OPTIMA研究详解学习教案

1、会计学1OPTIMA研究研究(ynji)详解详解第一页，共21页。研究背景：研究背景：生物制剂出现以来，风湿疾病的治疗体系发生了改变。它可以有效生物制剂出现以来，风湿疾病的治疗体系发生了改变。它可以有效(yuxio)的缓解类风湿关节炎的症状，控制疾病进展的缓解类风湿关节炎的症状，控制疾病进展但是，一种生物制剂与甲氨蝶呤但是，一种生物制剂与甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)联用与甲氨蝶呤单药治疗相比对于维持联用与甲氨蝶呤单药治疗相比对于维持RA患者低疾病活动度的长期获益尚未明确患者低疾病活动度的长期获益尚未明确研究目的：研究目的：OPTIMA研究旨在评估早期研究旨在评估早期RA(达到

2、或未达到稳定的低疾病活动度达到或未达到稳定的低疾病活动度)患者使用阿达木单抗联合患者使用阿达木单抗联合MTX或或MTX单药的治疗策略调整单药的治疗策略调整Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.第1页/共20页第二页，共21页。研究设计：研究设计：本研究为期本研究为期78周，属于随机、双盲、安慰剂对照研究周，属于随机、双盲、安慰剂对照研究来自欧洲、北美、南美、非洲来自欧洲、北美、南美、非洲(fi zhu)、澳大利亚、新西兰的、澳大利亚、新西兰的161所医疗机构参加所医疗机构参加研究分为二个时期：研究分为

3、二个时期：Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.第2页/共20页第三页，共21页。入组标准：入组标准：18岁，处于疾病活动期的岁，处于疾病活动期的RA患者患者(持续时间持续时间1年年)，诊断标准参照，诊断标准参照1987年修订的年修订的ACR(美国风湿病协会美国风湿病协会)分类标准分类标准排除标准：排除标准：之前接受过肿瘤坏死因子抑制剂、之前接受过肿瘤坏死因子抑制剂、 MTX或两种以上或两种以上DMARDs治疗；免疫功能不全；孕期或计划怀孕治疗；免疫功能不全；孕期或计划怀孕接受接受NSAID、强的松或

4、相当于强的松、强的松或相当于强的松(10mg/d)协同治疗的患者需在基线协同治疗的患者需在基线(jxin)之前至少之前至少4周达到稳定的用药剂量周达到稳定的用药剂量Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.第3页/共20页第四页，共21页。1636名患者(hunzh)1032名患者(hunzh)1:1随机分组阿达木单抗+ MTX联合治疗组(n=515)安慰剂+ MTX单药治疗组(n=517)466名患者完成一期研究460名患者完成一期研究604名患者脱落49名患者脱落57名患者脱落Smolen JS, e

5、t al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.第4页/共20页第五页，共21页。207名达到稳定(wndng)的低疾病活动度(DAS3.2)在第22周和第26周259名未达到(d do)稳定的低疾病活动度(DAS3.2)在第22周和第26周112名达到(d do)稳定的低疾病活动度(DAS3.2)在第22周和第26周348名未达到稳定的低疾病活动度(DAS3.2)在第22周和第26周安慰剂+ MTX组(阿达木单抗中断组，n=102)阿达木单抗+ MTX组(阿达木单抗持续组，n=105)开放性阿达木单抗+ MTX组(阿达木单抗继续组，

6、n=259)安慰剂+ MTX组(MTX单药组，n=112)开放性阿达木单抗+ MTX组(阿达木单抗解救组，n=348)89名完成95名完成216名完成97名完成295名完成10脱落43脱落53脱落二期研究分组466名患者完成一期研究460名患者完成一期研究13脱落15脱落Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.第5页/共20页第六页，共21页。主要终点：主要终点：随访结束随访结束(第第78周周)时，患者达到低疾病活动度评价标准时，患者达到低疾病活动度评价标准(ACR20,50,70以及以及(yj)DAS

7、28)以及以及(yj)影像学检查影像学检查(总总Sharp评分评分(TSS)改变改变0.5)疾病无进展疾病无进展DAS28:28个关节的疾病活动度评分 评分范围：09.4 DAS3.2界定为低疾病活动度ACR20,50,70:患者关节肿胀及触痛的个数(28 个)有20%,50%,70%的改善以及下列5 项参数中至少3 项有20%,50%,70%的改善 患者对疼痛的自我评价(VAS) 患者对目前疾病总体状况的自我评价(VAS) 医生对患者疾病总体状况的评分(VAS) 健康评估问卷(HAQ) 急性反应物(ESR、CRP)TSS :Sharp总评分 采用放射相评价关节结构性损伤 TSS 0.5界定为

8、疾病控制良好Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.第6页/共20页第七页，共21页。结果：结果：一期一期(y q)研究结果，阿达木单抗组研究结果，阿达木单抗组ACR20,50,70反应率均高于反应率均高于MTX单药组单药组二期研究结果，三组患者二期研究结果，三组患者ACR20反应率相当；阿达木单抗持续治疗组反应率相当；阿达木单抗持续治疗组ACR50，70反应率显著高于阿达木单抗中断组和反应率显著高于阿达木单抗中断组和MTX单药治疗组单药治疗组结论：持续联用阿达木单抗结论：持续联用阿达木单抗+甲氨蝶呤，

9、甲氨蝶呤，RA患者远期疾病活动度控制更佳患者远期疾病活动度控制更佳Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.甲氨蝶呤单药组n=112阿达木单抗中断组n=102阿达木单抗持续组n=105患者比例(%)02652780265278 0265278时间(周)时间(周)时间(周)ACR20ACR50ACR70P0.0001P0.05P0.001P0.05P0.001P0.0001第7页/共20页第八页，共21页。结果：以结果：以DAS28为评价标准为评价标准(biozhn)一期研究以及二期研究前期一期研究以及二期

10、研究前期患者疾病活动度控制良好的顺位：阿达木单抗持续组阿达木单抗中断组甲氨蝶呤单药组患者疾病活动度控制良好的顺位：阿达木单抗持续组阿达木单抗中断组甲氨蝶呤单药组二期研究后期：二期研究后期：顺位发生改变：阿达木单抗持续组甲氨蝶呤单药组阿达木单抗中断组顺位发生改变：阿达木单抗持续组甲氨蝶呤单药组阿达木单抗中断组结论：即使结论：即使RA患者治疗达到了低疾病活动度，也不应该轻易中断生物制剂的治疗患者治疗达到了低疾病活动度，也不应该轻易中断生物制剂的治疗Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.患者比例(%)时间(

11、周)02652780265278时间(周)DAS283.2DAS282.6甲氨蝶呤单药组n=112阿达木单抗中断组n=102阿达木单抗持续组n=105P0.0001P0.05P0.001P0.05P0.001P0.0001010080604020第8页/共20页第九页，共21页。相比于基线(jxin)的TSS评分改变时间(shjin)(周)结果：结果： 78周二期研究结束时周二期研究结束时 TSS改变最小的是阿达木单抗持续治疗组 改变最大的是MTX单药治疗组结论：阿达木单抗结论：阿达木单抗+MTX持续治疗控制患者疾病进展持续治疗控制患者疾病进展(影像学标准影像学标准)疗效最优疗效最优Smole

12、n JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.甲氨蝶呤单药组阿达木单抗中断组阿达木单抗持续组患者数1121041021091029810910298第9页/共20页第十页，共21页。结论：甲氨蝶呤单药治疗未达标结论：甲氨蝶呤单药治疗未达标(第第26周周)时，调整治疗方案，加用阿达木单抗可有效时，调整治疗方案，加用阿达木单抗可有效(yuxio)改善达改善达标率标率患者(hunzh)比例(%)患者比例(%)Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)6

13、1751-1.阿达木单抗+MTX联合治疗组(一期研究，n=513)阿达木单抗解救组，第52周，n=348阿达木单抗解救组，第78周，n=348第10页/共20页第十一页，共21页。一期研究：一期研究：阿达木单抗阿达木单抗+甲氨蝶呤联合治疗组能够更有效甲氨蝶呤联合治疗组能够更有效的控制的控制RA患者疾病进展患者疾病进展(影像学标准影像学标准(biozhn)二期研究：二期研究：对于甲氨蝶呤单药治疗未能延缓疾病进展的患对于甲氨蝶呤单药治疗未能延缓疾病进展的患者，加用阿达木单抗可以有效的减缓者，加用阿达木单抗可以有效的减缓RA患患者疾病进展者疾病进展(影像学标准影像学标准(biozhn)结论：生物制剂

14、比传统的结论：生物制剂比传统的DMARDs更有效控制更有效控制疾病进展疾病进展(影像学标准影像学标准(biozhn) ，且起始，且起始就联合两种药物治疗控制效果更佳就联合两种药物治疗控制效果更佳相比于基线的TSS评分(png fn)改变时间(周)联合治疗组(一期研究，n=508)阿达木单抗解救组(n=331)Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.第11页/共20页第十二页，共21页。不良反应发生率无组间差异不良反应发生率无组间差异(chy)阿达木单抗中阿达木单抗中断组断组(n=102)(n=102)阿

15、达木单抗持阿达木单抗持续组续组(n=105)(n=105)阿达木单抗继阿达木单抗继续组续组(n=259)(n=259)MTXMTX单药组单药组(n=112)(n=112)阿达木单抗解阿达木单抗解救组救组(n=348)(n=348)任意AE79(77.5%)75(71.4%)199(76.8%)83(74.1%)270(77.6%)由于药物不良反应而脱落7(6.9%)3(2.9%)14(5.4%)6(5.4%)20(5.7%)可能与研究药物相关的AE27(26.5%)26(24.8%)78(30.1%)32(28.6%)126(36.2%)严重不良事件11(10.8%)12(11.4%)18(6

16、.9%)9(8.0%)32(9.2%)可能与研究药物相关的严重不良事件4(3.9%)3(2.9%)5(1.9%)1(0.9%)11(3.2%)严重感染性不良反应4(3.9%)6(5.7%)4(1.5%)2(1.8%)8(2.3%)机会性感染(排除肺结核)1(1.0%)02(0.8%)1(0.9%)4(1.1%)肺结核1(1.0%)0002(0.6%)恶性肿瘤(排除非黑素瘤皮肤癌)1(1.0%)03(1.2%)2(1.8%)2(0.6%)非黑素瘤皮肤癌00003(0.9%)充血性心力衰竭相关001(0.4%)03(0.9%)致死性不良事件001(0.4%)02(0.6%)Smolen JS, e

17、t al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.第12页/共20页第十三页，共21页。丹麦全国丹麦全国DANBIO登记登记(dngj)库中临床实践库中临床实践8年监测结果年监测结果Hetland ML, et al. Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):22-32. 扩展扩展(kuzhn)研究研究第13页/共20页第十四页，共21页。疗效疗效(lioxio)(ACR70反应率反应率)的优势比的优势比(OR)阿达木单抗阿达木单抗vs 英夫利昔单抗英夫利昔单抗阿达木单抗阿达木单抗vs 依那西普依那西普依那西普依

18、那西普vs 英夫利昔单抗英夫利昔单抗停药的风险比停药的风险比(HR)英夫利昔单抗vs 阿达木单抗英夫利昔单抗vs 依那西普阿达木单抗vs 依那西普Hetland ML, et al. Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):22-32. 第14页/共20页第十五页，共21页。16P结论：阿达木单抗治疗结论：阿达木单抗治疗(zhlio)类风湿关节炎的反应率、缓解率优于依那西普、英夫利昔单抗类风湿关节炎的反应率、缓解率优于依那西普、英夫利昔单抗Hetland ML, et al. Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):22-32. 患者比例(%)第15页/共20页第十六页，共21页。持续联用阿达木单抗+MTX，RA患者远期疾病活动度控制更佳即使RA患者治疗达到了低疾病活动度，也不应该轻易中断生物制剂的治疗阿达木单抗+MT