《论文_张强细胞生物学(定稿)》

1、盐城师范学院20112012第二学期 细胞生物学课程论文 生命科学与技术学院_104班姓名张强学号10243332得分 _ 浅议肿瘤干细胞 (cancer stem cell) 与干细胞 (stem cell) 的联系 【摘要】 在长期的肿瘤研究与临床治疗屮，人们注意到一个值得关注的想象：在恶 性肿瘤组织屮，并非将每一个癌细胞移植到免疫缺陷的裸鼠体内，都能形成肿瘤，肿瘤 的形成往往需要10 5 10 个癌组织的细胞。近年来随着对干细胞(stem cell)研究 的不断进展，人们猜想是否肿瘤组织中也存在着类似成体干细胞的肿瘤干细胞(cancer stem cel do这也是涉及肿瘤发生机制及肿瘤

2、治疗策略的重要问题。 【关键词】细胞(stem cell);肿瘤干细胞(cancer stem cell);肿瘤生长机制 1-引言 随着对肿瘤从基因水平、转录水平到肿瘤免疫学方面研究的进展，肿瘤的发病机制 逐渐明朗化，由传统的根治性切除手术到功能性手术再到于术治疗配合应用放射治疗 （简称化疗）、化学药物治疗（简称化疗）及免疫生物治疗等综合性治疗，肿痫患者生 存率己人大提高，但仍存在肿瘤复发、转移，对放疗不敏感及化疗约物耐受的问题。这 是威胁患者生存的最主要的原因，是迫切需要解释和解决的问题。20世纪70年代人们 就注意到肿瘤细胞在增殖和分化等方面与干细胞具有极为相似的地方，并提出肿瘤是 一种干

3、细胞疾病的理论，随着人们对肿瘤的研究发现肿瘤存在干细胞，这是导致肿瘤 复发和转移的根源，而肿瘤干细胞很可能是解开这些问题的核心。 2.干细胞的简要介绍 2.1干细胞 2.1.1干细胞的产生原因 在细胞的分化过程屮，细胞往往由于高度分化而完全失去了再分裂的能力，最终 衰老死亡。机体在发展适应过程屮为了弥补这一不足，保留了一部分未分化的原始细胞, 称之为干细胞（s tem cell）。 2. 1. 1. 2干细胞的功能 a上皮 红o 血費内皮细胞 上皮干细胞 间叶干细胞 肝干细胞 干细胞是一种町以自我更新并能分化成不同种类细胞的细胞，具有自我更新、多向 分化潜能，在特定的条件下，它可以分化成不同的

4、功能细胞，形成多种组织和器官。 2. 1. 1. 3干细胞的分类 t细胞按分化潜能的大小可分为3种类型： 一类是全能性干细胞，它具有形成完整个体的分化潜能，如胚胎干细胞，具有与 早期胚胎细胞和似的形态特征和很强的分化能力，可以无限增殖并分化成为全身200 多种细胞类型，进一步形成机体的所有组织、器官。 另一类是多能性干细胞，这种干细胞具有分化出多种细胞组织的潜能，但却失去 了发育成完整个体的能力，发育潜能受到一定的限制，骨髓多能造血干细胞是典型的 例子，它可分化出至少12种血细胞，但不能分化出造血系统以外的其他细胞。 还有一类单能干细胞（也称专能、偏能干细胞），这类干细胞只能向一种类型或密 切

5、相关的两种类型的细胞分化，如上皮组织基底层的干细胞、肌肉中的成肌细胞或叫卫 星细胞。 3. 2肿瘤干细胞 3.2. 1肿瘤干细胞产生的背景 肿瘤屮具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。传统观念认为，肿瘤是 由体细胞突变而成,每个肿瘤细胞都可以无限制地生长。但这无法解释肿瘤细胞似乎具 有无限的生命力以及并非所有肿瘤细胞都能无限制生氏的现象。肿瘤细胞生氏、转移和 复发的特点与干细胞的基本特性十分相似， 因此， 有学者提出肿瘤干细胞（cancer stem cell,）的理论。这一理论为我们重新认识肿瘤的起源和本质，以及临床肿瘤治疗提供了新的方向和视觉角度。 3.2.2肿瘤干细胞的功能 肿瘤

6、干细胞对肿瘤的存活、增值、转移及复发有着重要作用。从本质上讲， 肿瘤干细胞通过自我更新和无限增值维持着肿瘤细胞群的生命力；肿瘤干细胞的 运动和迁徙能力乂使肿瘤细胞的转移成为可能；肿瘤干细胞可以长时间处丁休眠 状态并具有多种耐药分子而对杀伤肿瘤细胞的外界理化因素不敏感，因此肿瘤往 往在常规肿瘤治疗方法消灭大部分普通肿瘤细胞后一段时间复发。 3. 2. 3肿瘤干细胞的来源 胞。肿瘤是一种t细胞疾病，是正常干细胞在长期 分化的原始细胞或成熟细胞去分化变为幼稚细胞 并具有分裂能力。 两种观点都有各h的实验证据，但冃前肿瘤的干细胞起源得到越来越多的研究结 果支持。有研究者认为恶性肿瘤的产生和发展是由于干

7、细胞的分化受阻，而不是成熟细 胞的去分化。 干细胞是起始事件或“第一次打击”突变的靶标。 体细胞的突变不会形成 肿瘤，是因为成熟细胞的半衰期短， 在促进事件或“第二次打击”发生之前， 细胞通常 早已死亡。研究表明，肿瘤是干细胞在长期的自我更新过程中，由于多基因突变导致干 细胞生长失去了正常调控而停止在分化的某一阶段无限制增殖所形成。 口前已从乳腺癌、脑肿瘤、胰腺癌、肠道肿瘤、肝癌、 骨肉瘤等肿瘤屮发现了肿瘤干细 口我更新和分化增殖过程中， 由于微环境的作用、 基因突变导致干细胞生长失调引起的。 关于肿瘤干细胞起源h前有两种学说：由于正 常干细胞突变形成肿瘤干细胞；一些己经开始 人为什么会毎肿翘

8、 費老tta韵 4.干细胞与肿瘤干细胞的相似点 随着研究的不断深人，人们发现干细胞和肿瘤干细胞具有许多共同的特性： 4. 1干细胞和肿瘤干细胞本身均不是处于分化途径的终端，而是保持未分化状态，具有 分化能力，并月细胞均具有相对无限的增殖分裂的潜能和 1我更新能力，增殖的同时可 诱导血管形成。 4. 2干细胞与肿瘤干细胞都具有端粒酶活性以及扩增的端粒重复序列，而人类终末分化 体细胞不具或具有极低的端粒卿活性。在人类干细胞的恶性转化实验中发现，端粒酶活 性和附加的基因突变是正常干细胞恶性转化的两个重要条件。 4. 3干细胞和肿瘤干细胞均通过两种分裂方式， 一种是对称分裂：即形成两个相同的干细胞，

9、另一种是非对称分裂：即由于细胞质中调节分化蛋口不均匀地分配，使得一个子细胞不 可逆地走向分化的终端成为功能专一的分化细胞；另一个保持亲代的特征，仍作为干 细胞保留下來。 4. 4具有相似的调节生长的信号传导途径。有研究发现一些与肿瘤有关的信号调节途径 也调节正常干细胞的生长。如notch, shh (sonic hedgehog) wnt信号途径在调节正常 干细胞自我更新，同时也在肿瘤发展过程中起作用。 45干细胞具有迁移的特性，癌细胞具有转移的能力。 4. 6肿瘤干细胞与干细胞一样，可以分为肿瘤干细胞、短期增生细胞、分化细胞。 5干细胞与肿瘤干细胞本质的区别 51干细胞可以在某一时间内连续分

10、裂，也可在较长时间内处于相对静止状态，干细胞 的自我更新具有反馈机制调节，增殖和分化处于平衡状态，有序的；而在肿瘤干细胞 中，这一调节机制并不存在，它的增殖分化是无序的，失控的。 52肿瘤干细胞没有分化为成熟细胞的能力，其分化程序异常，这与有正常分化程序的 干细胞有着本质的不同。最后，肿瘤细胞倾向于积累复制错误，而止常干细胞的发育机 制要防止这种现彖的出现。 53干细胞的增殖具有自稳定性，当组织处于稳定状态时，平均一个干细胞产生一个子 代干细胞和一个特定分化细胞，其干细胞总数保持恒定。而肿瘤细胞无口稳定性的特 点。在一定的条件下可以两者可以相互转化，女u:生殖悄或胚胎植人体内可以诱导成畸 胎瘤

11、而畸胎瘤细胞注人鼠囊胚内细胞团可以形成正常胚胎。肿瘤起源于干细胞。这些肿 瘤干细胞的自我更新过程类似于正常干细胞而乂不同于正常干细胞。实验证明肿瘤组织 具有表型异质性，即是由表型或功能不同的细胞纽成，这种异质性是由于在肿瘤形成 过程中经历了不同的环境或积累了不同的突变所导致的。 6.肿瘤干细胞的研究现状 & 1造血系统肿瘤干细胞 白血病是公认的由造血干细胞引起的恶性肿瘤，目前研究较为深入。1994年 lapidot等首次通过特界细胞表面标志分离出了人急性粒细胞白血病干细胞，发现白 血病干细胞具有无限地自我更新、维持其恶性显型的作用，证实了造血系统肿瘤干细胞 的客观存在。 6. 2实体肿

12、瘤干细胞 6.2.1乳腺癌中肿瘤干细胞的研究 从人的乳腺组织中分离出预期的乳腺癌起始细胞(breast cancer-inition cell, brca-ic)。他们从乳腺癌组织或胸水转移癌细胞中，根据细胞表面标志利用流式细胞 仪分选出一小群细胞。将这群细胞接种在nod/scid小鼠乳腺脂肪板内，能够形成与原 肿瘤类似的瘤灶，而其他亚群不能形成移植瘤灶。 即使只有200个cd44+cd24- /low细 胞， 也能形成移植瘤，并且可以在n0d/sc1d小鼠乳腺脂肪板内连续传代；与z相对的 是，即使移植数千个其他表型的癌细胞，也不能形成移植瘤灶。进一步深入研究表明， 在nod/scid小鼠所形

13、成的瘤灶内既包括这群肿瘤源性细胞，乂包括其他表型的肿瘤细 胞。 6. 2.2脑肿瘤中肿瘤干细胞的研究 应用分离正常神经干细胞的方法口人脑肿瘤中鉴眾出细胞表面标志为cd1334-的具 备明显增殖、自我更新及多向分化能力的肿瘤干细胞。将这一细胞表面标志为cd133+的 肿瘤t细胞在nod/scid鼠脑内进行异种移植实验，结果证明只有cd133+的肿瘤细胞 才能移植成功，且仅需100个细胞。这给实体肿瘤屮存在肿瘤干细胞的假设提供了强有 力的证据。 6.2.3骨髓源性干细胞在胃癌中的研究 应用已经建立的h.小鼠模型，进行致死量放疗后输入表达半乳糖昔酶的转基因小 鼠的骨髓。用半乳糖昔酶染色来追踪骨髓细胞

14、，研究发现在慢性螺旋杆菌感染时，骨髓 来源的干细胞会重新入住，会聚到胃黏膜处，久之发生化生、不典型增生及癌肿。这个 骨髓源性起源的细胞作用在慢性炎症时恶性进展过程中的实证为建立一个新的上皮性 肿瘤的模型奠眾了基础。此外，在肺癌、肝癌及前列腺癌中也已进行了肿瘤干细胞的研究28 - 30,也进一步证实肿瘤干细胞是肿瘤发生的根源。 7.肿瘤干细胞临床意义和展望 传统理论认为肿瘤生长是所有肿瘤细胞一起增殖的结果，因而传统的药物治疗是 基于动物模型中药物能抑制肿瘤生长，针对的是肿瘤中的人多数细胞，而肿瘤中的绝人 多数细胞不具有肿瘤源性，靶向这些细胞的治疗虽能使肿瘤缩减，但是，如果治疗不 能靶向肿瘤干细胞

15、， 干细胞在治疗后仍然持续存在并且重新形成肿瘤， 常有复发和转 移， 使治疗失败。肿瘤干细胞的提出，可靶向性杀伤肿瘤干细胞从而使根治肿瘤和防止 肿瘤复发和转移成为可能。为此今后的研究方向应是寻找对肿瘤干细胞有特界性杀伤作 用的分子同时也予以标准的化疗或放疗，这样以利于根治肿瘤。 肿瘤干细胞的提出也为肿瘤的为肿瘤的预防指明了方向，如果干细胞是转化的靶 点，那么减少干细胞的数量可能会降低癌症危险度。此外，如果癌变早期涉及干细胞的 扩增，那么诱导这些细胞凋亡和分化使具失去自我更新的能力，将能预防癌症的发生。 如通过对肿瘤干细胞表面大分子标志物的识别，更早地检测出肿瘤的发生，在肿瘤干 细胞大量增殖了代细胞形成瘤体z前，就可针对肿瘤干细胞及其分化细胞进行治疗。 开发特异性的针对肿瘤干细胞的药物能干预肿瘤发生的最早阶段，避免基因不稳 定性的发生，减少正常组织的损伤，最有效安全的根治肿瘤。总之，只有小部分肿瘤干 细胞才有成瘤及维持恶性显型的作用，因此肿瘤的治疗关键应是针对肿瘤干细胞的治 疗，肿瘤干细胞的起源、研究方法及研究内容均需进一步研究探讨，而实际上如杲肿瘤 是源于肿瘤干细胞，先前诸多关于肿瘤发牛发展的机制、细胞信号途径等的研究成果需 要重新评价，对传统的肿瘤治疗方式提出了冃大的挑战. 参考文献 1 程文芳，易粹琼.肿瘤坏死因r相关凋亡诱导配体诱导胃癌耐药细胞凋亡的研完中华消化杂志，2