不同类型热休克蛋白与肾脏纤维化

1、不同类型热休克蛋白与肾脏纤维化1 HSP27 与肾脏纤维化HSP27是小分子热休克蛋白家族主要成员，在细胞抗应激损 伤、维持细胞内环境的稳定方面发挥着重要作用， 参与多种效应 反应 3 。有研究报道，热应激、ATP耗竭等损伤可诱导肾小管上皮细 胞表达HSP27高渗透压可诱导肾组织细胞表达 HSP27 IL-1、 转化生子因子B等可诱导细胞合成 HSP27说明HSP27在肾小 管上皮细胞生理和功能状态的维持和调节中发挥作用 4 。周生国等 5 通过建立单侧输尿管梗阻肾小管间质纤维化大鼠模型，应用组织病理学和免疫组织化学法检测HSP27在肾小管间质纤维化大鼠肾组织中的表达， 发现肾小管间质纤维化过

2、程中 肾皮质肾小管中HSP27的表达明显上调，主要分布于扩张的肾小 管，这提示HSP27表达上调可能与肾小管上皮细胞对损伤的早期 应激反应有关。2 HSP47与肾脏纤维化HSP47存在于内质网，与多种类型胶原和前胶原特异性结合 的内质网驻留蛋白， 在体内主要作为“分子伴侣”帮助新合成前 胶原形成正确的三股螺旋结构， 稳固前胶原的三股螺旋分子， 防 止结构错误的前胶原泌出内质网， 协助前胶原在正常状况下分泌 等，对胶原成熟的质量控制起着重要作用， 与肾脏纤维化形成有 着紧密的联系 6 。正常生理情况下，肾内HSP47仅微量表达。在肾脏病理状态 下，HSP47的表达或活性增加，可分布在多种细胞中如

3、肾小球脏 层上皮细胞、 肾小球壁层上皮细胞等， 并可直接刺激系膜细胞及 肾小管上皮细胞分泌I型、 山型及W型胶原，积极参与肾小管上 皮细胞-间质转换（EMT过程，促进细胞外基质（ECM）的合成及 过度聚集， 引起肾纤维化过程中组织的过度修复， 最终导致肾小 球硬化和肾间质纤维化。因此，HSP47可能是肾脏纤维化的关键因子，通过HSP47为切入点研究肾纤维化， 研制针对HSP47的拮 抗剂，可能会找到防治肾脏纤维化的新方法。已有研究报道，采用干扰HSP47表达的方法来改善肾纤维化 7。在抗Thy-1肾小球肾炎大鼠模型中，HSP47反义寡聚脱氧 核苷酸转染大鼠肾小球细胞， 抑制了 HSP47表达，

4、从而成功减少 了胶原的合成， 减轻了肾小球硬化的程度。 单侧输尿管梗阻大鼠 模型，通过输尿管注射 HSP47siRNA入梗阻侧肾，肾纤维化程度 明显减轻，胶原蛋白明显减少8。HSP47的相关研究已经成为 近年防治器官纤维化的研究热点。3 HSP70与肾脏纤维化HSP70是热休克蛋白家族中具有最高敏感性和高度保守性的 一个家族，主要作为“分子伴侣”可促进新生多肽链的正确折 叠，对解聚蛋白及维持恰当构型， 分子重排以及新生多肽链在细 胞内外跨膜转运有重要辅助作用。HSP7C在正常细胞中含量较低，在应激状态下，蛋白合成量显著增加在离体的人肾培养细胞 NRK52冲，暴露TGF-B诱导肾上皮 细胞纤维化

5、和细胞凋亡， 通过保留上皮细胞钙粘蛋白表达水平和 a -肌动蛋白来选择性诱导HSP72的表达可以抑制TGF-B诱导的 肾上皮细胞纤维化，说明 HSP72对肾脏纤维化有着密切的关系。 该研究首次证实，HSP72通过调控Sat3介导的信号通路抑制肾 间质成纤维细胞的活化、 增殖以及细胞外基质的积聚， 从而抑制 肾脏纤维化。提示HSP72具有多途径、多水平和多靶点阻抑肾脏 纤维化进程的作用，为慢性肾脏病的防治提供新的思路和途径。由于HSP70能够加强自身体内细胞本身抗损伤潜能，有效减轻肾缺血再灌注损伤及肾间质纤维化，若能阐明HSP70基因表达调控的机制，通过无毒性的药物或基因转染等手段，诱导 HSP70 局部合理表达， 可使肾脏细胞耐受潜在损伤刺激的能力增加， 将 为创伤、外科手术或移植等病理生理过程中肾脏的保护提供一个 新的有效途径。4 结语 肾脏纤维化是所有肾脏疾病发展到终末期衰竭的共同变化， 及早阻止甚至逆转肾脏纤维化对防治终末期肾衰竭有重大意义。 肾纤维化过程涉及很多细胞和分子参与， 各种因素相互作用， 机 制非常复杂，本文简要介绍了 HSP27 HSP47 HSP70与肾脏纤维 化的关系， 在肾脏纤维化过程中发挥着重要的作用， 为治疗肾脏 纤维化提供新的靶点和思路。 但