离子通道病（特制荟萃）

1、 第八章第八章 离子通道病离子通道病 Ion ChannelpathiesIon Channelpathies 1听雨C书屋 定义定义: 离子通道结构的缺陷所引起的疾病离子通道结构的缺陷所引起的疾病.又称又称离离子通道缺陷性疾病子通道缺陷性疾病。 与信号传导相关的离子通道获得性或遗传性的结与信号传导相关的离子通道获得性或遗传性的结构和功能改变构和功能改变,均可能导致响应的信号传导异常均可能导致响应的信号传导异常,引起引起某种疾病或参与疾病的发病过程。如；某种疾病或参与疾病的发病过程。如；肌肉型肌肉型nAch受体自身免疫性损害受体自身免疫性损害-重症肌无力重症肌无力；CI-通道通道CIC1基因缺

2、陷基因缺陷-先天性肌强直先天性肌强直：Ryarodine受体缺陷受体缺陷-恶性高热易感性恶性高热易感性2听雨C书屋 细胞膜上电压调控性钠、钙、钾和氯离子通道功细胞膜上电压调控性钠、钙、钾和氯离子通道功能改变与先天性和后天性疾病发生之间的关系，对于能改变与先天性和后天性疾病发生之间的关系，对于离子通道基因缺陷、功能改变与某些疾病关系的研究，离子通道基因缺陷、功能改变与某些疾病关系的研究，将可更新在离子通道生理学、病理学和分子遗传学等将可更新在离子通道生理学、病理学和分子遗传学等方面的知识，有助于开辟离子通道病治疗新途径。方面的知识，有助于开辟离子通道病治疗新途径。3听雨C书屋通道病类型通道病类型

3、 部位部位 基因表达基因表达 病名病名 钠通道病钠通道病 心脏心脏 hH1 第第3型先天性型先天性Q-T延长综合症延长综合症 骨骼肌骨骼肌 高血钾周期性麻痹高血钾周期性麻痹 SKm-1 钾恶化性肌强直钾恶化性肌强直 先天性肌强直先天性肌强直 钙通道病钙通道病 中枢神经系统中枢神经系统 P型型 脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调 Q型型 家族性半身不遂伴偏头痛家族性半身不遂伴偏头痛 骨骼肌骨骼肌 L型型Ca2+通道通道 低血钾周期性麻痹低血钾周期性麻痹 钾通道病钾通道病 心脏心脏 KvLQT1和和HERG 第第1、2型先天性型先天性Q-T延长综合延长综合症症 神经系统神经系统 KCNA1 发作性共

4、济失调伴痉挛发作性共济失调伴痉挛 氯通道病氯通道病 骨骼肌骨骼肌 CIC-1 隐性和显性先天性肌强直隐性和显性先天性肌强直病病 肾脏肾脏 CIC-5 先天性钙质沉淀症先天性钙质沉淀症 配体门控配体门控 nACh受体自身免疫性损害受体自身免疫性损害 重症肌无力重症肌无力 通道疾病通道疾病 Ryanodine受体缺陷受体缺陷 恶性高热易感性恶性高热易感性90年代以来发现的主要离子通道病年代以来发现的主要离子通道病4听雨C书屋第一节第一节 钠通道病钠通道病 钠通道基因突变所引起的心律失常，其原因可钠通道基因突变所引起的心律失常，其原因可分为：分为： 基于基于通道活动的失活异常通道活动的失活异常（不完

5、全失活）；（不完全失活）； 基于基于通道激活异常通道激活异常（InaIna降低）；降低）； 基于基于细胞膜上通道的数量减少细胞膜上通道的数量减少（合成、运输及（合成、运输及表达障碍。表达障碍。 钠通道分子结构上的有关部门位点发生突变时，钠通道分子结构上的有关部门位点发生突变时，就会严重影响钠通道的正常活动，而出现致命性心就会严重影响钠通道的正常活动，而出现致命性心律失常。律失常。5听雨C书屋 所有钠通道基因突变所引起的疾病主要与所有钠通道基因突变所引起的疾病主要与-亚单位的基因亚单位的基因改变有关。在心肌细胞，位于染色体改变有关。在心肌细胞，位于染色体3p21-24上的上的SCN5A基因与基因

6、与钠通道（钠通道（hH1）的组成有关。）的组成有关。该基因突变是造成人类第该基因突变是造成人类第3型长型长Q-T综合症（综合症（LQT3）的根本原因。）的根本原因。先天性长先天性长Q-T综合症是一种罕综合症是一种罕见且致死的心脏电复极化过程异常延长性心律失常，见且致死的心脏电复极化过程异常延长性心律失常，心电图上心电图上QT间期延长，出现室性心律失常、晕厥和瘁死的一种综合症。间期延长，出现室性心律失常、晕厥和瘁死的一种综合症。与正常结构相比，与正常结构相比，在由突变在由突变SCN5A形成的钠通道形成的钠通道亚单位上，亚单位上，位于位于和和结构域之间的结构域之间的4和和5号片段有脯氨酸、赖氨酸和

7、谷氨号片段有脯氨酸、赖氨酸和谷氨酰胺缺失现象。破坏了通到连接攀与通道的相互作用，使部分酰胺缺失现象。破坏了通到连接攀与通道的相互作用，使部分通道变为非失活的形式，通道失活的延迟导致持续的通道变为非失活的形式，通道失活的延迟导致持续的Na+内流，内流，延长心肌复极时间，导致延长心肌复极时间，导致QT间期延长。间期延长。6听雨C书屋 LQT LQT与一些基因的突变或缺失有关，这些基因分与一些基因的突变或缺失有关，这些基因分别命名为别命名为LQT1-LQT4LQT1-LQT4。 LQT1LQT1，LQT2LQT2是主要的心脏钾通道病。是主要的心脏钾通道病。 LQT3LQT3是心脏的钠通道病。是心脏的

8、钠通道病。 LQT4LQT4已经定位，但尚未克隆成功。该基因缺陷会已经定位，但尚未克隆成功。该基因缺陷会引起心肌细胞复极异常，伴有明显的窦性心动过缓。引起心肌细胞复极异常，伴有明显的窦性心动过缓。LQT4LQT4与一种与一种Ca2+Ca2+或钙调蛋白的蛋白酶或钙调蛋白的蛋白酶有关，后者在有关，后者在胞浆中胞浆中Ca2+Ca2+升高时被激活。发生遗传性变异后可改变升高时被激活。发生遗传性变异后可改变复极时的正常电流，导致复极时的正常电流，导致LQTLQT综合征。综合征。7听雨C书屋 LQT亚型亚型 染色体染色体 变异基因变异基因 通道蛋白质通道蛋白质 遗传形态遗传形态 LQT1 11p15.5

9、KVLQT1 K+通道通道 常染色体显常染色体显性性 LQT2 7q35-36 HERG K+通道通道 常染色体显常染色体显性性 LQT3 3q21-24 SCN5A Na+通道通道 常染色体显常染色体显性性 JLN ? ? ? 常染色常染色体隐性体隐性遗传性遗传性LQTS的分类与特性的分类与特性IKsminkHERGIKr8听雨C书屋 肌强直和周期性麻痹肌强直和周期性麻痹myotonia and periodic paralysis 肌强直与周期性麻痹（肌强直与周期性麻痹（myotonia and periodic paralysis）是一组遗传性肌病，其先天性功能缺陷为）是一组遗传性肌病，

10、其先天性功能缺陷为肌纤维的电生理改变。肌纤维的电生理改变。骨骼肌钠离子骨骼肌钠离子亚单位的突变亚单位的突变会引起肌强直和周期性麻痹。会引起肌强直和周期性麻痹。9听雨C书屋肌强直和周期性麻痹肌强直和周期性麻痹 根据发作时的血清钾浓度，临床上将周期性麻痹分为：根据发作时的血清钾浓度，临床上将周期性麻痹分为：高钾性周期性麻痹高钾性周期性麻痹（Hyper PP）：临床表现多样。）：临床表现多样。低钾性周期性麻痹低钾性周期性麻痹（Hypo PP）：因编码）：因编码DHP受体受体亚单位的亚单位的基因点突变引起，与肌强直无关。基因点突变引起，与肌强直无关。 先天性肌强直先天性肌强直（paramyotonia

11、 congenita,PMC）的特征为）的特征为因重运动而加剧的肌强直以及因寒冷而恶化的肌僵硬，属于因重运动而加剧的肌强直以及因寒冷而恶化的肌僵硬，属于Hyper PP-PMC综合症。原因：综合症。原因：SCN4A或邻近的某些基因的遗或邻近的某些基因的遗传缺陷所致。传缺陷所致。10听雨C书屋第二节第二节 钙通道病钙通道病 钙通道广泛存在于机体的不同类型组织细胞中，钙通道广泛存在于机体的不同类型组织细胞中，通常由通常由1、2、五个亚单位构成。五个亚单位构成。钙通道病钙通道病了解较多的是先天性低血钾性周期性肌麻痹症。了解较多的是先天性低血钾性周期性肌麻痹症。患者患者染色体染色体12P13.2-pt

12、er上上CACNL1A1基因突变，基因突变， 1亚单亚单位中结构域位中结构域的的S4片段（片段（4）和结构域）和结构域的的S4片段片段（I4）上原有的精氨酸被组氨酸所取代，最终造成）上原有的精氨酸被组氨酸所取代，最终造成由该突变基因所形成的由该突变基因所形成的L型钙通道的失活功能异常而型钙通道的失活功能异常而引起骨骼肌兴奋引起骨骼肌兴奋-收缩偶联过程减弱，产生肌肉收缩收缩偶联过程减弱，产生肌肉收缩无力而麻痹。无力而麻痹。11听雨C书屋第三节第三节 钾通道病钾通道病 在在先天性心肌复极延长综合症（先天性心肌复极延长综合症（LQ-T综合症）综合症）中，中，第第1型和第型和第2型（型（LQT1或或L

13、QT2）病人心肌细胞中，位）病人心肌细胞中，位于染色体于染色体11p15.5和和7q35-36上的上的KvLQT1基因基因和和HERG基因基因发生突变，分别与发生突变，分别与IKr和和IKs两种延迟型整流外向两种延迟型整流外向钾电流的通道功能低下有关。钾电流的通道功能低下有关。12听雨C书屋 LQT1和和LQT2是主要的心脏钾通道病。是主要的心脏钾通道病。在心肌复在心肌复极化过程过度延长时，心脏可出现一种由早后去极化极化过程过度延长时，心脏可出现一种由早后去极化异常电活动而诱发的致死性异常电活动而诱发的致死性 转型室性心律失常。转型室性心律失常。 发作性共济失调伴肌阵挛发作性共济失调伴肌阵挛是

14、迄今已知的神经系统是迄今已知的神经系统钾离子通道病。由细胞染色体钾离子通道病。由细胞染色体12p13上形成上形成Kv1.1有关有关的的KCNA1基因缺陷所致。在神经元细胞，基因缺陷所致。在神经元细胞，Kv1.1功能功能低下或丧失可使膜复极电流减弱，细胞容易出现反复低下或丧失可使膜复极电流减弱，细胞容易出现反复放电，从而造成神经放电，从而造成神经-肌肉运动失调。肌肉运动失调。13听雨C书屋1 1、LQT1LQT1 KVLQT1KVLQT1和和MinKMinK（膜上存在的钾通道调节蛋白，（膜上存在的钾通道调节蛋白，本身不产生钾电流成分）两基因共同调控心室肌复本身不产生钾电流成分）两基因共同调控心室

15、肌复极化过程中起重要作用的延迟整流钾电流（极化过程中起重要作用的延迟整流钾电流（I IK K）的缓）的缓慢激活成分慢激活成分I IKsKs。LQT1LQT1是由于是由于KVLQT1KVLQT1基因突变，使心基因突变，使心肌肌KVLQT1KVLQT1蛋白失去和蛋白失去和MinKMinK蛋白的相互作用，心室复蛋白的相互作用，心室复极减慢，造成极减慢，造成QTQT延长。延长。14听雨C书屋2 2、LQTLQT2 2 与与LQT1LQT1同属钾通道病，但同属钾通道病，但由由HERGHERG基因突变引起基因突变引起，与与心室肌主要复极钾电流心室肌主要复极钾电流I IKrKr通道形成有关通道形成有关。 L

16、QT2LQT2病病人心肌人心肌HERGHERG基因突变引起基因突变引起I IKrKr通道蛋白质分子结构异常，通道蛋白质分子结构异常，结构域跨膜段结构域跨膜段S1S1和和S3S3上多个氨基酸缺失，造成心肌复上多个氨基酸缺失，造成心肌复极化过程延长。极化过程延长。15听雨C书屋继发性继发性LQTSLQTS： 继发性继发性LQTSLQTS和遗传性和遗传性LQTSLQTS有相同的发病机制：即有相同的发病机制：即由任何导致外向延迟钾电流减小和由任何导致外向延迟钾电流减小和/ /或内向钠电流增或内向钠电流增强的因素所致。强的因素所致。 临床上，临床上，类抗心律失常药物索他乐尔、类抗心律失常药物索他乐尔、E

17、-4031E-4031，类抗心律失常药物奎尼丁、普鲁卡因酰胺，其主要类抗心律失常药物奎尼丁、普鲁卡因酰胺，其主要心肌不良反应，可能导致后天获得性心肌不良反应，可能导致后天获得性QTQT延长综合症。延长综合症。16听雨C书屋 KVLQT1 KVLQT1、HERGHERG、SCN5ASCN5A基因突变的分子机制不同，基因突变的分子机制不同，但在心肌细胞上产生的结果是相同的。但在心肌细胞上产生的结果是相同的。不适时钠通道不适时钠通道再次开放（增强内向电流）和延迟整流钾电流下降都再次开放（增强内向电流）和延迟整流钾电流下降都导致心肌细胞复极化过程延迟。导致心肌细胞复极化过程延迟。因此，先天性因此，先天

18、性LQTSLQTS是是由于多基因突变导致心肌细胞膜离子通道功能障碍而由于多基因突变导致心肌细胞膜离子通道功能障碍而产生的心室复极延长的一组症侯群。产生的心室复极延长的一组症侯群。 先天性先天性LQTSLQTS致病基因的发现，为在分子水平上研致病基因的发现，为在分子水平上研究心律失常开辟了新纪元，并为在临床、细胞和分子究心律失常开辟了新纪元，并为在临床、细胞和分子水平的联合研究提供了机会，它将对某些心律失常发水平的联合研究提供了机会，它将对某些心律失常发生机制和治疗研究产生深远的影响。生机制和治疗研究产生深远的影响。17听雨C书屋第四节第四节 氯离子通道氯离子通道病病 目前发现的目前发现的氯通道

19、病主要在骨骼肌和肾脏部位氯通道病主要在骨骼肌和肾脏部位。CLCN1CLCN1是染色体中与形成骨骼肌细胞氯通道有关的基是染色体中与形成骨骼肌细胞氯通道有关的基因，其突变是引起先天性显性和隐性肌强直的另一因，其突变是引起先天性显性和隐性肌强直的另一原因。原因。 肾结石症也与肾氯通道基因突变有关肾结石症也与肾氯通道基因突变有关。隐性肾隐性肾结石、高钙肾结石、低血磷性佝偻病是由于染色体结石、高钙肾结石、低血磷性佝偻病是由于染色体的遗传特性改变所致。的遗传特性改变所致。高钙肾结石是一种先天性肾高钙肾结石是一种先天性肾钙质沉积病，它与一种钙质沉积病，它与一种CICN5CICN5的肾脏氯通道基因突变的肾脏氯通道基因突变而造成通道功能失调有关，从而引起肾脏对水及多而造成通道功能失调有关，从而引起肾脏对水及多种阴阳离子的调节障碍种阴阳离子的调节障碍。18听雨C书屋 在人的心房肌及豚鼠、大鼠的心室肌上也证明在人的心房肌及豚鼠、大鼠的心室肌上