美国FDA药品质量控制实验室检查指南1 9 9 3年

1、美国FDA药品质量控制实验室检查指南1 9 9 3年1. 导言 药品质量控制实验室是药品生产及管理的最重要的职能部门之一。现行药品生产质量管理规范(21CFR211)中很多篇章均与质量控制实验和产品检验有关。类似的概念也适用于原料药。 本检查指南增补了些含在其他机构检查指南文件中的内容。例如要求新药批准前进行的新药申请或简略的新药申请检查的7346·832号文件中，含有进行产品新药申请或简略的新药申请检查审计的般指导，以衡量是否符合新药申请和现行药品生产质量管理规范的要求。这些要求包括对半成品和成品检验实验室的检查。 2目的 检查之前应当讲明该检查的特别目的。对实验室的检查可以限定在

2、些特定的方面，也可以围绕实验室是否符合现行药品生产质量管理规范方面进行次综合评价。每个药品质量控制实验验室至少第二年要进行一次这样的综合评价，以此作为法定检查职责的一部分。 般来说这些检查包括： 一将用于新产品检验的特殊方法； 一实验室是否符合药品生产质量管理规范的全面评价； 特定的实验室操作。 3.检查前的准备 FDA的检查指南是建立在组队检查方式基础上的。我们对实验室的检查也是如此。为了力求获得相关致的检查结果，我们希望由位具有专业知识并有实践经验的实验室分析专家对复杂的、高技术的、专门的化验设备、化验程序、数据处理及科学化实验室操作进行评价。检查人员的委派由地区主管部门确定，然而我们希望

3、，调查人员、分析人员和其他人员能组成个检查组，并在需要时为了完成项有意义的检查，可建议主管部门增加有关方面的专家。 参加新药审批前检查的小组成员必须阅读并熟悉7346·832号文件即审批前检查或调查文件的内容。检查前应当审查新药申请或简略的新药申请的有关部分，如果该申请书不能从别的来源得到，可对由公司提供的副本进行审查。 如果可能的话，小组成员在检查之前就应当集中，以讨论检查方法，明确每位组员的角色，并确定目标以完成委派的任务。检查前还要确定负责起草各报告，包括准备FDA483文件的责任。 药品评价和研究中心(CDER)可能已经发出有关缺陷信件，列举出存在的各种问题。要求受检企业必须

4、在新药申请或简略的新药申请和补充文件被批准前予以改正。希望检查组审查这些已经在FDA地区办公室归档的信件，并向药厂要求了解这些信件的内容。检查组还要评价药厂对这些信件的答复，以确保数据的准确和真实。即使药厂没有对这些信件作出答复，或者认为药厂的答复不充分，也应当完成这项检查工作。 4检查方法 A. 总则 除了采用对药品进行现行药品生产质量管理规范的般检查方法之外，对实验室的检查还要采用观察实验操作和检查原始数据的方法，以评价其符合现行药品生产质量管理规范的情况，以及实现申请书中或者药品工艺档案中约定的义务。对实验室进行综合检查时，应评价实验室操作的各个方面。 实验室记录和实验记录本是不可缺少的

5、资料来源，从这些资料中可以全面了解从业人员的技术能力和全部质量控制程序。标准操作程序应当是全面而恰当的，实验室的操作应当与书面的规程相致。规格标准和分析程序应当合适，而且也符合申请中记载的内容及法定方法的要求。 要评价原始实验数据、实验程序和方法、实验室设备，包括设备的维护和校正，以及实验方法的验证数据，以确定实验室操作的总体质量和符合现行药品生产质量管理规范的能力。检查色谱和光谱图谱以发现是否存在杂质、是否存在操作失当或者有仪器未校正的情况的证据。大多数生产企业具有对实验室不合格检验结果进行调查的体系。通常这些调查结果记录在某种实验记录本上。要求查看几批不符合规格标准产品的测试结果。审查几批

6、被复检、报废或返工的产品的分析数据。对于某些批次的产品，当实验室结果表明该产品不能满足规格标准而被发放时，应当评价该发放决定并查明由准决定发放了这些批次的产品。 B审批前检查 有关产品处方、原料药的合成、产品规格标准、产品分析和其他方面的文件在总部审查工艺过程时进行检查。然而这些检查和评价依赖那些能真正代表产品的准确而又真实的数据。 审批前检查是为了确定药厂在申请中提供的数据是否真实和准确，以及申请中所列出的程序是否是实际上用来产生这些数据的程序。此外，审批前的检查也是为了进步证实药厂(包括质量控制实验室)是否符合现行药品生产质量管理规范的要求。 药物申请的分析部分通常只包含化验结果和用来获得

7、这些结果的方法，并不要求负责人提交所有的化验数据，因为这样做会使提交的资料体积太大，并可导致提供过多不必要的资料。负责人可能有意无意地选择并报告那些能显示药物安全有效并能得到批准的数据，而不报告那些证明该产品不能满足预先制定的规格标准的数据。检查组必须确定这样做是否存在有效的、科学的解释。 企业总部与生产现场的协调一致对完成药物申请和药厂的全面审查是必不可少的。当发现有关规格和标准的问题时，有经验的凋查人员和分析人员可以同参加审查的化学家联系(由合适的主管人员协助)。 检查时应将提交的分析结果与所生产的其他批次的分析结果比较。评价这些方法并且注意实际使用的程序或设备与申请中所列的程序和设备有无

8、例外，要进步证实申请中所列的方法与实际用的方法是相同的。希望分析人员评价对参检批次(小试与临床试验样品)所检验得到的原始实验数据，并将该原始数据与申请中的数据比较。 5.不合格不符合规格标准(Outofspecification)的实验室结果 评价公司用来调查实验室检验结果不合格的系统。这些调查对于决定一种产品是被发放或是报废起着至关重要的作用，它也是复检、重新取样的基础。 在最近一次法院的裁决中，法官用术语“不符合规格标准(OOS)”的实验室结果代替FDA调查人员和检验人员更习惯的术语“产品不合格”。法官裁定，项不符合规格标准结果如经调查或者经outlier检验(系指一数据超出一般偏差，为决

9、定是否可以不采用而做的检验)，发现是由实验室误差所致，或复检结果符合规定，则并不表示产品不合格。 不符合规格标准结果可以分成三类： 一实验室误差； 一非生产工艺性误差或者称为操作者误差； 和生产工艺有关的误差或者称为生产工艺误差； A实验室误差 实验室误差产生于下列情况：化验员未能正确地按分析方法操作；使用不正确的标准和(或)简单地算错了数据。实验室误差必须通过一项调查来确定，以便鉴定不符合规格标准的原因。旦不符合规格标准结果的性质被确定了，就可以把它归入上述三类中的一类。由于调查的目的不一样，查询可能很不相同。 B.实验室调查 要确定化验员误差或差错的确切原因是困难的，同时希望化验员误差总能

10、确定和记录下来是不现实的。然而，一项实验室调查并不仅限于进行复试，无法有把握地鉴别误差原因会影响复检的程序，而不影响对最初的不符合规格标准结果所要求的调查询问。 药厂化验员应当遵循书面的调查程序，如同完成分析过程样，核对每一操作步骤。 我们希望实验室检验数据能直接记在记录本上，避免使用纸片或活页纸。这些常识性方法可以增强数据的准确性和完整性。 审查和评价实验室用于进行产品不合格调查的标准操作程序，对单一和多个不符合规格标准结果的调查应遵循不同的程序。对单一不符合规格标准结果，调查应包括下列步骤，并且这些调查应当在该样品被复检之前进行： 进行检验的化验员应向主管人报告不符合规格标准结果； 化验员

11、和主管人应进行一次非正式的实验室调查。 调查范围如下： (1）讨论检验程序； (2)讨论汁算过程； (3)检查仪器； (4)审查包含不符合规格标准结果的记录本。 如果对不合格结果的凋查不能查明原因，种可以使最初的不符合规格标准结果归于无效的变通方法是outliertest。但是使用这种检验应有特别的限制： (1）公司不能经常以此为基础否定化验结果； (2)美国药典标准规定outlier test只用于特定的情况； (3)该检验不适用于化学分析结果”； (4)以统计为基础的检验(如含量均匀度和溶出度检验)不能用outliertest。 确定药厂是否使用outliertest，并评价其不符合规格标

12、准。 确定对多个不符合规格标准结果是否做了全面的查询，这种查询不仅与实验室工作人员有关，也涉及到质量控制和质量保证人员，以便确定误差是否与生产工艺有关。 当实验室调查不能得出结论(误差原因不明)时，该药厂： (1)不得进行两次复检和根据三次化验的平均值对产品进行发放； (2)不能用。outlinertest做化学检验； (3)不能用重复取样的办法假定取样或制备过程误差； (4)当确认可以复检时(见另外的标准)，可以取同一样品中的不同药片做复检。 C正式调查 超出厂实验室范围的正式调查，必须依照一个提纲进行，并要特别注意整改措施。 公司应当： (1)阐明调查的理由； (2)提供可能引起问题的生产

13、工艺的各个步骤； (3)提出必要的可保留该批药品，并防止类似问题再发生的整改措施； (4)列出其他可能受影响的批次和产品，对这些批次和产品的调查结果及各项整改措施，特别是检查由临时工或代用机器生产的其他批次产品，检查临时加工或操作生产的其他产品； (5)保存好所有曾参加调查及批准使用再检后返工物料的生产和质量控制人员的评语和签字。 D调查记录 化验员的差错，如未被发现的计算误差，应当详细说明并提供证据。调查及取得的结论要以书面文件形式保存，文件中应列出调查的每一步。如有评估、结论和整改措施的话，应当保存在调查报告里，并存人中心档案。 E调查时限 全部对不合格结果的调查应当在问题产生起20个工作

14、日内完成，并且要记录和写进对不合格结果的调查报告中去： 6产品不合格 个不符合规格标准实验室结果如果被证明为实验室误差所致，就可以被认定为无效。然而，由于操作者的差错、设备(实验室设备除外)故障、欠缺的生产工艺(如不恰当的混合时间)等引起的与生产工艺无关和有关的误差，则意味着产品不合格。用上述指南第五部分作指导，检查调查结果，评估对产品的发放、复检或返工的决定。 7复检 评价公司复检的标准操作规程是否依照了科学上正确、合适的程序。最近的一次法庭判决所做出的重要裁决提供了一套程序用来指导复检项目。这项地方法院的裁决为评价药品实验室的某些方面提供了出色的指导，但该裁决尚不能被视为法律、法规或有约束

15、力的法律判例。法庭认为公司应具备一套预先确定的检验程序，应确定检验终止和产品评估的时间，如果结果不令人满意，产品将被拒收。 此外，公司应根据该产品一切记录文件考虑所有复检结果，包括该产品的历史数据、所进行的检验类型、以及生产过程中检验的结果。不能单纯因为药品含量均匀度的结果可以接受，就无视不合格的含量测定结果。 在药厂得出结论，认为一项无法解释的不符合规格标准结果无效或产品不能予以接受之所进行的复检次数是个科学判断的问题。复检的目的是为了剔除不符合规格标准结果，但不能无限制地复检。 至于与生产工艺有关和无关的差错，复检值得怀疑。因为在这些情况下，最初的检验是真实的，附加检验本身无益于产品的质量

16、。法庭承认某些复检可能是在与生产工艺有关或无关的误差发现之前进行的。尽管如此，以测定产品是否符合规格标准与目的的附加复检是不能接受的。 例如在为检测混料或片剂的差异性而设计的含量均匀度检验中，合格和不合格的检验结果在本质上并非毫不相关，经过数次复检而获得过的结果并不排除一种可能性，即这批药品不均匀。作为调查的部分，药厂应参照前几个批次的记录，因为不同批次中相似或相关的不合格结果也许是由同一原因所致。 法庭认为对不符合规格标准结果进行的复检只有在此种情况下才是适合的，即对不合格的调查正在进行且该调查部分地决定厂复检是否合适。当调查发现不符合规格标准结果确由化验员误差所致或对化验员工作的复查是“无

17、结论性的(inconclusive)”情况下，复检是合适的。而对于众所周知，没有争议的与生产过程有关或无关的错误，复检是不合适的。 对于复检，法庭规定： 必须使用原样品，不得用其他样品； 可以使用与第一等份式样同一来源样品中的第二等份试样； 可以使用以前为实验目的而取的同个样品中的一部分。 8再取样 药厂不得依赖再取样来发放经检验和复检均不合格的产品，除非对不合格结果的调查查出证据表明原样品不具有代表性或准备不当。 评价每次再取样活动是否遵照厂本指南。 9平均分析结果 当考察的对象是全批产品的含量测定时，平均法不失为一种合理的、有效的方法。但作为般性原则，应避免使用平均法，因为平均数掩盖厂每个

18、测试结果的差异性。当检验既得出不符合规格标准结果，也有单个合格的结果，而平均结果又合乎规格标准时，这种现象特别麻烦，这里，不对单个不符合规格标准结果进行审查和解释就信任平均数，极易造成误导，而且是不能接受的。 含量均匀度和溶出度结果不允许采用平均法以获得通过。 至于含量测定的微生物浊度分析法和培养皿分析法，美国药典优先采用平均值，在这种情况下，将不符合规格标准结果包括在平均数内较好，除非outliertest(微生物法含量测定)表明不符合规格标准结果异常。 10混料的取样和检验 实验室极其重要的一项功能就是检验混料，在提高发现劣等产品批次的可能性方面，混料检验必不可少。不能因偏好于依赖对成品的

19、检验而放弃对混料均匀度的检验，因为成品检验有其局限性。 某法庭规定，因取样量影响最终混料检验的结果，取样量应与制剂取样量相当，其他任何做法只会混淆混料各部分之间的区别，从而无法达到检验目的。如果样品的首次取样量必须大于使用的单位量，则应仔细取出与制剂取样量相当的等份用于检验、复检及留样。显然，最初的大用量样品在等份被取出前不易另行搅拌或处理，否则会掩盖样品的非均匀性。用作混料均匀度测试的数个样品，如果采自不同区域，则相互之间不得混合，除非在以含量测定为目的而不是为了考察其差异性的情况下，才允许混合。 如果药厂的样品不是取自混合器，则应通过验证证明其取样技术能反映混料各个部分和总体的特征。也就是

20、说，这些样品必须能够代表生产中可能发生问题的位点，如混料中的薄弱点或过热点。 11微生物方面 对制剂产品微生物学数据的审查最好由微生物学家(化验员)完成。应审查的数据包括防腐剂的有效性测试、生物负荷数据以及特定产品的微生物检验及其方法。 从细菌内毒素与无菌性两方面审查过滤前和(或)灭菌前产品的生物负荷状况。对于原料药检验实验室，要评价其方法验证以及无菌性和细菌内毒素检验、环境监测、滤器及过滤方法验证的原始数据。此外，还要评价实验室检验及确定生物负荷量所采用的方法。 参考微生物学检验指南，以便获取更多关于检查微生物实验室的资料。 12取样 在药品审批前检查时采集样品。依照CP7346832第三部

21、分，第五、六页上关于取样的指导进行取样。 13实验室记录和文件 审查化验员保存的实验室个人分析记录，并将其与工作单及总实验室记录比较。为厂准确与可靠起见，准备检查所有记录与工作单，核实确已保留下来的原始数据，以便保证从实验室结果中得出的结论。 参照生产日期的顺序审查实验室记录的分析顺序。检验的日期应与样品确实存在于实验室的日期相符合。如果使用电脑数据库，应确定改变数据的方案，对数据变更应建立跟踪审计程序。 我们希望原始实验数据能成册保存(避免散乱或用零碎纸张记录)，或以书本、或以事先编号可以计数的化验单的形式保存。大多数生产企业复印的多套记录或“原始数据”中，不乏未标明页码的散纸片。一些公司使

22、用磁盘或磁带记录并储存原始数据，只要表述明确(原始数据予以标明)，且经过验证，这样的系统是可以接受的。 仔细检查并评价实验室工作记录、工作单和其他记录，其中包括诸如称量、稀释、仪器状态、计算等原始数据。注意原始数据有无遗失，记录是否经过改写，是否使用厂涂改液来掩盖失误。结果变更必须有解释。将被更改过的数据互相参照以证实其真实性。未经凋查得出科学的、有效的依据，不得随意将不符合规格标准的实验室结果贴上“实验误差”的标签，产品不得以此种方式“被检验合乎要求”。 不得只抄录检验结果而不保留原记录，也不得有选择地记录检验结果。例如有调查发现药厂用散页纸有选择地抄录理想数据代替化验单和(或)工作记录薄的

23、作法，有的吸收度值和计算数字竟然写在台历上。 对没有进针显示的剪切下的图表、在直接数据输入系统中的对文件的删除、未经验证就间接输入的数据以及无视程序特征而改变计算机程序的行为应仔细检查。这些作法应引起对数据整体质量的怀疑。药厂应对遗失的进针记录，尤其是应对从正式的工作单或卷宗内遗失连续的进针记录作出书面解释。多次记录下的进针记录必须保存于连续的文件内，并具有连续记录的时间。希望看到对各种文件的删除作出的书面的正确解释。 确定药厂的检验程序是否充分，是否能保证药厂在原辅料的接受、生产过程、成品和保留的稳定性样品等方面已考虑过所有有效的实验数据。对照实验室工作记录和文件可能会发现某些数据被药厂删除

24、了，药厂决定发放产品而对表明产品不符合规格标准的检验结果又不能做出任何令人满意的解释。对这种无视检验结果(表明产品不符合规格标准)的行为所作的解释进行评价。 14实验室标准溶液 确定(实验室)是否使用了适当的标准品，如在有效期内且保存适当。检查是否未确定其稳定性就再次使用储备液。储备液通常存放于实验室冰箱内。检查实验室冰箱内的溶液，核对区别标记是否适当。审查制备标准溶液的记录以确信文件完整而准确。任何药厂几乎都不可能“准确地、始终如一地称量到”同样的微克数。因此，反映这种水平的标准化或模式的数据值得怀疑，应予以仔细调查。 15检验方法的验证 对检验方法验证资料的评价应仔细考察其完整性、准确性和

25、可靠性。尤其是当有种法定方法存在，而药厂却采用其他方法时，应将两种方法进行比较，并证明所用内控方法与正式程序相比，其效果相当，甚至更佳。药厂还应证明法定方法是在实际使用条件下使用的。 有几种途径可以验证检验方法。美国药典中的方法被视为已经过验证；被批准的简略的新药申请方法也视为经过验证。药厂也可以对他们的方法进行验证研究，但系统适应性数据本身不足以也不构成对方法的验证。 在审查方法验证数据时，希望复检的数据具有一致性，受检溶液的浓度变化应能够得出线性结果。现在，许多含量分析和杂质检验都使用高效液相色谱仪，在系统适当性检验中，这些分析的精确性应等同于或低于RSD的精度，美国药典第22章(1225

26、页)列举的分析参数，标题为“法定方法的验证”可以用作确定方法验证中的分析参数(如准确性、精密度、线性、可靠性等)的指导。 16.仪器设备 检查实验室设备的使用、维护状况、校正记录、维修记录及维护的标准操作规程。确认是否备有在分析方法中使用的专用设备，注意其状况。核实当检验各批次产品时，所用仪器确实存在并处于良好的工作状态。确定仪器是否使用正确。 除此之外，如果某仪器参与了临床试验样品或小试样品的分析，则应核实该仪器在所有使用中是否均处于良好的工作状态，因为人们会怀疑从一台失灵的仪器中得出的数据。所以，继续使用该仪器并据此发放产品是对现行药品生产质量管理规范的严重违反。 17原料检验 有的调查还

27、包括原料药生产厂。制剂的安全性与有效性在很大程度上取决于原料药的纯度与质量，考查原料药分析的原始数据，其中包括纯度检验、图表等。核查用于小试和临床试验样品的原料药杂质分析结果，以确定其是否与生产整批产品所用的原料药结果相同。确定生产厂家是否有审查原料药分析证书的项目规程，如果有，考查这些检验结果。如发现杂质分析结果与其他检测结果有实质上的区别，应给以报告。 一些老的法定测试方法可能测不出产品的杂质含量，而杂质含量的分析又是控制生产过程所不可缺少的。已经研究出些新测试法可以检测这些产品。这些新方法必须经验证以确保它们能满足对控制和验证原料药生产过程进行分析的目的。药品生产企业必须完全了解生产过程

28、和最终产品中可能出现的潜在杂质。没有一种适当的、经过验证的方法就无法评价这些杂质。 物理检测，比如原料的粒径、膏药的粘连测试、注射剂挤压测试等对于保证生产和控制系统的连续操作，保证产品的质量与药效来说是必不可少的。这些检测右的已列入新药申请文件中，其他的可以通过药品生产方案来建立。对这些检测力法的验证，与对药物的化学特性的检测同等重要。 物理性能的检测经常要求有专门的设备和方法规程，这些检测在其他实验室可能不能重复。因此，有必要进行现场评价。 18. 生产过程控制及规格标准 评价在生产区域或实验室内完成的生产过程检测结果，看其是否符合制定的取样、检验方案、分析方法和规格标准，例如评价重量差异、

29、硬度和脆度。这些检测可以在压片或装胶囊过程中每15或30分钟进行一次。各项检测应遵循现行药品生产质量管理规范的要求。 药品申请书中可能包括某些生产过程检测计划，其中包括检测方法及规格标准。调查必须核实生产过程中的检测已按计划进行，且检测结果符合规格标准。对较长时间检测的实验室工作也应予以审查。 生产过程中检测所用的方法可能不同于药品发放检测方法。一般说来，无论方法异同，生产过程中检测的规格标准可能更严格些。如某产品发放的含量检测标准90.0-110.0，而其生产过程中的混料规格标准可能需限制在95.0-105.0之间。生产过程中所做的检验也可能不同于发放检验。例如药厂可以把崩解测试作为生产过程

30、中检测，而将溶出测试作为发放检测。 希望各批次内部和基于同一处方或生产工艺的不同批次之间(包括研制批次与样品批次)的生产过程中检测的结果具有一致性。如果检测结果之间并无一致性，希望看到科学的数据对其中的差异能作出合理的解释。 19稳定性 必须用一种能显示稳定性的方法来检测产品的样品，如果没有显示稳定性的含量测定方法，则应采用其他方法，如薄层层析，作为一般含量测定方法的补充。应提供证据表明该方法可以显示产品的稳定性，法定方法也不例外。生产企业可能会被要求做产品的加速或强迫分解试验，以表明该项测试可以显示产品的稳定性。在某些情况下，简略的新药申请的负责人可以查找文献，找到关于某种特殊方法的背景数据

31、。这方面的资料也可从原料药供应商处得到，这样验证就变得相对简单明了了。在美国药典的第1225节还列出了验证可应用的法定方法的典型参数。 评价生产商关于稳定性测试的验证报告，同时还应复审原始实验数据和在不同地方进行检测所得出的结果，核实实际报告的数据是否与现场记录的数据相符。评价用于审报文件的原始数据，从而了解所用检测方法是否能显示产品的稳定性并厂解杂质含量。 20计算机实验数据获取系统 使用计算机实验数据获取系统不是什么新事物，以下几处现行药品生产质量管理规范指导文件中均有闸述。 政策遵循指南7132a07”计算机化药品生产:输入与输出检验”； 政策遵循指南7132a.03“计算机化药品生产:批生产与控制记录中“人”的识别； 政策遵循指南7132a11“计算机化药品生产:现行药品生产质量管理规范应用硬件和软件”； 政策遵循指南7132a.12“计算机化药品生产：供应商的责任”； 政策遵循指南7132a15“计劈：机化