九胆碱受体激动剂

1、会计学1九胆碱受体激动剂九胆碱受体激动剂第1页/共74页Choline acetyltransferaseSerine decarboxylaseCholine N-methyltransferaseHON+HONH2HOCOOHNH2AcetylcholineOON+1231.丝氨酸脱羧酶；2.胆碱N-甲基转移酶；3.胆碱乙酰基转移酶E胆碱胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱丝氨酸丝氨酸第2页/共74页ON+HO毒蕈碱Muscarine烟碱NicotineNMuscarine、Nicotine作用于乙酰胆碱受体产生不同的生理活性作用于乙酰胆碱受体产生不同的生理活性。存在两种不同类型的乙酰胆碱受体存在两种不同

2、类型的乙酰胆碱受体 毒覃碱样胆碱受体（毒覃碱样胆碱受体（M受体）受体） 烟碱样胆碱受体（烟碱样胆碱受体（N受体）受体）第3页/共74页n间接作用的拟胆碱药间接作用的拟胆碱药促进促进ACh从神经末梢释放的药物。从神经末梢释放的药物。第4页/共74页第5页/共74页第6页/共74页受体受体分布分布生理功能生理功能激动剂药物激动剂药物拮抗剂药物拮抗剂药物MM1大脑皮质、海马、大脑皮质、海马、纹状体、周围神纹状体、周围神经节和分泌腺体经节和分泌腺体与传递神经元的与传递神经元的兴奋冲动有关、兴奋冲动有关、调节大脑的各种调节大脑的各种功能，并增加汗功能，并增加汗腺和消化腺体的腺和消化腺体的分泌分泌治疗早老

3、性痴治疗早老性痴呆呆治疗消化道溃治疗消化道溃疡疡M2中枢神经系统较中枢神经系统较低脑区和心脏等低脑区和心脏等周围效应器组织周围效应器组织引起心肌收缩力引起心肌收缩力减弱、心率降低、减弱、心率降低、传导减慢传导减慢有可能用于治有可能用于治疗冠心病和心疗冠心病和心动过速动过速治疗心动徐缓治疗心动徐缓性心率失常性心率失常M3腺体和平滑肌腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平胃肠道和膀胱平滑肌收缩、括约滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增小、腺体分泌增加加治疗痉挛性血治疗痉挛性血管病、手术后管病、手术后腹气胀、尿潴腹气胀、尿潴溜溜,降低眼内压降低眼内压,治疗青光

4、眼治疗青光眼散瞳散瞳, 平滑肌平滑肌痉挛所致的内痉挛所致的内脏绞痛脏绞痛, 治疗治疗消化道溃疡消化道溃疡M4腺体和平滑肌腺体和平滑肌抑制钙离子通道抑制钙离子通道缺乏特异性配基缺乏特异性配基M5大脑大脑孤儿受体孤儿受体缺乏特异性配基缺乏特异性配基NN1神经节神经节释放乙酰胆碱释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆治疗早老性痴呆治疗高血压治疗高血压N2神经肌肉接头神经肌肉接头松弛骨骼肌松弛骨骼肌第7页/共74页第8页/共74页第9页/共74页完全拟胆碱药完全拟胆碱药M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂N胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂第

5、10页/共74页H3CON(CH3)3OON+O季胺盐季胺盐乙酰氧基乙酰氧基乙撑基桥乙撑基桥季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关 三乙基：则呈现抗胆碱作用三乙基：则呈现抗胆碱作用亚乙基桥：亚乙基桥：“五原子规则五原子规则”: 即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（以不超过五个原子的距离（HCCOCCN），才），才能获得最大拟胆碱活性能获得最大拟胆碱活性乙酰氧基：易于水解乙酰氧基：易于水解 - 若增加位阻，水解减慢若增加位阻，水解减慢, 活性增加，活性增加，氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol

6、 ChlorideH2NON(CH3)3OCH3氨甲酰基，氨基给电子，羰基碳亲电性较乙酰基降低氨甲酰基，氨基给电子，羰基碳亲电性较乙酰基降低第11页/共74页CH3OON+(CH3)3N+(CH3)3P+(CH3)3As+(CH3)3S+(CH3)21、季胺基部分的修饰季胺基部分的修饰 被被 、 、 、 取代取代 活性降活性降低低说明说明 ：带正电的季铵氮是必须的，且氮上取代基以甲基活性带正电的季铵氮是必须的，且氮上取代基以甲基活性最好。若为乙基则呈现抗胆碱活性。最好。若为乙基则呈现抗胆碱活性。Se+(CH3)22、乙撑基链部分的修饰：主链长度影响活性，、乙撑基链部分的修饰：主链长度影响活性，

7、3个原子活个原子活性显著降低，性显著降低，4个原子活性也很低，个原子活性也很低，5个原子活性最高。个原子活性最高。既主链为既主链为 H-C-C-O-C-C-N 时时M样作用最好。样作用最好。第12页/共74页第13页/共74页H2NOON+(CH3)3第14页/共74页OH2NHH3CON(CH3)3OH2NCH3HON(CH3)3H2NON(CH3)3OCH3HOClCH3ClOClOCH3H2NOClOCH3H2NON(CH3)3OCH32. 合成合成3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（较高（M3），对心血管系统的作），对心血管系统的作用几乎无影响用几乎无影响CO

8、Cl2NH3N(CH3)3第15页/共74页第16页/共74页OOH3CNNCH3第17页/共74页性质：性质： 1两个手性碳原子，两个手性碳原子，3Scis2酯键：水解和差向异构，失活酯键：水解和差向异构，失活N NN NC CH H3 3O OH HH HC CH H3 3O O. .H HN NO O3 3* * *用途：为用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）OOH3CNNH3CHOOH3CNNH3CONaOOH3CNNH3CNaOHepimerizationOOH3CNNH3CORR第

9、18页/共74页第19页/共74页槟榔碱槟榔碱ArecolineNCH3OCH3OH3CON(CH3)3ONNSNO 诺美林Xanomeline第20页/共74页第21页/共74页AChE的的3个活性点位：个活性点位：1、酯解部位；、酯解部位；2、阴离子部位；、阴离子部位；3、疏水性区域。、疏水性区域。1 含含Ser、His，能与，能与 ACh的羰基碳原子结合；的羰基碳原子结合；2 含含Glu，有羧基，能和，有羧基，能和ACh的季铵阳离子结合；的季铵阳离子结合；3 含含Trp或或Tyr，ACh的季铵阳离子基团可能与芳香氨基酸残基的季铵阳离子基团可能与芳香氨基酸残基的的电子作用结合。电子作用结合

10、。第22页/共74页离子结合位点酯结合位点+NNHHisOHSerNOO-OOGlud+d-酯结合位点离子结合位点第23页/共74页第24页/共74页AChESerOH N+OHO O SerAChEN+OON+OHO SerAChEO+AChESerOH +OOHAB水解反应水解反应酶的复活酶的复活AchEOSerPOORORAchEOSerPOOROAchEOSerPOOO可逆性抑制剂可逆性抑制剂酶的老化酶的老化不可逆性抑制剂不可逆性抑制剂第25页/共74页第26页/共74页第27页/共74页依色林依色林红红第28页/共74页溴化溴化-N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰

11、氧基甲酰氧基苯铵苯铵性质：性质：1 肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量N NO ON NO OC CH H3 3C CH H3 3H H3 3C CC CH H3 3H H3 3C C+ +. .B Br rHON+CN+ONO+AChE-Ser-OH + H2OAChE-Ser-OH +. Br-. Br-SerOONAChEOHONNeostigmine Bromide释放速度慢，延长释放速度慢，延长并增强乙酰胆碱的并增强乙酰胆碱的作用作用乙酰胆乙酰胆碱酯酶碱酯酶第29页/共74页第30页/共74页第31页/共74页O OH HO OH HH H3 3C CO

12、 ON NC CH H3 3. .H HB Br r石蒜科植物石蒜石蒜科植物石蒜中提取的生物碱中提取的生物碱第32页/共74页H HN NH H3 3C CN NH H2 2O O自中草药千自中草药千层塔中分离层塔中分离第33页/共74页N NO OC CH H3 3C CH H3 3O OO O乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症第34页/共74页AchEOSerPOORORAchEOSerPOOROAchEOSerPOOO老化老化老化老化第35页/共74页治疗青光眼：异氟林治疗青光眼：异氟林:isoflurphate，依可碘酯，依可碘酯echothiophate

13、 iodide杀虫剂：硫磷杀虫剂：硫磷parathion，以及脱硫生成的对硝苯磷脂，以及脱硫生成的对硝苯磷脂paraoxone化学战剂：沙林化学战剂：沙林sarin、塔朋、塔朋tabun、索曼、索曼soman第36页/共74页AchEOSerPOOROR+HOPAMAchEOSerPO(OR)2HOPAMAchEOHSerOPO(OR)2MAP+NCH3NOHIPralidoxime iodide碘解磷定碘解磷定Pralidoxime chloride氯解磷定氯解磷定四、乙酰胆碱酯酶复活剂四、乙酰胆碱酯酶复活剂第37页/共74页H3CON(CH3)3O季胺盐季胺盐乙酰氧基乙酰氧基乙撑基桥乙撑基

14、桥亚乙基桥：亚乙基桥：结构中可分几部分，各部分对活性的贡献怎样？结构中可分几部分，各部分对活性的贡献怎样？带正电的季铵氮是必须的，带正电的季铵氮是必须的，且氮上取代基以甲基活性且氮上取代基以甲基活性最好。若为乙基则呈现抗最好。若为乙基则呈现抗胆碱活性。胆碱活性。主链长度影响活性，主链长度影响活性，5个原子活性最高。既主个原子活性最高。既主链为链为 H-C-C-O-C-C-N 时时M样作用最好。样作用最好。n应符合应符合5原子原则，即若为甲酰原子原则，即若为甲酰、丙酰、丁酰则活性下降。、丙酰、丁酰则活性下降。n若为芳香酸或更大基团的酸取代若为芳香酸或更大基团的酸取代时，转变为抗胆碱活性。时，转变

15、为抗胆碱活性。n可用不易水解的基团如氨甲酰取可用不易水解的基团如氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。代乙酰氧基，不易水解。第38页/共74页去极化型：氯化琥珀胆碱去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵临床治疗消化临床治疗消化性溃疡、散瞳性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛、平滑肌痉挛导致的内脏绞导致的内脏绞痛痛（神经节阻（神经节阻断剂）；降断剂）；降低血压，用低血压，用于于 治疗重症治疗重症高血压高血压 （神经肌肉阻（神经肌肉阻断剂）；骨骼断剂）；骨骼肌松弛，用于肌松弛，用于麻醉辅助药麻醉辅助药第39页/共74页第40页/共74页归属酯类，分为归属酯类，分

16、为2部分部分 1）托烷部分，也称莨菪烷，）托烷部分，也称莨菪烷，3-位有位有羟基，称托品，羟基，称托品， 也称莨菪也称莨菪醇，它的稳定构象：椅式稍稳定于船式，但均稳定；醇，它的稳定构象：椅式稍稳定于船式，但均稳定；2）托品酸，也称莨菪酸，）托品酸，也称莨菪酸， 即即羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸 ，天然的为，天然的为S-构型构型托品托品莨菪醇莨菪醇托品酸托品酸莨菪酸莨菪酸莨菪烷莨菪烷托烷托烷第41页/共74页 1、莨菪醇（托品）莨菪醇（托品）: 有有3个手性中心个手性中心C1、C3、C5， 内消旋不产生旋光性内消旋不产生旋光性 2、莨菪酸莨菪酸 (羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸) ： Vitali反应，专

17、属反应反应，专属反应一个手性中心，一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床毒性和活性都大，临床用用(+)，旋光度不得超过，旋光度不得超过0.4NCH3OOOHH2.H2SO4H2O.123456*HOOHOHOOHONO2O2NNO2HOOHONO2O2NNHOOHOOKONO2O2NNKOOHNO3KOHC2H5OHKOH紫堇色紫堇色-暗红色暗红色颜颜色消失色消失*第42页/共74页3. 叔胺，碱性较强，叔胺，碱性较强，pKa为为9.8，水溶液可使酚酞呈红色，水溶液可使酚酞呈红色4. 酯键：酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射

18、液注意调注射液注意调pH 加加1氯化钠作为稳定剂氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度注意灭菌温度5. 用途：对于用途：对于M1和和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救等。毒性大。中毒的解救等。毒性大。NCH3OOOHH2.H2SO4H2O.123456*第43页/共74页NCH3OO.HBrH2O.HHO3O天然品天然品654-1， 具左旋性；合成品具左旋性；合成品654-2，外消旋体，外消旋体特点：特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型镇静药

19、，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精精 神病，有机磷中毒及感染性休克。神病，有机磷中毒及感染性休克。环氧基：环氧基：脂溶性脂溶性极性极性中枢作用强于阿托品中枢作用强于阿托品第44页/共74页NCH3OO.HBrHHOHOH6-羟基：羟基：1.极性大，难以透过极性大，难以透过血脑屏障，中枢作血脑屏障，中枢作用弱用弱2.口服吸收差，注射口服吸收差，注射尿排迅速尿排迅速用途：感染性中毒休用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各克，血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉种神经痛及平滑肌痉挛等。挛等。第45页/共74页NCH3OO.BrHHOOCH3（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-环氧环氧-8

20、-丁基丁基-3（S）-环氧托烷基环氧托烷基托哌溴化物托哌溴化物1. 在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶2. 显莨菪酸的特征反应显莨菪酸的特征反应3. 为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较 弱，为外周抗胆碱药，用于胃肠道痉挛等。弱，为外周抗胆碱药，用于胃肠道痉挛等。4. 口服不吸收，肌注或静注给药。口服不吸收，肌注或静注给药。第46页/共74页第47页/共74页方框中结构部分与乙酰胆方框中结构部分与乙酰胆碱很相似碱很相似,均为均为氨基醇酯氨基醇酯NCH3OCOCHCH2OH1、醇氧原子与氨基氮原子之间间隔、醇氧原子与氨基氮原子之间间隔3个

21、个C,其构象的空间距离其构象的空间距离与乙酰胆碱的与乙酰胆碱的2个碳的距离相当；个碳的距离相当；2、托品的双环结构对维持活性构象意义重大。、托品的双环结构对维持活性构象意义重大。3、苯环与乙酰胆碱不同。、苯环与乙酰胆碱不同。第48页/共74页NCH3O COCHCH2OHAtropineN(CH2)nXCR1R2R3M胆碱受体拮抗剂基本结构阿托品氨基乙醇酯被认为是氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构药效基本结构”1在在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的剂上相应与此的R1和和R2部分的较大基团，通过疏水性力或部分的较大基团，通过疏

22、水性力或范德华力与范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当当R1和和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。个环不一样时活性更好。第49页/共74页如果环状基团太大，如果环状基团太大，R1和和R2为萘基时无活性，可能为萘基时无活性，可能是立体位阻妨碍了与受体结合。是立体位阻妨碍了与受体结合。NCH3O COCHCH2OHAtropineN(CH2)nXCR1R2R3M胆碱受体拮抗剂基本结构阿托品R1和和R2也可以稠合成三元氧蒽环也可以稠合成三元氧蒽环第50页/共74页

23、NCH3O COCHCH2OHAtropineN(CH2)nXCR1R2R3M胆碱受体拮抗剂基本结构阿托品第51页/共74页甲溴贝那替嗪Benactyzine Methobromide盐酸贝那替嗪Benactyzine Hydrochloride盐酸羟苄利明Oxyphencyclimine Hydrochloride克利溴铵Clidinium BromideOOHON. HClOOHON+. Br-N+OOHO. Br-OOHONN. HCl第52页/共74页哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineNNHNNOOHNNOOSNN发展方向发展方向M1受体拮抗剂受体拮抗剂第53

24、页/共74页2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副 作用小作用小3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。 OONH3CCH3CH3CH3OCH3Br.OONaOOOHONaOHHCl1.酯键：水解酯键：水解遇硫酸显亮黄或橙黄色，遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光并微显绿色荧光氨基醇酯类氨基醇酯类第54页/共74页pirenzepine第55页/共74页于于N2胆碱受体，阻断神经冲胆碱受体，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，动在神经肌肉接头处的传递，使骨骼肌松弛。使骨骼肌松弛。第56页/共74页第57页/共74

25、页第58页/共74页n溴己氨胆碱溴己氨胆碱第59页/共74页第60页/共74页1、单季铵结构，另一、单季铵结构，另一N原子为叔胺盐原子为叔胺盐2、2个个N间隔间隔10-12个个C 有神经节阻断作用和促进组胺释放作用，使心率有神经节阻断作用和促进组胺释放作用，使心率减慢，血压下降，还有麻痹呼吸肌，已少用。减慢，血压下降，还有麻痹呼吸肌，已少用。*第61页/共74页1、甾类、甾类2、四氢异喹啉类、四氢异喹啉类第62页/共74页具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。环环A和环和环D，各有一个乙酰胆碱样结构片断，各有一个乙酰胆碱样结构片断大手术的首选药物大手术的首选药物甾类非去极化型神经肌肉阻断剂甾类非去极化型神经肌肉阻断剂1,1-2,3a, 5a ,16,17)-3,17-双（乙酰氧基）雄甾烷双（乙酰氧基）雄甾烷-2,16-二基二基双双-1-甲基哌啶鎓甲基哌啶鎓二溴化物二溴化物.泮库溴铵泮库溴铵-甾类非去极化型肌松药甾类非去极化型肌松药AD第63页/共74页1.对称的对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构，苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构，2个季个季胺胺N间隔间隔