ADV疗效欠佳患者的优化治疗策略韩英

1、1会计学ADV疗效欠佳患者的优化治疗策略韩英疗效欠佳患者的优化治疗策略韩英在中国在中国, ,大量大量CHBCHB患者使用阿德福韦酯治疗患者使用阿德福韦酯治疗却无法实现有效地控制病毒复制却无法实现有效地控制病毒复制1.Data source: IMS National sales data 2012年5月2.P. Marcellin et.al. N Engl J Med 2003;348:808-16* *病毒学完全应答病毒学完全应答: :HBV DNAHBV DNA400copies/ml400copies/mlSEB10668123.Hadziyannis SJ, et al. Gastr

2、oenterology. 2006;131:1743-1751.HBV DNA 病毒载量病毒载量 48 48周时周时 (log10copies/mL)6490%20%40%60%80%100% 3N = 124 , HBeAg- 192周时发生耐药百分比ADVADV治疗至治疗至4848周周病毒载量病毒载量3 Log3 Log10 10 copies/mlcopies/ml，192192周耐药率显著提高周耐药率显著提高SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳的患者应及时处理阿德福韦酯治疗欠佳的患者应及时处理SEB10668124.Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45

3、:507-539.1 log0-1.0-2.0-3.0-4.01.0Nadir抗病毒药物6012181 log2 logHBV DNA改变(log10 IU/mL) 月病毒学突破原发无应答应答欠佳SEB1066812HBV DNA95依从性依从性% %90807060504030201005.Preterson,et al.6thCoference ROI1999 abstract #92SEB1066812n 调查189例接受口服抗病毒药物(ADV 和ETV)治疗的E抗原阴性的慢性乙型肝炎患者的依从性(adherence)n 结果显示：随着治疗时间延长，依从性不佳患者比例也随之增加，两组比例

4、相仿ADV 组组 82 74 58 44ETV 组组 107 99 78 466.Nghiem B. Ha et al.Dig Dis Sci. 2011;56:2423-2431.SEB1066812 对于疗效欠佳的病人，要反复了解患者对药物的依从性，对于依从性不好的病人，首先要提高患者的依从性，对于依从性好的病人，立即改变治疗方案。SEB1066812阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用替诺福韦换用恩替卡韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用替比夫定加用拉米夫定加用拉米夫定SEB1066812阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用替诺福韦换用恩替卡韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用替比夫定加用拉米夫定加用拉

5、米夫定SEB1066812 7.Reijnders JG et.al Journal of Hepatology 2010 vol. 52 j 493500SEB1066812这项队列研究，纳入7个大型欧洲转诊中心2005年至2008年5月接受恩替卡韦单药治疗的所有慢性HBV感染成人患者。进一步的纳入标准为：启动恩替卡韦单药治疗时HBV DNA病毒载量2000 IU/mL，接受恩替卡韦单药治疗至少3个月接受恩替卡韦治疗的核苷初治患者（n=104）曾接受ADV治疗者（n=36）曾接受LAM（n=24）未接受LAM（n=12）基线HBV DNA6.31.76.11.85.72.0中位随访（月）11

6、（3-23）12（3-31）14（6-25）病毒学应答82/104（79%）10/24（42%）9/12（75%）基因型耐药0/104（0%）4/24（17%）0/12（0%）HBeAg转阴6/32（19%）1/19（5%）1/7（14%）HBsAg转阴0/104（0%）0/24（0%）0/12（0%） 7.Reijnders JG et.al Journal of Hepatology 2010 vol. 52 j 493500SEB10668128.Reijnders JG, et al. J Hepatol 2009;50 (4): 674-683.SEB1066812至少6个月先前接受

7、拉米夫定治疗中位先前接受拉米夫定治疗中位20个月（范围个月（范围12-70）（）（n=8）未接受拉米夫定治疗（未接受拉米夫定治疗（n=6）阿德福韦酯恩替卡韦 1 mg（1次/天）2名病人恩替卡韦2mg/天至少12个月该研究纳入14例患者，6例患者未接受拉米夫定治疗，8例患者先前接受拉米夫定治疗中位20个月（范围12-70），其中6例患者出现耐药。所有患者接受阿德福韦酯治疗至少12个月后，病毒载量均5 log10 copies/mL，随后改为恩替卡韦治疗至少6个月。为了获得更好的抗病毒应答，将2例患者的恩替卡韦剂量增加为2 mg。中位随访15个月（范围8-23）8.Reijnders JG, e

8、t al. J Hepatol 2009;50 (4): 674-683.n=14 患者人群l HBeAg阳性慢乙肝患者l 接受阿德福韦酯治疗12个月，病毒载量5 log10 copies/mLSEB1066812阿德福韦酯阿德福韦酯*BL 3 6 9 12ADV108642BL 3 6 9 12 15恩替卡韦恩替卡韦0治疗时间（月）0246810ETVHBV DNAALT中位中位HBV DNA（log10 c/mL) 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 4 观察到的患者数量* 1例患者接受LAM/ADV联合治疗8.Reijnders JG, et al. J Hepatol 2009;5

9、0 (4): 674-683.接受过拉米夫定治疗的接受过拉米夫定治疗的8例患者情况例患者情况SEB1066812阿德福韦酯阿德福韦酯BL 3 6 9 12ADV108642BL 3 6 9 12 15恩替卡韦恩替卡韦0治疗时间（月）治疗时间（月）0246810ETVHBV DNAALT中位中位HBV DNA（log10 c/mL) 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 4 观察到的患者数量没有接受过拉米夫定治疗的没有接受过拉米夫定治疗的6例患者情况例患者情况8.Reijnders JG, et al. J Hepatol 2009 ;50 (4): 674-683.SEB10668128.R

10、eijnders JG, et al. J Hepatol 2009;50 (4): 674-683.SEB1066812阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用替诺福韦换用恩替卡韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用替比夫定加用拉米夫定加用拉米夫定SEB1066812基线 最长时间最长时间9696周周N=160TDF治疗组治疗组ADV治疗24-96周时HBV DNA400copies/mL9.Manns, M et al, J. of hepatology 2010 vol.52 S393SEB1066812结论：结论：TDF治疗治疗ADV疗效欠佳患者疗效欠佳患者96周时，约周时，约3/4患者获患者获得完

11、全病毒抑制得完全病毒抑制, 但但HBeAg血清学转换率只有血清学转换率只有10%患者比例HBeAg+患者96周疗效患者比例9.Manns, M et al, J. of hepatology 2010 vol.52 S393HBeAg + 患者患者SEB1066812整体患者人群整体患者人群阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用替诺福韦换用恩替卡韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用替比夫定加用拉米夫定加用拉米夫定SEB106681210.Chen EQ, et al. Antiviral Therapy in press SEB1066812lHBV DNA水平3log10 copies/mll不考虑H

12、BeAg状态和ALT水平.入组标准入组标准: 排除标准排除标准: l已证明ADV耐药 (rtA181V or rtN236T); lHCV或HIV抗体呈阳性l哺乳期,妊娠期或准备怀孕的患者l合并其他肝脏疾病或其他严重疾病l进展性的肝脏疾病(包括,失代偿性肝硬化,重症肝炎,肝癌)ADV治疗超过12个月HBV DNA 3 log10 copies/mL (n=109)其他治疗方法治疗（n=29）分析1年的临床结果LAM+ADV（n=40）继续治疗继续治疗完成1年的治疗疗程（n=37）随访丢失或转向其他方法治疗（n=3）LdT+ADV（n=40）随访丢失或转向其他方法治疗（n=5）完成1年的治疗疗程

13、（n=35）患者流程图 10.Chen EQ, et al. Antiviral Therapy in press SEB1066812两组患者的基线情况具有可比性两组患者的基线情况具有可比性10.Chen EQ, et al. Antiviral Therapy in press SEB1066812ADV+LdT组的组的HBeAg转阴率高于转阴率高于ADV+LAM组组HBeAg转阴率2/2810/26P=0.006结果结果:12个月时，个月时，ADV+LdT组组的累计血清学应答率显著高的累计血清学应答率显著高于ADV+LAM组组10. Chen EQ, et al. Antiviral T

14、herapy in press HBeAg /抗-HBe血清学转换率ADV+LdT组的组的HBeAg/抗抗-HBe血清学血清学转换率高于转换率高于ADV+LAM组组1/287/26P=0.022SEB1066812生化学应答率生化学应答率生化学应答率相似生化学应答率相似病毒学应答率病毒学应答率相似病毒学应答率相似结果结果:12月时月时两治疗组的生化学和病毒学应答相似两治疗组的生化学和病毒学应答相似19/2518/2030/3731/35P=0.269P=0.37710. Chen EQ, et al. Antiviral Therapy in press SEB1066812 ADV+LAM组

15、有2例患者分别发生rtM204V/I变异和rtL180M变异，1例患者发生rtN236T变异。 ADV+LdT组有2例患者发生rtM204V/I+rtL180M变异。病毒学突破率3/372/35耐药耐药10. Chen EQ, et al. Antiviral Therapy in press SEB1066812阿德福韦酯疗效欠佳患者阿德福韦酯疗效欠佳患者改变治疗方案时改变治疗方案时除了考虑改善疗效外除了考虑改善疗效外还应同时降低肾脏损害风险还应同时降低肾脏损害风险SEB1066812方法:使用eGFR评估肾功能.在排除急性肾损伤的情况下,连续两次检测eGFR低于正常值,定义为肾功能损害.结

16、果:阿德福韦酯治疗患者,5年GFR下降发生率累计达34.7%,轻度 中度 重度肾损害的严重程度轻度，较基线下降20%30%；中度，30%50%；重度， 50%020406080(%)12 24 36 48 6014 42 60 68 662.6% 7.9% 14.8% 22.9% 34.7%数量累计发生率(%)治疗时间（月）肾损害累计发生率00.20.40.6累计发生率11. Kim YJ. Et,al J Gastroenterol Hepatol. 2012 Feb;27(2):306-1234.7%阿德福韦酯治疗阿德福韦酯治疗可引起部分患者肾小球滤过率（可引起部分患者肾小球滤过率（GFR

17、）降低）降低SEB1066812在在ADV治疗的病人中治疗的病人中ADV是肾功能恶化独立预测因素是肾功能恶化独立预测因素GRF估计值从基线下降20的预测因素患者特征风险比 (95% CI)P-值年龄 503.02 (1.426.44)0.004男性0.46 (0.250.86)0.14高血压 與/或 糖尿病1.47 (0.772.80)0.246基线的轻度肾功能不全0.43 (0.210.88)0.021阿德福韦酯2.30 (1.164.59)0.018*模型当中已包括年龄、性别、高血压和/或糖尿病病史、基线轻度肾功能不全病史（50 mL/min 90 LDT+ADV优化治疗且,基线GFR在6

18、0-90的患者中,64.0% 在76周时GFR恢复正常15.J Hou , et al. J Hepatol, 2012;56(S2):S203-204.EFFORT研究：研究：LdT或或 LdT+ADV联合治疗联合治疗76周，患者周，患者GFR改善情况改善情况基线基线 (N)76周周(N)9060 0 0 0 060-90 42 1 9 3260 0 0 0 060-90 25 0 9 16N:患者人数患者人数替比夫定替比夫定替比夫定替比夫定+阿德福韦酯阿德福韦酯SEB1066812SEB1066812阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用替诺福韦换用恩替卡韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用替比夫定加用拉米夫定加用拉米夫定SEB10668128.Reijnders JG, et al. J Hepatol 2009;50 (4): 674-683.SEB1066812阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用替诺福韦换用恩替卡韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用替比夫定加用拉米夫定加用拉米夫定SEB106681210.Chen EQ, et al. Antiviral Therapy in press SEB1066812APASL指南关于指南关于ADV/TDF治疗的患者安全性观察的建议治疗的患者安全性观察的建议*应至少每应至少每3个月监测个月监测1次次ALT、H