抗菌药物作用及作用机制

1、RibosomesPABATHFAmRNA磺胺类磺胺类甲氧苄啶甲氧苄啶抗代谢药抗代谢药喹诺酮类喹诺酮类利福平利福平核酸合成核酸合成或功能抑或功能抑制剂制剂四环素四环素氨基糖苷类氨基糖苷类大环内酯类大环内酯类氯霉素氯霉素蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂b b-内酰胺类内酰胺类万古霉素万古霉素胞壁合成抑制剂胞壁合成抑制剂氨基糖苷类氨基糖苷类 AminoglycosidesN-methyl-L-glucosamineStreptoseHOHNNHOOHHOCH2NNHOCH3CHOOHOOHNOHOHCH2OHCH3Streptidine链霉胍链霉胍Streptobiosamine链霉二糖胺链霉二糖胺5

2、330S subunit50S subunitNascent peptide chainmRNANormal bacterial cellAminoglycoside-treated bacterial cell35Drug(block of initiation complex)Drug(miscoded peptide chain)Drug(block of translocation)v链霉素链霉素 streptomycin 杀菌杀菌: 结核杆菌、链球菌等结核杆菌、链球菌等G+菌和菌和G-杆菌杆菌 鼠疫和兔热病的首选药鼠疫和兔热病的首选药 粪链球菌或草绿色链球菌粪链球菌或草绿色链球菌-细

3、菌性心内膜细菌性心内膜炎（与炎（与penicillin或或vancomycin合用）合用） 二线抗结核药物二线抗结核药物 急性布鲁氏病（与四环素（急性布鲁氏病（与四环素（tetracycline）合用）合用）【药理作用【药理作用】 【药理作用【药理作用】 v庆大霉素庆大霉素 gentamicin 活性较强，抗菌谱较广活性较强，抗菌谱较广 G-需氧菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆需氧菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙门氏菌和铜绿假单胞菌菌属、沙门氏菌和铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa） G+菌如白喉杆菌、炭疽杆菌、放线菌和菌如白喉杆菌、炭疽杆菌、放线菌和葡萄球菌葡萄球

4、菌 布鲁氏菌和布鲁氏菌和G-球菌等球菌等 对链球菌和厌氧菌无效。对链球菌和厌氧菌无效。 v耳肾毒性耳肾毒性 用量大、时间长、合用耳或肾毒药物、年老用量大、时间长、合用耳或肾毒药物、年老或肾功能不全者或肾功能不全者-易产生毒性。易产生毒性。 耳毒性：听力受损（耳蜗损害）和前庭损害耳毒性：听力受损（耳蜗损害）和前庭损害 不可逆；蓄积性不可逆；蓄积性 听力受损早期表现为耳鸣、高频听力下降，听力受损早期表现为耳鸣、高频听力下降，最终失聪。前庭损害表现有眩晕、共济失调最终失聪。前庭损害表现有眩晕、共济失调和平衡障碍和平衡障碍 neomycin、amikacin和和kanamycin-最易最易发生耳毒性，

5、发生耳毒性，streptomycin和和gentamicin-最易发生前庭功能障碍。最易发生前庭功能障碍。【不良反应【不良反应】v 肾毒性：肾小管损害，可逆肾毒性：肾小管损害，可逆neomycin、tobramycin、gentamicin、kanamycin和和netilmycin最易发生肾毒性最易发生肾毒性【不良反应【不良反应】v神经毒性：罕见、后果严重，箭毒样作用神经毒性：罕见、后果严重，箭毒样作用导致呼吸肌麻痹用葡萄糖酸钙或新斯的明导致呼吸肌麻痹用葡萄糖酸钙或新斯的明可逆转这种反应可逆转这种反应vStreptomycin：变态反应，皮疹、发热，：变态反应，皮疹、发热，重者休克、死亡重者

6、休克、死亡v 细菌细胞膜通透性改变，或缺乏主动转运细菌细胞膜通透性改变，或缺乏主动转运的载体或主动转运所需的能力。的载体或主动转运所需的能力。 【耐药机制【耐药机制】v 细菌缺乏核糖体受体或受体蛋白结构改变细菌缺乏核糖体受体或受体蛋白结构改变v 细菌细菌-产生药酶产生药酶-氨基糖苷类乙酰氨基糖苷类乙酰化、磷酰化、腺苷酰化化、磷酰化、腺苷酰化-灭活灭活OOR1OHR1OHC2H5OR1OR1OR1OR1R2OOOHN(R1)2R1R1OR1R1HOErythromycin R1= CH3, R2=HClarithromycin R1, R2 = CH3大环内酯类大环内酯类 Macrolidesv

7、特异性的和细菌特异性的和细菌50S核糖体亚单位结合核糖体亚单位结合抑制蛋白链的延长抑制蛋白链的延长【作用机制【作用机制】v结合部位与氯霉素和结合部位与氯霉素和克林霉素相似克林霉素相似四环素类四环素类 Tetracyclines 抑菌药，抑菌药，30S30S亚基结合抑制蛋白质合成亚基结合抑制蛋白质合成 【不良反应和注意事项【不良反应和注意事项】v肝毒性：损害肝功能或造成肝坏死肝毒性：损害肝功能或造成肝坏死v二重感染：敏感菌二重感染：敏感菌-耐药菌耐药菌v骨和牙：生长期的牙齿和骨骼骨和牙：生长期的牙齿和骨骼-孕妇孕妇或或6 6岁以下儿童岁以下儿童v胃肠道反应：早期胃肠道反应：早期-药物的直接刺药物

8、的直接刺激，后期激，后期-肠道菌群的影响肠道菌群的影响氯霉素氯霉素 Chloramphenicol 甲砜霉素甲砜霉素 Thiamphenicol与与50s亚单位可逆性结合亚单位可逆性结合主要适应症：主要适应症：v伤寒和副伤寒伤寒和副伤寒v不能用青霉素治疗的脑膜炎不能用青霉素治疗的脑膜炎v立克次体感染：替换四环素类立克次体感染：替换四环素类-孕妇孕妇v耐耐vancomycin而对氯霉素敏感的肠球而对氯霉素敏感的肠球菌感染菌感染v细菌性结膜炎细菌性结膜炎-局部用药局部用药 【不良反应和注意事项【不良反应和注意事项】v骨髓抑制：全血细胞减少症骨髓抑制：全血细胞减少症v新生儿毒性：葡萄糖醛酸不足新生儿

9、毒性：葡萄糖醛酸不足 灰婴综合症灰婴综合症v药物相互作用：抑制肝微粒体酶药物相互作用：抑制肝微粒体酶毒性、细菌耐药，一般不用毒性、细菌耐药，一般不用Site of action DrugsTargetcell wallpenicillinstranspeptidasepeptidoglycan cephalosporinstranspeptidasevancomycinacyl-D-alanyl-D-alanineteicoplaninacyl-D-alanyl-D-alanineribosomechloramphenicol peptidyl transferase of 50S subun

10、itclindamycin50S ribosomal subunit transpeptidationmacrolides50S ribosomal subunittetracyclinesribosomal A-siteaminoglycosides initiation complex and translationfusidic acidelongation factor Gnucleic acidquinolonesDNA gyrasemetronidazoleDNA strandsrifampicinRNA polymerasefolic acidsulfonamidespteroi

11、c acid synthetasesynthesistrimethoprimdihydrofolate reductaseAltered TargetsDecreased AccumulationEnzymatic Inactivationof DrugPermeabilityDecreasedEffluxIncreased氨基糖甙类氨基糖甙类氯霉素类氯霉素类氟喹诺酮类氟喹诺酮类B-B-内酰胺类内酰胺类大环内酯类大环内酯类磺胺类磺胺类四环素类四环素类甲氧苄啶类甲氧苄啶类RibosomesPABATHFAmRNA磺胺类磺胺类甲氧苄啶甲氧苄啶抗代谢药抗代谢药喹诺酮类喹诺酮类利福平利福平核酸合成核酸

12、合成或功能抑或功能抑制剂制剂四环素四环素氨基糖苷类氨基糖苷类大环内酯类大环内酯类氯霉素氯霉素蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂b b-内酰胺类内酰胺类万古霉素万古霉素胞壁合成抑制剂胞壁合成抑制剂结核的再度弥散结核的再度弥散销声匿迹的白色幽灵销声匿迹的白色幽灵结核又卷土重来结核又卷土重来结核分枝杆菌结核分枝杆菌Mycobacterium tuberculosis“十痨九死十痨九死”v 肺结核肺结核v 淋巴腺结核淋巴腺结核v 肾结核肾结核v 骨结核骨结核v 结核性脑膜炎结核性脑膜炎目前全球总疫情：目前全球总疫情：v 20亿人口感染了结核菌亿人口感染了结核菌v 现症结核病人现症结核病人2000万万v 每年

13、新发病人数每年新发病人数1000万万v 每年还有每年还有300万人死于结核病万人死于结核病导致导致30万儿万儿童死亡童死亡v 至少有至少有23以上处于发生多种以上处于发生多种MDR危险中危险中q WHO报道：传染病中首要杀手报道：传染病中首要杀手1949年年城市人口城市人口15岁结核感染率高达岁结核感染率高达85以上，结核总体患病率以上，结核总体患病率1.750%我国结核病流行病学抽样调查：我国结核病流行病学抽样调查：v患病率为患病率为3.67v有传染性肺结核患病率高达有传染性肺结核患病率高达1.6我国现状：我国现状：v 结核菌感染者近结核菌感染者近3.3亿亿v 活动性肺结核病人：约活动性肺结

14、核病人：约590 万人万人v 结核病传染源：约结核病传染源：约200万人万人v 结核病死亡：结核病死亡：15- 25万人万人v 全球全球22个结核病高负担国家之一，排行第二，个结核病高负担国家之一，排行第二，仅次于印度仅次于印度v 疫情呈蔓延趋势疫情呈蔓延趋势v 至少有万例新病人至少有万例新病人/每年每年v 传染性病人超过万例传染性病人超过万例v MDR所占比例高达所占比例高达2841结核病再度流行的主要原因：结核病再度流行的主要原因：v 艾滋病的传播促进了结核病在全球的回升艾滋病的传播促进了结核病在全球的回升v 多药抗药性多药抗药性(multiple drug resistance)结核结核

15、杆菌感染，使治疗效果大大降低杆菌感染，使治疗效果大大降低v 抗结核治疗的延误或不充分抗结核治疗的延误或不充分q 耐药性耐药性耐药（耐药（DR）、多剂耐药（）、多剂耐药（MDR）结核杆菌）结核杆菌q 美国疾病控制中心统计：美国疾病控制中心统计：v 1991年：至少有年：至少有14的结核病人对抗生素耐药的结核病人对抗生素耐药v 纽约发现的纽约发现的W型结核杆菌型结核杆菌一种新传染病病源一种新传染病病源 免疫力正常的患者死亡率在免疫力正常的患者死亡率在4060左右左右 免疫功能障碍的人群死亡率达到免疫功能障碍的人群死亡率达到80q MDR结核患者长期保持传染性结核患者长期保持传染性1994年年WHO

16、及国际防痨肺病联合会及国际防痨肺病联合会抗结核抗结核药物耐药性监测（历时药物耐药性监测（历时3年）年）v 35个国家的监测发现双耐个国家的监测发现双耐HR 同时对异烟肼和利福平耐药的同时对异烟肼和利福平耐药的MDR结核杆结核杆菌占菌占214 属于单药、不规则、不合理联合方案治疗等属于单药、不规则、不合理联合方案治疗等 人为因素人为因素继发性多药耐药继发性多药耐药v 艾滋病病毒是结核病最为强烈的易患因素艾滋病病毒是结核病最为强烈的易患因素常常人的人的30倍倍v 全球三分之一艾滋病的死亡全球三分之一艾滋病的死亡合并结核病合并结核病v 艾滋病和艾滋病病毒合并结核病者约占全球所艾滋病和艾滋病病毒合并结

17、核病者约占全球所有艾滋病的有艾滋病的40v 我国已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并结核病我国已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并结核病的病例报道的病例报道v 艾滋病和艾滋病病毒的进一步传播与扩散艾滋病和艾滋病病毒的进一步传播与扩散v 我国的结核病控制工作将面临更为严峻的挑战我国的结核病控制工作将面临更为严峻的挑战常用的抗结核病药常用的抗结核病药q 第一线抗结核病药第一线抗结核病药:异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素v 疗效好、毒性较小疗效好、毒性较小q 第二线抗结核病药：第二线抗结核病药：对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、利福喷丁、对氨水杨酸、乙硫异烟胺

18、、卷曲霉素、利福喷丁、利福定、左氧氟沙星、环丙沙星和阿米卡星利福定、左氧氟沙星、环丙沙星和阿米卡星v 疗效较差、毒性较大疗效较差、毒性较大主用于对一线抗结核主用于对一线抗结核病药产生抗药性或不能耐受的患者，或复治时作病药产生抗药性或不能耐受的患者，或复治时作为替代药使用，或与其他抗结核病药配伍应用为替代药使用，或与其他抗结核病药配伍应用v抗结核杆菌作用强大抗结核杆菌作用强大v对生长旺盛的结核杆菌有杀菌作用对生长旺盛的结核杆菌有杀菌作用v易于渗入吞噬细胞内，对胞内的结核易于渗入吞噬细胞内，对胞内的结核杆菌也有很强的抗菌作用杆菌也有很强的抗菌作用v明显优于链霉素明显优于链霉素异烟肼异烟肼 ison

19、iazid【抗菌作用及作用机制【抗菌作用及作用机制】作用机制：特异性、尚未完全阐明作用机制：特异性、尚未完全阐明可能机制：抑制分枝菌酸可能机制：抑制分枝菌酸(mycolic acid)的生物合的生物合成，分枝杆菌所独有成，分枝杆菌所独有胞壁的重要组成成分，胞壁的重要组成成分，异烟肼（前药异烟肼（前药prodrug）v被分枝杆菌过氧化氢被分枝杆菌过氧化氢-过氧化物酶过氧化物酶(mycobacterial catalase-peroxidase ，KatG)激激活活v激活型的异烟肼与酰基载体蛋白激活型的异烟肼与酰基载体蛋白(acyl carrier protein ，AcpM)和和-酮酰基载体蛋白

20、合成酶酮酰基载体蛋白合成酶(beta-ketoacyl carrier protein synthetase ，KasA)形成共价复合物形成共价复合物v阻断分枝菌酸合成阻断分枝菌酸合成抗菌抗菌v结核杆菌易产生抗药性结核杆菌易产生抗药性同时致病力也降低同时致病力也降低v停药一段时间后多可恢复对药物的敏感性停药一段时间后多可恢复对药物的敏感性v与其他抗结核病药无交叉抗药性与其他抗结核病药无交叉抗药性(除外在结构除外在结构上与上与isoniazid有关的乙硫异烟胺有关的乙硫异烟胺)q抗药性产生的机制抗药性产生的机制v可能与可能与isoniazid不能渗入细菌体内不能渗入细菌体内v分枝杆菌的细胞中影响

21、分枝杆菌的细胞中影响mycolic acid生物合成生物合成的的inhA基因发生错义突变基因发生错义突变(missense mutation)利福平利福平(rifampin)地中海链丝菌地中海链丝菌(Streptomyces mediterranei)产生的利福霉素产生的利福霉素(rifamycin )的半合成品的半合成品【抗菌作用【抗菌作用】v抗结核杆菌作用强大抗结核杆菌作用强大v加强链霉素和加强链霉素和isoniazid的抗菌活性的抗菌活性v对繁殖期和静止期的结核杆菌均有作用对繁殖期和静止期的结核杆菌均有作用v迅速产生抗药性迅速产生抗药性v抗药的细菌其毒力也减弱抗药的细菌其毒力也减弱v无交叉抗药性无交叉抗药性SupercoiledDNADNA GyrasePteridine+p-Aminobenzoic acidDihydrofolatereductaseDihydropteroatesynthetasePurines PyrimidinesDihydropteroic acidTetrahydrofolic acidDihydrofolic acidRelaxedDNA-Nit