度有重要影响，很可能改变评价，

13、任何评价均不确定c建议的分级强力保证建议建议强度的影响因素包括证据的质量、推定病人重要的结果及花费1较弱的建议参数选择和值的变异性大或有更不确定：认定是更弱的建议，确定建议的不可靠、高费用或资源消耗2指南肝病治疗前的评估首先，必须建立慢性hbv感染和肝脏疾病的因果关系，并对肝病的严重程度作出评估。另外，应建议慢性hbv感染患者的一级亲属和性伴侣进行hbv血清学标志物（hbsag、抗hbc、抗hbs）检测，如这些标志物阴性，应予以疫苗接种（a1）。并非所有慢性乙型肝炎患者均出现持续升高的转氨酶，免疫耐受期患者和非活动携带者的转氨酶水平持续正常，而一部分hbeag阴性的chb可能也会出现间歇的al

14、t水平正常，因此适当的长期纵向随访是很重要的。（1） 肝病严重程度的评估包括：生化标志物包括转氨酶ast 和alt、-谷氨酰转肽酶（ggt）、碱性磷酸酶、胆红素、和血清白蛋白及球蛋白、；血细胞计数和凝血酶原时间，以及肝脏超声（a1）。通常情况下alt水平高于ast，但当疾病进展到肝硬化时，此比值可能倒置。肝硬化形成后，其特征可见，进行性白蛋白水平的下降和/或-球蛋白的升高以及凝血酶原时间延长常伴有血小板计数的减少。（2） hbv dna检查和hbv dna水平的测定对于诊断、治疗决策及其后患者的监测都是非常必要的（a1）。由于适时pcr定量方法的敏感性、特异性、准确性及较宽的动态范围，该方法被

15、强烈推荐用于病人的随访38-41(a1)。who已确定hbv dna浓度规范化表达的国际标准42。血清hbv dna水平应该表达为iu/ml以保证有可比性，为评价抗病毒治疗的疗效，对于同一个病人应该使用同一种检验方法。本文中的hbvdna值均表示为iu/ml，copies/ml值除以系数5即可转换为iu/ml。（3） 针对引起慢性肝病的其他原因应该系统的排查，包括与hdv、hcv和/或hiv的合并感染（a1）；慢性hbv感染者应进行甲肝病毒抗体（抗hav）检测，如抗hav阴性应建议进行甲肝疫苗接种。合并症包括酒精性、自身免疫性、代谢性肝病所致的肝脂肪变性或脂肪肝也应予以评估。（a1）（4） 常

16、建议肝脏活组织检查以确定炎症坏死和肝纤维化程度，因为肝脏组织形态学可以帮助决定是否开始治疗（a1）。据报道肝活检的适应症在治疗的适应症内。活组织检查对排查肝病的其他原因如脂肪肝或脂肪型肝炎也有帮助。尽管肝组织活检是一种侵入性操作，但发生严重并发症的非常低（1/4000-10000）。足够大的针吸活组织标本对精确判断肝脏损伤、尤其是纤维化的程度至关重要43（a1）。对于有肝硬化临床证据或者不管肝脏炎症分级及肝纤维化分期治疗指证明确的患者进行肝组织活检通常是没有必要的（a1）。目前越来越多的兴趣集中在非侵入性方法上，包括血清标志物和瞬时弹性图对评估肝纤维化是一个补充或者可以替代肝活检44-51。瞬

17、时弹性图是一个在欧洲被广泛应用的非侵入性的方法，它可以提供精确地肝硬化的诊断，虽然结果可能会受到与高alt水平相关的肝脏严重炎症和不同研究中最佳的肝脏硬度的界面值不同的困扰52,53。治疗的目标乙型肝炎的治疗目标是改善生活质量，预防向肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、原发性肝癌以及死亡的发生，从而达到改善生存率的目的。通过持续的抑制病毒，这个目标是可以达到的，随之相伴的是慢性肝炎的组织活动的减轻、肝硬化风险降低、无肝硬化或至少在有肝硬化的患者中发生肝癌的风险降低54（b1）。然而由于被感染肝细胞核内共价闭合环状dna（cccdna）的持续存在，hbv感染不能被完全清除，这可以解释hbv的再活动

18、26,55,56。此外，hbv基因与宿主的基因整合，并有可能有利于hcc的发生和发展57-59。治疗终点治疗必须保证病毒复制抑制到一定程度，进而达到生化学恢复、组织学改善、防止并发症的发生。理想的终点是hbsag消失，然而在目前的抗hbv制剂治疗下，这并不常见，一个更为现实的治疗终点是诱导维持病毒学的持续抑制。（1） 在hbeag阳性和hbeag阴性的患者，理想的治疗终点是持续的hbsag阴转，伴或甚至不伴有抗-hbs血清学转化，这与慢性乙型肝炎的活动完全彻底的缓解和远期预后的改善密切相关（a1）。（2） 对于hbeag阴性的患者（伴有持久的抗hbe血清学转换的基线hbeag阳性患者或基线hb

19、eag阴性）来讲，持续的脱离治疗的前提下所产生病毒学和生化学应答是令人满意的治疗终点，因为这一被证明与预后的改善有关(a1)。（3） 对于那些没有达到抗hbe血清学转换的hbeag阳性患者和hbeag阴性患者在长期的抗病毒治疗的前提下，保持病毒学缓解（用敏感的pcr法检测不到hbvdna）是最接近的理想的终点（a1）。应答的定义应答可以分为生化学、血清学、病毒学和组织学应答，所有的应答都可以在治疗过程或治疗后的几个时间点进行评估。病毒学应答的定义因时间点（治疗中或治疗后）和治疗的类型不同而异。两类不同的药物可用于chb的治疗：普通或聚乙二醇化的-干扰素（ifn或peg-ifn）和核苷/核苷酸类

20、似物（在本文中被统称为nas）。生化学应答被定义为alt水平的正常化，则可以在治疗中、治疗结束和治疗结束后的几个时间点进行测定。由于alt水平在一定时间内经常波动，需要至少每3个月一次检测alt水平，治疗结束后最低限度至少随访1年，以确定治疗结束后获得持续的生化学应答（b1）。应当指出的是，评估治疗后的持续的生化学应答率有时可能很困难，因为治疗终止的第一年内，部分chb患者在长期的生化学缓解发生之前，可在短期内（持续时间通常3个月）出现alt升高。这种情况下，alt升高后至少2年的更为密切的随访似乎更合适，以确定治疗后的生化学的持久缓解（c2）。hbeag血清学应答主要适用于hbeag阳性的c

21、hb患者，定义为hbeag消失和抗hbe的血清学转换。hbsag血清学应答适用于所有chb患者，定义为hbsag的消失和抗hbs的产生。ifn/peg-ifn治疗中的病毒学应答：l 原发性无应答尚未很好的确定。l 病毒学应答定义为hbvdna水平低于2000iu/ml，通常在治疗6个月、治疗结束及治疗结束后6个月和12个月测定评估。l 治疗后持续病毒学应答定义为治疗结束后至少12个月hbvdna水平低于2000iu/ml。核苷类治疗的病毒学应答：n 原发无应答定义为治疗3个月hbvdna水平从基线下降小于1log10iu/ml。n 病毒学应答定义为使用敏感的pcr方法检测不到hbvdna。依据

22、肝病病情的严重程度和核苷类药物的种类，通常在治疗过程中每3-6个月评估一次。部分病毒学应答：定义为对于依从性良好的患者治疗6个月后hbvdna下降超过1log10 iu/ml，但仍能测得到。l 病毒学突破：定义为治疗过程中hbv dna从最低水平值升高超过1log10 iu/ml。通常发生于以alt水平升高为特征的生化学突破之前。nuc治疗过过程中病毒学突破的主要原因是对治疗的依从性差和/或选择性的hbv耐药变异（抗药性）的发生（a1）。l hbv对na（s）耐药性的特征是因氨基酸置换导致的hbv变异，降低了hbv对服用的na（s）敏感性。耐药性可以导致治疗原发无应答或在治疗过程中发生病毒学突

23、破（a1）。l na（s）停药到目前为止并不常见。然而部分患者na（s）可以停药。停药后持续病毒学应答定义与使用干扰素治疗类似，需要治疗结束后至少12个月hbvdna低于2000iu/ml。组织学应答定义为与治疗前组织学表现相比坏死炎症活动性降低（hai或ishak系统评分降低2分）而不伴有肝纤维化的加重。完全应答定义为治疗后持续病毒学应答并伴有hbsag的消失。治疗的适应证 对于hbeag阳性或阴性的chb，治疗的适应证是一样的，这主要基于以下三个条件的综合：l 血清hbv dna的水平l 血清转氨酶的水平l 组织学的分级与分期当患者的hbv dna水平超过2000iu/ml（即大约1000

24、copies/ml）和/或血清alt水平超过正常上限（uln），以及肝脏活组织检查（或者当在hbv感染者中被验证的非侵入性指标）显示中、重度炎症坏死活动和/或用标准评分系统（例如metavir评分活动a2或纤维化f2）至少是证实的肝纤维化（a1）。治疗适应症还应考虑患者的年龄、健康状况、hcc或肝硬化的家族史以及肝外表现。下述亚群患者应分别考虑肝组织活检和治疗的需要：l 免疫耐受期患者：大多数患者年龄在30岁以下，持续正常的alt水平和高hbv dna水平，没有任何可查觉得肝病和肝癌或肝硬化的家族史，这样的患者不需要立即的肝组织活检或治疗，至少每3-6个月追踪随访一次是必要的（b1）。对于这样

25、的患者如年龄大于30岁和/或有肝癌或肝硬化家族史应考虑肝组织活检甚至治疗。l alt水平持续正常（至少每3个月一次，至少1年）而且hbvdna水平在2000iu/ml以上20000iu/ml以下、没有任何肝病证据的hbeag阴性患者不需要积极地肝组织活检和治疗（b1）。密切随访观察是必需的，每3个月检测一次alt水平、每6-12个月检测一次hbvdna水平，至少3年（c1）。3年后，他们应象所有非活动慢性hbv携带者一样接受随访。这种情况下，选择一种无创方法如fibroscan来评估肝纤维化的严重程度可能是很有用的（c2）。l 明显活动的chb患者：alt水平在2uln以上、血清hbvdna在

26、20,000iu/ml以上的hbeag阳性或阴性的患者应开始治疗，甚至不需要肝组织活检（b1）。此类患者，肝组织活检可能提供其他有用信息，但通常并不能改变治疗的决定。对于这样的患者，因无肝组织活检，治疗开始之前使用一种无创手段来评估肝纤维化程度而且更为重要的是确定或排除肝硬化是十分重要的（b1）。l hbv dna阳性的代偿期肝硬化患者即使alt水平正常，也应考虑治疗(b1)。l hbvdna阳性的失代偿期肝硬化患者需要立即使用na(s）进行抗病毒治疗。病毒复制的控制可以获得显著地临床改善60-62。但对于极晚期的肝病患者抗病毒治疗可能并不能充分挽救有些患者，此时应该考虑肝移植(a1)。目前治

27、疗的结果目前已有的chb治疗药物包括ifn、peg-ifn和6种nas。抗hbv治疗的nas可分为核苷类（拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、恩替卡韦）和核苷酸类（阿德福韦和替诺福韦）。在大多数欧洲国家peg-ifn-2b和恩曲他滨没有被批准用于hbv的治疗。欧洲已批准拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦用于hbv的治疗，替诺福韦和恩曲他滨的复合片剂已被批准用于hiv感染的治疗。这些药物的疗效已经1年（替比夫定是2年）的随机对照试验证实。现在从部分亚组患者的随机试验扩展中和几个队列研究中已获得长期结果。表2和表3显示不同试验中这些药物的应答率，这些试验用的hbv dna检测方法不一样，所

28、有药物试验均是非头对头对照。表2. hbeag阳性chbpeg-ifn治疗6个月随访12个月（48或52周）以及nas治疗12个月（48或52周）的主要研究结果peg-ifn核苷类核苷酸类peg-ifn-2apeg-ifn-2blav ldtetvadvtdf剂量180g100g100mg600mg0.5mg10mg245mg参考文献636463,65-68686769,7070抗hbe血清学转换（%）322916-18222112-1821hbvdna<60-80iu/ml(%)14736-44606713-2176alt 正常#（%）413241-72776848-5468hbsag

29、转阴（%）370-10.5203表3. hbeag阴性chb接受peg-ifn治疗6个月随访12个月（48或52周）以及nas治疗12个月（48或52周）的主要研究结果peg-ifn核苷类核苷酸类peg-ifn-2alav ldtetvadvtdf剂量*180g100mg600mg0.5mg10mg245mg参考文献9168,90-92689270,9370hbvdna<60-80iu/ml(%)1972-73889051-6393alt 正常#（%）5971-79747872-7776hbsag转阴（%）400000*peg-ifn每周一次皮下注射给药，nas每天一片口服给药。alt复

30、常的定义在不同的试验中是不同的（如恩替卡韦治疗alt降低到1.25uln，替比夫定治疗alt降低到1.3uln）。（1） hbeag阳性患者表2中列出了peg-ifn治疗6个月随访12个月及na治疗12个月的应答率63-70。抗-hbe血清学转换率分别为peg-ifn的30%和nas的大约20%。6个月疗程的peg-ifn-2a和/或较低剂量稍差于推荐的12个月疗程71。peg-ifn治疗后前6个月期间，抗-hbe血清学转换率提高63,72。持续的na治疗，抗-hbe血清学转换率随之升高73-78，但受耐药发生的影响79。与peg-ifn治疗相比，na停药后抗-hbe血清学转换较少能够持久79

31、-82 (b1)。使用更为强效的抗病毒制剂如恩替卡韦和替诺福韦治疗后抗-hbe血清学转换的持久性需要进一步的评估。坚持治疗的患者，持续的恩替卡韦或替诺福韦治疗3年，可使患者病毒学清除率>90%78,83-85。12个月的peg-ifn治疗hbsag阴转率为3-7%，拉米夫定为1%，阿德福韦0%、恩替卡韦为2%、替比夫定为0.5%，替诺福韦为3%63-70。（peg-）ifn治疗结束后持续病毒学应答或延长na（s）治疗的患者hbsag阴转率升高77,78,84,85,89。（2） hbeag阴性患者表3中列出了peg-ifn治疗6个月随访12个月及na治疗12个月的应答率68,70,90-

32、93。peg-ifn治疗6个月随访12个月和na（s）治疗12个月的脱离治疗的持续应答率分别是20%和<5%90-92,94,95。坚持使用恩替卡韦和替诺福韦治疗>3-5年的患者，可维持病毒学缓解率>95%84,96。peg-ifn-2a治疗随访到12个月时（治疗结束后6个月时）的hbsag阴转率为3%，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦均为068,70,90-93。peg-ifn-2a治疗后3年hbsag阴转率升高到9%，5年升高到12%97,98。相反，对于hbeag阴性的chb患者na（s）治疗的前4-5年内，极少能观察到hbsag的阴转77.84,99,

33、100。应答的预测某些特定的基线及治疗中的预测因素对后续的应答反应的预测作用已被确定，对现有的抗病毒治疗的预测因素在不同的药物有不同的时间点。预测因素对指导抗病毒治疗的开始和继续可能有所帮助。（1） ifn/peg-ifn为基础的治疗l 治疗前因素hbeag阳性chb抗hbe血清学转换的预测因素有低病毒载量（hbvdna<2×108iu/ml）、高血清alt水平（正常上线的2-5倍以上）、hbv基因型和肝活检高活动性分值（至少a2）63,64,101,102（b2）。peg-ifn治疗后，hbva和b基因型分别较d和c基因型患者抗hbe血清学转换及hbsag阴转率更高63,64

34、,103,104。hbeag阴性chb，没有治疗前较强的病毒学应答的预测因子。l 治疗过程中对于hbeag阳性的chb，治疗12周时hbv dna下降到小于20,000iu/ml,患者有50%的机会会发生hbe血清学转换105,而且伴随着hbvdna下降免疫激活的alt的反跳与更常见的抗-hbe血清性转换相关106（b2）。近期资料显示12周时hbsag水平低于1500iu/ml以下是抗-hbe血清学转换更强的预测因子107,108(c2)。而治疗12周时hbsag水平大于20,000 iu/ml或无降低与随后低可能性发生抗hbe血清学转换相关107-109(c2)。24周时hbsag水平也可

35、以预测抗hbe血清学转换105(b2)。对于hbeag阴性chb，有报道称治疗到12周时，hbvdna降低到20,000iu/ml以下有50%的机会获得治疗后持续应答110。对欧洲d基因型的hbeag阴性chb患者来讲，hbsag无下降并且hbvdna下降低于2log10iu/ml似乎可以作为无应答的预测111,112(b2)。近期几个报告显示hbsag的下降预示着治疗结束后持续的病毒学应答和hbsag的阴转113-115。但在患者临床管理的实践中，需要更进一步的研究来明确如何更好的应用hbsag水平。（2） 核苷（酸）类似物治疗：l 治疗前的预测因子对于hbeag阳性的chb，预测hbe血清

36、学转换的治疗前的预测因子包括低病毒载量（hbv dna<108iu/ml）、高血清alt水平（>3uln）以及肝组织活检高活动性评分69,70,77,116（a1）。对任何一种na，hbv基因型不影响其病毒学应答率117(a1)l 治疗过程中对于hbeag阳性或阴性的chb来讲，拉米夫定或替比夫定治疗24周和阿德福韦治疗48周时发生的病毒学应答（实时pcr法测不到hbv dna）与较低的耐药发生率相关，也就是说可以获得更好的持续病毒学应答的机会以及hbeag阳性患者的更高的hbe血清学转换率77,100,118,119（b1）。hbeag阳性的患者接受na治疗过程中出现hbsag的

37、下降可以鉴别随后发生hbeag或hbsag阴转的病例120-122(c2)。治疗的策略：如何去治疗当前，对于hbeag阳性或阴性的chb患者有两种不同的治疗策略：使用（peg-）ifn或一种na有限疗程的治疗和使用na（s）的长疗程治疗。（peg-）ifn理论上的优势是没有耐药，而且具有免疫介导hbv感染的控制作用，进而有机会在脱离治疗后获得持续的病毒学应答和hbv dna持续测不到的患者的hbsag阴转。副作用多见和皮下注射是（peg-）ifn治疗的主要缺点。（peg-）ifn的禁忌症是乙肝相关的失代偿期肝硬化或自身免疫性疾病以及那些没有控制的严重的抑郁或精神的病患者，以及妊娠期女性患者（a

38、1）。恩替卡韦和替诺福韦是强效hbv抑制剂，并具有较高的耐药基因屏障67,70,78,85,92,123(图1)。因此可以将它们放心的作为单药治疗的一线用药（a1）。其它3种nas可能在高效高耐药屏障的药物不可获得或不适用的情况下用于chb的治疗（a1）。拉米夫定是一个价格便宜的制剂，但单药治疗可以产生很高的耐药变异率124-127。阿德福韦酯比替诺福韦更贵、疗效更差，并能引起较高的耐药率70,85,100。替比夫定是较强的hbv抑制剂，但因其耐药基因屏障低，在基线高水平病毒复制的患者或治疗6个月后hbv dna不转阴的患者中具有高耐药发生率68,77;对于基线低水平病毒血症（hbeag 阳性

39、<2×108iu/ml、hbeag阴性<2×106iu/ml）且治疗6个月后hbvdna阴转的患者替比夫定耐药发生率相对较低77,128对个体病人来说，存在几种治疗的选择，但做出合理的一线选择和二线选择有时是困难的。对hbeag阳性或阴性的chb患者来说有两种不同的治疗策略：使用长效干扰素或核苷类药物的有限疗程治疗和核苷类药物的长疗程治疗。（1） 使用(peg-)ifn或一种na的有限疗程治疗。这种策略的目的在于脱离治疗后取得持续的病毒学应答（a1）。l 使用(peg-)ifn的有限疗程治疗：(peg-)ifn，只有能够获得，已经取代标准干扰素用于chb的治疗，

40、主要是因为其使用方便（每周一次）。对hbeag阳性的患者主要推荐使用peg-ifn 48周以取得最好的抗-hbe血清学转换机会，这种方案也被应用于hbeag阴性的chb患者，以保证在脱离治疗之后获得最好的持续的病毒学应答的机会。关于(peg-)ifn和nas的优点、副作用和用药的方便性（表4）全部信息都应该提供给患者以使其能够参与决策（a1）。peg-干扰素和拉米夫定联合治疗显示出较高的治疗期间的病毒学应答率但没有发现更高的治疗结束后的持续病毒学应答率63,64,91。peg-ifn与替比夫定联合显示有更强的抗病毒作用，但因较高风险的严重的多神经病而被叫停129。因此目前peg-ifn与拉米夫

41、定或替比夫定联合的方案均不被推荐（a1）。关于peg-干扰素与其他核苷类药物联合治疗的有效性和安全性的信息很有限而且目前尚未推荐这种联合治疗。l 用一种na治疗的有限疗程治疗在hbeag阳性的chb患者治疗中获得hbe血清学转换后是可以完成的，然而治疗之前对具体疗程是不能预测的，因为这取决于抗-hbe血清学转换的时机和抗-hbe血清学转换后继续治疗的时间。nas停药后，抗-hbe血清学转换可能不能持久，至少对于低效制剂是这样的，相当比例的这些患者在停止治疗后需要严密的病毒学监测。尝试na有限疗程治疗时应该选用强效和高基因屏障制剂以快速将病毒水平降至检测水平之下并避免因hbv耐药而导致的病毒学突

42、破（a1）。一旦获得hbe血清学转换，na治疗应继续进行6-12个月130;这些患者治疗结束后持续应答率（持续抗-hbe血清学转换）有望达到40-80%79,80,130-134(b1)。表1 聚乙二醇干扰素与核苷类似物治疗慢性乙肝的优缺点聚乙二醇干扰素核苷类似物优点有限疗程抗病毒作用强无耐药发生耐受性好hbe或hbs血清转换率高口服给药缺点抗病毒疗效一般疗程不固定病人耐受性差耐药变异率高皮下注射hbe和hbs血清转换率低（2）na（s）长疗程治疗。这种策略对那些预期不能或无法到达持久病毒学应答的患者并需要延长治疗的患者是必须的，即不能获得hbe血清学转换的hbeag阳性患者和hbeag阴性患

43、者。这种策略也被推荐于肝硬化的患者，不管其hbeag状态或治疗中hbe发生血清学转换（c1）。单药治疗的一线选择应该选用那些抗病毒作用强耐药资料理想的药物，例如替诺福韦或恩替卡韦（a1）。不论用药与否，获得并维持实时pcr检测不到hbv dna是最理想的（b1）。恩替卡韦和替诺福韦的远期（例如5-10年后）疗效、安全性和耐受性仍不清楚。替诺福韦或恩替卡韦单药治疗3年在绝大多数患者可达到持续的病毒学缓解(a1)。尚未有资料显示接受恩替卡韦和替诺福韦的na初始治疗的患者体内联合na（s）治疗有何优势135（c1）。 治疗失败鉴别原发无应答、部分病毒学应答和病毒学突破是十分重要的41,136。原发无

44、应答。恩替卡韦或替诺福韦、拉米夫定或替比夫定治疗产生原发性不应答的现象十分少见。对任何na产生原发不应答的患者，检查其依从性是很重要的。对于依从性好的原发不应答患者，识别出可能的hbv耐药变异有助于制定出合理的挽救策略，即及早换用更强效的药物，从而能够有效地对抗耐药病毒变异株(b1)。与其他nas相比，阿德福韦治疗产生原发不应答的概率更大（大约10%20%），这是因为其抗病毒疗效并非最佳。对阿德福韦原发性无应答的na(s)初治患者，推荐尽快换用替诺福韦或恩替卡韦(b1)。部分病毒学应答。现有的所有nas 都可能会产生部分病毒学应答。检查患者依从性很重要。对于服用拉米夫定或替比夫定（耐药基因屏障

45、较低的药物）24周时发生部分病毒学应答的患者，或接受阿德福韦酯（耐药出现相对较晚的中效药物）治疗48周时发生部分病毒学应答的患者推荐换用无交叉耐药且更强效的药物（恩替卡韦或替诺福韦）对于服用恩替卡韦或替诺福韦（耐药基因屏障高的强效药物）产生部分病毒学应答患者的最佳处理方法目前尚有争议。48周时发生部分病毒应答的患者，必须考虑到48周时的hbv dna 水平与其动力学，血清hbv dna 水平下降的患者可继续同一药物（恩替卡韦或替诺福韦）治疗，随时间推移，病毒学应答率可上升，并且这两种药物长期单药治疗的耐药性非常低137 (b1)。部分专家建议加用其它药物，以预防长期用药过程中发生耐药，特别是在

46、少部分患者，尽管其药物依从性良好但并无进一步的hbv dna 水平下降 (c2)。病毒学突破。 依从性好的患者发生病毒学突破与hbv耐药相关。已证实为病毒学突破但依从性良好的患者，可行基因型耐药检测，尽管在拉米夫定或替比夫定单药治疗有明确病毒学突破的na 初治患者这并不是绝对必要(b1)。使用不同的nas 直至5年之后的耐药率见图1，恩替卡韦和替诺福韦初治患者5年耐药率分别为1.5%与0%78,123，因此，接受恩替卡韦或替诺福韦初治患者的病毒学突破通常是由于药物依从性差。耐药风险与基线hbv dna 水平高，hbv dna 下降缓慢以及既往不是最佳的na 治疗有关，通过监测hbv dna 尽

47、早在生化学突破（alt 升高）之前识别耐药，并鉴别耐药突变的类型以调整治疗策略。实际上，临床与病毒学研究已证实，一旦病毒载量增加就尽早调整治疗方案的益处。耐药风险与初次治疗的患者基线hbv dna水平高、治疗期间hbv dna下降缓慢及前期治疗不是最佳的na治疗密切相关。通过监测hbv dna水平，应在发生生化学突破（alt升高）前尽可能早期识别出病毒耐药，并识别出耐药变异类型有助于调整治疗策略。事实上，临床和病毒学研究已证明，一旦病毒载量增加就及早调整治疗方案的益处99,138 (b1)。表5 最常见的hbv耐药变异的交叉耐药资料hbv变异敏感性水平拉米夫定替比夫定恩替卡韦阿德福韦替诺福韦野

48、生型sssssm204irrissl180m+m204vrrissa181t/vissrsn236tsssril180m+m204v/i±i169t±v173l±m250vrrrssl180m+m204v/i±t184g±s202i/grrrss左栏显示的是氨基酸替换资料。每种药物的敏感性水平：s（敏感），i（中等/敏感性降低），r（耐药）一旦耐药，应启动合适的补救疗法，应用无交叉耐药的抗病毒作用最强的药物，以期将诱发多重耐药病毒株的风险降至最低（a1）。应注意的是，由于出现多重耐药株的风险高，应严格避免序贯使用低耐药屏障的中、高耐药风险药物（

49、拉米夫定、阿德福韦、替比夫定）单药治疗(c1)。表5显示最常见的hbv耐药变异的交叉耐药资料139。在拉米夫定耐药的情况下，基于当前的证据，多数专家建议，换用替诺福韦与在拉米夫定基础上加用替诺福韦疗效相似140。在阿德福韦耐药的情况下，换用恩替卡韦或替诺福韦或恩曲他滨替诺福韦片（一种单一的片剂）是一种选择 141,142。有报道，由于阿德福韦耐药相关的病毒学突破导致的高血清hbv dna 水平患者，替诺福韦单药治疗的疗效并不是最佳140。在替比夫定耐药的患者中，首选换用或加用替诺福韦136。有关治疗少见的恩替卡韦耐药方面的资料较少，在此类患者换用或加用替诺福韦可能是优先选择136。迄今为止，尚

50、无替诺福韦耐药方面的报道，推荐在此类患者应由专门的实验室检测基因型耐药和表型耐药，以明确交叉耐药情况。明确有替诺福韦耐药的患者，应优先选择附加核苷类似物联合治疗，如患者既往无拉米夫定耐药，换用恩替卡韦可能就足够。在多重耐药的患者中，基因型耐药检测非常有价值，并应联合核苷类似物和核苷酸类似物（首选替诺福韦）治疗。l 拉米夫定耐药： 换用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）（b1）。阿德福韦耐药：如在阿德福韦治疗之前为na 初治患者，换用恩替卡韦或替诺福韦(b1)；有高病毒血症的此类患者，优先选择恩替卡韦(c2)；如患者既往有拉米夫定耐药，可换用替诺福韦和加用一种核苷类似物(c1)。 l 替

51、比夫定耐药： 换用或加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）（c1）。恩替卡韦耐药： 换用或加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）（c1）。替诺福韦耐药： 目前尚没有检测到替诺福韦耐药。因此，尚无该方面的经验。如明确有替诺福韦耐药，加用恩替卡韦，替比夫定，拉米夫定或恩曲他滨似乎是合理的(c2)。如患者既往未经拉米夫定治疗，换用恩替卡韦可能就足够；既往有拉米夫定耐药的患者，首选加用恩替卡韦(c2)。图3 在公开发表的试验中，首次接受核苷酸类似物治疗患者对拉米夫定（lam）、阿德福韦（adv）、恩替卡韦（etv）、替比夫定（ldt）和替诺福韦（tdf）耐药的累积发生率。这些研究纳入不

52、同人群、采用不同的排除标准和不同的随访终点。如何监测治疗和确定治疗终点 peg-ifn 有限疗程治疗peg-ifn 治疗的患者，应每月检测全血细胞计数和血清alt 水平，每3 个月检测tsh，为安全起见，所有患者均应在治疗的12 个月中进行监测。l hbeag 阳性患者；在治疗的第6 个月和第12 个月与治疗后的第6 个月和第12 个月，应检测hbeag 和抗hbe 抗体以及血清hbv dna 水平。持续治疗后抗hbe 血清学转换与alt正常以及血清hbv dna 小于2000 iu/ml 是期望的结果(a1)。在随访期间通过实时pcr 检测不到hbv dna 是最佳的结果，因为与hbsag

53、消失这一显著变化有关(b1)。peg-ifn 治疗出现抗hbe 血清学转换的hbeag 阳性患者，需要长期随访，因为有发生血清学逆转为hbeag或进展为hbeag 阴性chb 可能81,82 (a1)。如hbv dna 检测不到，在抗hbe 血清学转换之后，应每间隔12 个月检测hbsag，这是由于hbsag 消失率随时间推移而增加87，hbsag阴转的患者应检测抗hbs。通过3-6 个月peg-ifn 治疗达到hbv dna 和/或hbsag 水平快速下降的患者，其应答可能性增加。相反，通过3 个月peg-ifn 治疗未达到hbsag 水平低于20000 iu/ml 或任何程度的hbsag

54、下降，其达到抗hbe 血清学转换的可能性低107109，因此，应考虑停止peg-ifn 治疗(c2)。hbeag 阴性患者；在治疗的第6 个月和第12 个月与治疗后的第6 个月和第12 个月，应检测血清hbv dna 水平，有hbv dna2000 iu/ml 的持续病毒学应答通常与肝病缓解有关。通过实时pcr 检测不到hbv dna 是理想的期望持续治疗后应答，就长期而言，hbsag 消失的可能性更高。如hbv dna 仍然检测不到，应每间隔12 个月检测hbsag (b1)。hbsag 阴转的患者应检测抗hbs。一个疗程peg-ifn 治疗之后第12 个月达成持续治疗后应答的hbeag阴性

55、患者，需要长期随访，因为仍有将来疾病再发的风险，但随时间推移这种可能似乎减少143(a1)。hbeag 阴性患者，特别是那些基因型d 的患者，通过3 个月peg-ifn 治疗未达到任何程度的血清hbsag 水平下降和血清hbv dna 水平2 log10 iu/ml 下降，则应答的可能性低，因此，应考虑停止peg-ifn 治疗111,112 (b2)。hbeag阳性患者有限期的核苷类似物治疗 nas 有限疗程治疗的目的是维持治疗后抗hbe 血清学转换，hbv dna 2000 iu/ml 和alt 正常，甚至hbsag 清除(a1)。应每6 个月检测hbeag 和抗hbe，在治疗期间每3-6

56、个月通过敏感的pcr 方法检测hbv dna。实时pcr 检查hbv dna 抑制到检测不到水平和随后抗hbe 血清学转换与生化学及组织学应答有关。研究显示，na 治疗能在抗hbe 血清学转换之后的12 个月停用(b1)。部分抗hbe 血清学转换之后停止na 治疗的患者，可能需要再治疗，因为他们难以维持血清学和/或病毒学应答79,80,131134。因此，na 治疗可能将继续，直至hbsag 清除有或无抗hbs，特别是在有严重肝纤维化或肝硬化的患者(c1)。抗hbe 血清学转换之后，应每间隔12 个月检测hbsag，然而，在na 治疗期间或之后，并不常观察到hbsag 消失（表2）。nas 长

57、期治疗理想上，应达到hbv dna 下降至实时pcr 检测不到的水平（即低于1015 iu/ml）以避免耐药，因而hbv dna 监测是检测治疗失败的关键(a1)。在第3 个月时应检测hbv dna水平以查明病毒学应答情况，然后每3-6 个月检测。在耐药屏障高的药物恩替卡韦或替诺福韦治疗期间，一旦患者依从性和疗效可明确，则随访监测hbv dna 的频率可以减少(c1)。nas 经肾脏代谢，肌酐清除率50 ml/min 的患者推荐适当调整剂量(a1)。因此，所有拟行na 治疗的患者，均应在治疗前检查血清肌酐水平和估算的肌酐清除率(a1)。另外，所有患者均应评估基线时肾脏风险，肾脏高危风险包括以下一点或数点；失代偿期肝硬化，肌酐清除率60 ml/min，未控制的高血压，蛋白尿，未控制的糖尿病，活动性