甲磺酸伊马替尼合成作业（精编版）

1、. . . . 1 / 9 甲磺酸伊马替尼的合成摘要： 归纳研究了伊马替尼母核的四种合成方法以与甲磺酸伊马替尼的8 种不同全合成方法，关键词： 4-甲基 -3-硝基苯胺；母核；甲磺酸伊马替尼；全合成synthesis of imatimib mesylate abstract: induction of four synthesis methods of imatinib nuclear parent and eight kinds of total synthesis of imatinib mesylate. key words: 4-methyl-3-nitroaniline; nucl

2、ear parent ; imatinib mesylate; total synthesis 甲磺酸伊马替尼 lmatinib mesylate ，商品名“格列卫， 是瑞士诺华公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物，是第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的药物。临床主要用于治疗慢性髓性白血病cml 急变期、加速器或 -干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤glst的成人患者。格列卫作为一类新型分子靶向型治疗药物，因其起效迅速特别是遗传学疗效 、专一性强、副作用小等优点，成为最有前景的抗肿瘤药物之一。2001年 5月, 甲磺酸伊马替尼以其具有突破性的抗肿瘤机制获得美国fd

3、a 特快审批 , 用于 a-干扰素治疗失败后的慢性期、急变期与加速期的慢性粒细胞白血病的治疗。2002年 2 月, 美国 fda 又批准该药用于治疗不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质细胞瘤。该药对其他肿瘤的临床试验也在进展中甲磺酸伊马替尼于 2002 年在我国上市1。一甲磺酸伊马替尼根本信息甲磺酸伊马替尼，商品名为格列卫，分子式为c29h31n7o ch4o3s，分子量为589.71，中文别名 4-(4-甲基-1-哌嗪基 )甲基-n-4- 甲基-3-4-(3-吡啶基 )-2-嘧啶基 氨基-苯基苯甲酰胺甲磺酸盐，淡黄色或类白固体。nnnnhch3hnonnch3 ch3so3h. . . .

4、 2 / 9 二伊马替尼母核的合成22.1 以 2-甲基-5-硝基苯胺为起始原料， 首先苯环上氨基氮上孤对电子进攻nh2cn中氰基，然后经加成缩合、成环反响合成2-n-(2- 甲基-5-硝基苯基 )氨基-4-(3-吡啶基嘧啶 , 再进展硝基的复原反响，得到伊马替尼母核3-4。ch3nh2no2h2ncnhno3ch3hnno2nh2nhnonoononnaohnnnhnch3no2nnnhnch3nh22.2 以 3-乙酰吡啶为起始原料，首先进展缩合反响，然后与胍进展缩合成环，利用铜催化在 k2co3碱性条件下失去溴化氢发生烃化反响，经复原合成伊马替尼母核5。noch3noononh2nnh2

5、nh.hno3nnnnh2no2h3cbr,feno2h3cbrdmeda,cui,k2co3nnnhnch3no2nh2nh2/fecl3nnnhnch3nh22.3 以乙酰吡啶为起始原料，引入尿素缩合，酰氯化，再与4-甲基-3-硝基苯胺脱去 hcl 发生烃化反响，后经钯碳复原，合成伊马替尼母核6。. . . . 3 / 9 nonoononoh2nnh2nnhnopocl3nnnclh3ch2nno2nnnhnch3no2pd/cnnnhnch3nh22.4 以 3-溴吡啶为起始原料 , 路易斯酸催化，再进展偶联反响合成伊马替尼母核6。nbrn-buliznbr2nznbrnnclclni

6、(pph3)4nnnclh3cno2h2nnnnhnch3no2pd/cnnnhnch3nh2三、甲磺酸伊马替尼的全合成3.1 以邻甲基苯胺为原料， 首先硝基化合成 2-甲基- 5-硝基苯胺，再与质量分数为50的氰胺水溶液反响生成胍nh2上孤对电子进攻cn 中碳原子，然后与3-二甲基氨基 -1-(3-吡啶)-2-丙烯-1-酮环合， sncl2h2o 复原硝基，氯甲基苯甲酰氯化，最后与 n-甲基哌嗪进展缩合得到伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反响得到甲磺酸伊马替尼7。. . . . 4 / 9 ch3nh2h2so4hno3ch3nh2no2hcl50 nh2cn,hno3ch3nhno2hno3nc

7、h3o+oonrefluxnnonaohn-buanolnnnnhch3no2nh2-nh2 h2ofecl3 6h2och3ch2ohnnnnhch3nh2ch2clclocch2cl2,teannnnhch3hnoclnhnch3dmf , kinnnnhch3hnonnch33.2 以 4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料， 先依次与对氯甲基苯甲酰氯和n-甲基哌嗪进展缩合反响，然后将硝基复原成氨基，再与单氰胺反响生成胍苯环nh2上孤对电子进攻 cn 中碳原子， 接着与 3-二甲氨基 -1-(3-吡啶基 )-2-丙烯-1 酮进展环合反响，制得伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反响得到甲磺酸伊马替尼8。

8、. . . . 5 / 9 nh2no2ch3clcloh3co2nnhcoch2nnch3h3co2nnhcoch2clnhnch3n2h4 h2ofeo(oh)h3co2nnhcoch2nnch3h3ch2nnhcoch2nnch3h2n-c nch3nhonnch3hnnh2hnno+oonnonnnnnhch3hnonnch3ch3so3hnnnnhch3hnonnch3ch3so3h3.3 3-乙酰基吡啶，先与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反响生成3-二甲基氨基-1-(3-吡啶基 )-2-丙烯 -1-酮，再与硝酸胍进展环合形成4-(3-吡啶基 )嘧啶-2-胺，然后与 2-溴-4-硝基

9、甲苯缩合中间体n-(2-甲基-5-硝基苯基 )-4-(3-吡啶基 )嘧啶-2-胺，最后依次与对氯甲基苯甲酰氯和n-甲基哌嗪进展缩合得到伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反响得到甲磺酸伊马替尼9-10。noxylene(ch3)2nch(och3)2nonguaidine nitatenaohnnnnh2+o2nch3brdmedacu,k2co3nnnhnch3nh2+clcoclthfteannnhnch3hnocl1-methylpiperazinennnhnch3hnonnch3. . . . 6 / 9 3.4 以 4-甲基-3-硝基苯胺为原料，首先在碱性条件下发生酰化反响，后硝基经复原成氨基

10、，再发生烃化反响脱氯化氢，最后与甲磺酸生成甲磺酸伊马替尼11。ch3o2nnh2nnclo+k2co3,thfnnhnoch3o2nnh2nh2 h2o/pd-cnnhnoch3h2ncs2co3,dmfnnnclnnhnoch3hnnnnch3so3hch3ch2ohnnhnoch3hnnnn.ch3so3h3.5 首先 3-乙酰吡啶和 n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合反响生成1 ，4-氯甲基苯甲酸酰氯化得 2 。4-甲基-3-硝基苯胺上氨基氮上孤对电子进攻nh2cn 中氰基氮原子，经缩合成环，将硝基复原为氨基，经酰化反响脱去hcl，再经烃化反响脱去 hcl，最后与甲磺酸生成甲磺酸伊马替尼1

11、2。nch3o+nh3ch3cooch3ch3nonch3ch3(1)cloohsocl2oclcl(2). . . . 7 / 9 nh2ch3o2nnh2cnhno3o2nch3hnnh2nhnnnnhno2h3cnh2nh2 h2ofecl3/cnnnnhnh2h3c(1)(2)nnnnhnhh3coclhnnch3ch3so3hnnhnoch3hnnnn.ch3so3hnnhnoch3hnnnn此外通过文献7-10还查阅到以下三种合成方法3.6 以 6-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，先与单氰胺反响生成胍，然后与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯 -1-酮进展环合反响，再将硝基复

12、原成氨基，接着依次与对氯甲基苯甲酰氯和n-甲基哌嗪进展缩合反响，制得伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反响得到甲磺酸伊马替尼。3.7 以 3-乙酰吡啶、 n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料合成 ， -不饱和酮 2-甲基 5-硝基苯胺与单胺氰反响得到胍，胍与 ， -不饱和酮成环得到2-苯胺取代嘧啶， 再以钯碳催化氢化得到2- n-(2-甲基-5- 氨基苯基 )氨基-4-(3-吡啶基 ) 嘧啶，产物与 4-(4-甲基哌嗪 -1-甲基)苯甲酰氯缩合得到伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反响得到甲磺酸伊马替尼。3.8 以 3-溴吡啶为起始原料与2，4-二氯嘧啶 4-(3-吡啶基 )嘧啶，然后与对硝基邻甲基苯胺反响得

13、到n-(2-甲基-4-硝基苯基 )-4-(3-吡啶基 )-嘧啶-2-胺。进一步复原后与 4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯甲酰氯缩合得到伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反响得到甲磺酸伊马替尼。但由于以上三种合成路线合成过程较复杂，以与引入一些剧毒化合物，副产物多，产率较低，达不到工业生产要求，因此没有给出其合成路线的化学反响式。四、结论本文研究总结了伊马替尼母核的四种合成路线线以与甲磺酸伊马替尼全合成的六种路线。母核合成路线： 2.1 虽然原料简单易得，反响条件比拟温和，步骤简单，但使用的剧毒原料会增加工业生产的复杂程度；2.2 使用铜催化的 c-n 偶联. . . . 8 / 9 反响，操作繁琐，

14、耗能多，本钱较高；2.3 将廉价的尿素引人到伊马替尼母核的合成中，延长了反响步骤，但成环反响和氯化反响的产率不高，仍需改良；2.4 使用的 negishi 偶联反响，为化合物的合成提供了新思路，但昂贵的催化剂ni(pph3)4不适合工业化生产。甲磺酸伊马替尼的六种合成路线：3.1 中复原用 nh2-nh2h2o/fecl3/c 代替了价格较高且毒性较大的sncl22h2o，同时简化了操作， 降低了环境污染。 3.2、使用无水碳酸钾为催化剂降低了原料本钱，同时降低了废水中的氮的含量。以水合肼和普通催化剂对硝基复原，从而防止使用氢气和昂贵的铂或钯碳为催化剂，降低了原料本钱，同时减少了生产中的不安全

15、因素，易于实现工业化生产。3.3 使用较廉价的cui 为催化剂， dmeda 为配体，无水k2co3为碱，反响在二氧六环中回流，反响条件温和且收率高，采用的提纯别离方法使得本钱大大降低且操作简单，易于实现工业化生产。3.4 通过以 4-甲基-3-硝基苯胺为原料，先与甲基哌嗪基甲基取代的苯甲酰氯通过酰化反响形成酰胺，再将硝基复原成芳胺，最后再与另一个中间体芳杂环卤通过乌尔曼反响形成目标产物，代替先形成二芳胺，再通过酰化反响形成酰胺。 合成路线步骤较短 , 而且使原料烯胺酮反响形成的中间体芳杂环卤最后接入母体局部，而这个原料烯胺酮的本钱相对较高，最后接入母体，所需的用量就减小，生产本钱降低，适合于

16、工业化生产。3.5 改用二异丙基乙胺作缚酸剂和适量n-甲基哌嗪， 减少副产物去甲基伊马替尼的生成，并且生产工艺本钱下降，反响条件温和，操作简便，总收率较高，适合于工业化生产。而 3.6、3.7、3.8 四种合成路线由于反响过程中引入剧毒或价格昂贵的原料，反响过程中副产物多， 操作复杂，产率较低，不适用于甲磺酸伊马替尼的工业化生产。参考文献1 敖，黄荷香，宋帅娟，等. 甲磺酸伊马替尼的合成j. 精细与专用化学品，2007, 15(8):23-25. 2 陆小琴，日生，阮班锋. 伊马替尼母核合成研究开展d . 2012 年全国第18 届有机与精细化工中间体学术交流会论文集，2012, 22-26.

17、 3 zimmermann, d. j. c. pyrimidin derivatives and process for their preparation p. ep0564409, 1993-03-05. 4 geoffrey wk. imatinib mesylate(sti571) for myeloid malignancies other than cmlj . . . . . 9 / 9 leukemia research, 2004, 28(1):53-59 .5 白亚军 . 抗癌药物伊马替尼碱的合成研究d . ：西北大学有机化学系，2007.6 anli huang, xing liu, zelikovitch l,et al. process for preparing imatinibp . us 7507821, 2009-3-24. 7 昌盛，娜，董 . 伊马替尼合成工艺的改良j. 药科大学学报，2010, 27(5):361-364 .8 王保国，玉