不对称合成—手性助剂法

1、整理课件不对称合成不对称合成手性助剂法手性助剂法整理课件整理课件 按照按照IUPAC（国际纯粹与应用化学联合会）（国际纯粹与应用化学联合会）金皮书的定义，不对称合成金皮书的定义，不对称合成（Asymmetric synthesis），也称手性合），也称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。素的化学反应的有机合成分支。整理课件手性药物获取方法手性药物获取方法天然产物中提取天然产物中提取不对称合成不对称合成外消旋体拆分外消旋体拆分生物合成生物合成化学合成化学合

2、成手性源合成手性源合成手性助剂法手性助剂法手性试剂法手性试剂法催化不对称合成催化不对称合成整理课件各合成方法比较各合成方法比较 天然产物中提取天然产物中提取 ：从天然产物中提取是获得手性：从天然产物中提取是获得手性 药物的最基本方法之一但天然的原料是有限的不药物的最基本方法之一但天然的原料是有限的不能够获得大量的低价药物。能够获得大量的低价药物。 生物合成法：酶催化手性药物合成与化学法相比，生物合成法：酶催化手性药物合成与化学法相比，微生物酶转化法的立体选择性强，反应条件温和，微生物酶转化法的立体选择性强，反应条件温和，操作简便，成本较低，污染少，且能完成一些在操作简便，成本较低，污染少，且能

3、完成一些在化学反应中难以进行的反应。然而，有些生物催化学反应中难以进行的反应。然而，有些生物催化剂价格较高，对底物的适用有一定的局限性。化剂价格较高，对底物的适用有一定的局限性。具有高区域和立体选择性、反应条件温和、环境具有高区域和立体选择性、反应条件温和、环境友好的特点友好的特点 整理课件 化学合成的前三类方法都要使用化学计量的手性物化学合成的前三类方法都要使用化学计量的手性物质。虽然在某些情况他们可以回收重新使用。但试质。虽然在某些情况他们可以回收重新使用。但试剂价格昂贵不宜使用于生产中等价格的大众化手性剂价格昂贵不宜使用于生产中等价格的大众化手性药物。药物。 不对称催化法，它具有手性增殖

4、、高对映选择性、不对称催化法，它具有手性增殖、高对映选择性、经济，易于实现工收化的优点，是最有希望、最有经济，易于实现工收化的优点，是最有希望、最有前途的合成手性药物的方法。但昂贵的过渡金属以前途的合成手性药物的方法。但昂贵的过渡金属以及有时比过渡金属还贵的手性配体却限制了这一方及有时比过渡金属还贵的手性配体却限制了这一方法的应用。法的应用。 整理课件 目前，工业上一般采用目前，工业上一般采用化学化学酶合成法酶合成法，在某些，在某些合成的关键性步骤，采用纯酶或微生物催化合成合成的关键性步骤，采用纯酶或微生物催化合成反应，一般的合成步骤则采用化学合成法，以实反应，一般的合成步骤则采用化学合成法，

5、以实现优势互补。而随着化学生物等多学科的交叉融现优势互补。而随着化学生物等多学科的交叉融合，化学合，化学生物合成法的运用以及质优价廉的手生物合成法的运用以及质优价廉的手性催化剂将是以后制备手性性催化剂将是以后制备手性 药物的研究方向。药物的研究方向。 整理课件手性助剂法手性助剂法 手性助剂法概念和原理。手性助剂法概念和原理。 手性助剂法合成手性助剂法合成-不饱和氨基酸。不饱和氨基酸。整理课件概念和原理概念和原理 手性助剂法手性助剂法(Chiral auxiliary)(Chiral auxiliary)或者手性或者手性辅助剂的诱导：由德国辅助剂的诱导：由德国Rhine-WestphaliaRh

6、ine-Westphalia研究所开发，称为研究所开发，称为SAMPSAMP、RAMPRAMP。手性助剂。手性助剂均是对映体化合物。该方法为第二代手性均是对映体化合物。该方法为第二代手性合成方法合成方法, ,亦称为亦称为辅基控制法辅基控制法. .它是指在合它是指在合成的某一阶段成的某一阶段, ,引入一个手性辅助物引入一个手性辅助物, ,形成形成局部的诱导局部的诱导, ,产生一个新的手性中心产生一个新的手性中心 。整理课件反应的原理反应的原理 手性源的不对称反应：手性源的不对称反应：S S* * T T* * 手性助剂的不对称反应手性助剂的不对称反应 ： 手性试剂的不对称反应：手性试剂的不对称反

7、应： 不对称催化反应：不对称催化反应： S*AAS* S*TT*S*AS*T*AT*cat*整理课件-不饱和氨基酸的合成不饱和氨基酸的合成 实验目的实验目的 实验原理实验原理 实验过程实验过程 实验结论实验结论整理课件实验目的实验目的 末端含有双键的不饱和氨基酸能够容易的转变成末端含有双键的不饱和氨基酸能够容易的转变成羟基羟基 、卤素、卤素 、氨基、氨基 、环氧、环氧 、醛基、醛基 、羧基、羧基 ，参，参与到后续的反应中。已有采用带有烯丙基的脯氨与到后续的反应中。已有采用带有烯丙基的脯氨酸通过羟基化酸通过羟基化 、卤化、卤化 、烷基化、烷基化 、内酰胺等多步、内酰胺等多步反应用在肽的闭环反应中

8、的报道。反应用在肽的闭环反应中的报道。 Danion等采等采用末端双键氨基酸为前体经过硼氢化用末端双键氨基酸为前体经过硼氢化 、脂化、脂化 、水解生成末端双羟基硼烷化氨基酸水解生成末端双羟基硼烷化氨基酸 ，用于硼中子，用于硼中子俘获治疗剂俘获治疗剂 利用手性助剂法不对称合成利用手性助剂法不对称合成L-2-甲基甲基-2-氨基氨基-4-烯烯-戊戊 酸酸整理课件实验原理实验原理 利用利用BPB-Ni-Ala作为手性助剂，与作为手性助剂，与3-溴丙溴丙烯反应合成烯丙基丙氨酸复合物。在酸性烯反应合成烯丙基丙氨酸复合物。在酸性条件下水解条件下水解 ，离子交换去除镍离子后，离子交换去除镍离子后 ，得得 到不

9、饱和氨基酸到不饱和氨基酸L-2甲基甲基-2-氨基氨基-4-烯烯-戊酸。戊酸。整理课件NNiNONOOPhCH3PhCH2BrNNiNONOOPhCH2CH3PhNNHOPhNHPhCH2COOHCH3NH2H3O+NaoH+整理课件 丙氨酸中的丙氨酸中的-H酸性较低，很难脱去。在本体系酸性较低，很难脱去。在本体系中，丙氨酸与中，丙氨酸与 BPB、NiCl2形成形成BPB-Ni-Ala，由，由于于 Ni()的强吸电子作用的强吸电子作用 ，使得，使得 Ni-O-C-C-N五五元环的电子偏向元环的电子偏向Ni()，同时与，同时与 -H相邻的羰基相邻的羰基基团也具有较强的吸电子能力基团也具有较强的吸电

10、子能力 ，所以丙氨酸的，所以丙氨酸的- H酸性增强，酸性增强，pKa值达到值达到11，在碱性条件下非常，在碱性条件下非常容易失去。活性亚甲基在碱的作用下，可以得到容易失去。活性亚甲基在碱的作用下，可以得到一定浓度的烯醇负离子，在这种条件下形成的烯一定浓度的烯醇负离子，在这种条件下形成的烯醇负离子具有亲核性醇负离子具有亲核性 ，可以对卤代烃等进行亲核，可以对卤代烃等进行亲核取代。取代。整理课件实验过程实验过程 取取 5mmol BPB-Ni-Ala和和50mmolNaOH溶溶DMF(20mL)，氮气保护，氮气保护 ，剧烈搅拌后加入，剧烈搅拌后加入 6mmol3-溴丙烯。溴丙烯。TLC( (丙酮丙

11、酮 )：V(正己烷正己烷 )=1：1)检测反应检测反应 。然后加入到冰醋酸水溶液中停止反。然后加入到冰醋酸水溶液中停止反应应 ，静置过夜，静置过夜 ，析出固体，析出固体 ，过硅胶柱，过硅胶柱 ，蒸干，蒸干 ，真空干燥真空干燥 ，得红色固体，得红色固体A。 将将15mmol A溶于溶于20mL甲醇中，溶液缓慢滴加到甲醇中，溶液缓慢滴加到40mLV(3mollHCl)：V(甲醇甲醇)=1：1的的70混合混合溶剂中，搅拌，反应至红色消失，蒸出溶剂，将溶剂中，搅拌，反应至红色消失，蒸出溶剂，将100mL水和等量的氯仿与析出的手性助剂充分混水和等量的氯仿与析出的手性助剂充分混合溶解合溶解 ，分离有机相，

12、分离有机相 ，用于回收手性助剂。水，用于回收手性助剂。水相以氯仿洗涤相以氯仿洗涤 (100mL2)。合并水相。合并水相 ，用浓氨，用浓氨水调节水调节 pH=6，浓缩水解液，而后过，浓缩水解液，而后过 732阳离子阳离子交换柱交换柱 ，得白色固体，得白色固体B ，即所得产物。，即所得产物。整理课件结果与讨论 BPB-Ni-Ala作为手性助剂，在进行烷基化反应时，作为手性助剂，在进行烷基化反应时，由于空间位阻的作用，双取代的可能性较小。但由于空间位阻的作用，双取代的可能性较小。但如果取代基较小，也可以一次性同时接如果取代基较小，也可以一次性同时接2个取代个取代基。基。 该法在合成不饱和手性氨基酸时该法在合成不饱和手性氨基酸时 ，反应活性好，反应活性好 ，产率高产率高 ，立体选择性强，立体选择性强 ，手性助剂，手性助剂 BPB还可以还可以回收利用回收利用 ，回收率高达，回收率高达 90。整理课件 手性助剂法比另外三种方法，多出两步反应。即手性助剂法比另外三种方法，多出两步反应。即需要引入、解离手性辅助剂。需要引入、解离手性辅助剂。 国际上手性和手性药物的研究正处于方兴未艾的国际上手性和手性药物的研究正处于方兴未艾的阶段，过去阶段，过去30年中手性科学取得的巨大