新政下抗菌药物的合理使用与管理

1、新政下抗菌药物合理使用与管理四川省人民医院呼吸内科刘跃建主任医师目 录 实施抗菌药物管理，势在必行 结合抗菌药物管理方法，合理进行临床用药选择 抗菌药物管理对降低抗菌药物使用强度影响抗菌药物滥用形式逼人 近年资料数据：中国人均抗菌药物年消耗量为美国人的十倍，使用生理盐水量为世界平均水平的2.5倍，抗菌药物合理应用居全球倒数第二。 抗菌药物滥用问题突出，引起了政府、社会、行业内的高度关注；抗菌药物滥用对国家、民族贻害无穷；从弗莱明发现青霉素至今、抗菌药物挽救了无数人的生命，譬如青霉素每日一次的用法（应该一日量分2-4次使用）、抗菌药物从患者入院就一直使用不停似乎已成医院常态；世界卫生组织强调“今

2、天不采取行动，明天就无药可用”。卫生部部署 卫生部发布文件 医疗机构药事管理暂行规定 2 0 0 2 . 1 抗菌药物临床应用指导原则2 0 0 4 . 1 0 处方管理办法2 0 0 7 . 5 医院处方点评规范2 0 1 0 . 1 医疗机构药事管理规定 2 0 1 1 . 3 2 0 0 5 年医院管理年 2 0 0 6 年组建“全国抗菌药物临床应用监测网”、“全国细菌耐药监测网”和“全国合理用药监测系统”，加强临床应用监测和评估 2 0 0 9 年医疗质量万里行活动中，加大对抗菌药检查力度 强化抗菌药物应用管理 2 0 1 1 年开展“全国抗菌药物临床应用专项整治活动” 20 1 1

3、0 4 2 5 全国视频培训会议 2 0 1 1 0 6 2 9 医政司抗菌药物临床应用专项检查工作反馈会 2 0 1 1 0 8 3 1 医政司全国督导检查工作 2 0 1 1 1 0 1 4 卫生部全国电视电话会通报整改进展 2 0 1 2 0 8 0 1 抗菌药物临床应用管理办法( 卫生部令第8 4 号) 2 0 1 2 1 0 1 7 卫生部抗菌药物督导检查组检查 2 0 1 3 网上填报 各级医院在行动 抗菌药物处方百分比和抗菌药物金额百分比（2 0 0 5 - ） 抗菌药等四类临床用药重点监测, 预警提示( 2 0 0 5 - ) 卫生部抗菌药物监测网 临床药师参与临床工作 遴选药

4、品 2 0 1 2 1 2 逐步建立抗菌药物专项点评制度 点评后的落实 2 0 1 3 0 1 每月对I 类切口全样本预防用药的评估与分析 实行抗菌药物分级管理制度 (一)非限制使用：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。 (二)限制使用：与非限制使用抗菌药物相比较，这类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等方面存在局限性。 (三)特殊使用：不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。三年的变化2013年抗

5、菌药物的品种和品规大幅减少，达到专项整治要求；也从侧面反应了我国药事管理制度和抗菌药物管理制度得以改进 ，医师用药水平得以提高整改后抗菌药用药结构明显变化 今后应关注的继续落实，杜绝松懈，保持工作力度不减 加大门急诊静脉使用管理力度 提高临床应用管理水平 确保实效 一线药师的技能提升 T e a m 的工作 药品的遴选 用药安全 管好药、用好药小结 大量证据表明抗菌药物管理可以改善抗菌药物处方的数量和质量 大多数证据表明抗菌药物管理可改善患者治疗结果和细菌耐药性 英国和瑞士等国家开展的全国抗菌药物管理表明：10年抗菌药物管理可使抗菌药物的使用和细菌耐药性下降 应建立长效机制，从抗菌药的使用情况

6、和细菌耐药性2个方面持续评估抗菌药物的实施效果目 录 实施抗菌药物管理，势在必行 结合抗菌药物管理方法，合理进行临床用药选择 抗菌药物管理对降低抗菌药物使用强度影响l 病原微生物： 能引起感染等疾病的微生物l 正常微生物群： 正常人体体表与外界相通的腔道如口腔、鼻咽腔、肠道、泌尿生殖道存在的各种微生物，在人体免疫功能正常条件下对人体无害的，以细菌、真菌为主l 条件致病菌： 机体抵抗力降低时，正常寄居或致病力很低的微生物可能侵入人体其它部位导致疾病微生物的基本概念细胞壁： 概念：细菌细胞最外层的、质地坚韧而有弹性的膜状结构 功能： 维持细菌外形 保护细菌抵抗低渗环境 抗原性不同 与细菌的致病性有

7、关: 含外毒素细菌基本构成细胞膜： 概念：位于细胞壁内侧，直接包裹细胞质，化学组成主要为磷脂和蛋白质 功能： 选择性通透作用与物质转运 呼吸作用 生物合成作用细胞质： 由细胞膜包绕，是细菌的内在环境细胞核： 遗传信息都在细胞核中，它是双链DNA构成的单环染色体 肽聚糖层细胞膜外膜脂多糖脂蛋白黏肽青霉素结合蛋白细胞壁青霉素结合蛋白磷壁酸细胞壁细胞膜黏肽革兰阴性菌： 定义：根据细菌进行革兰氏染色的结果来区分的，如果将细菌作革兰氏染色，呈伊红色 结构：其黏肽层较薄，胞浆渗透压低。外膜构成：脂多糖、磷脂、膜蛋白 主要阴性菌有：肺炎克雷白杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等革兰阳性菌： 定义：根据对细菌进

8、行革兰氏染色的结果来区分的，如果将细菌作革兰氏染色，呈紫色 结构：细胞壁主要组成为壁质（黏肽、多糖肽），约为50%-60% 主要阳性菌有：肺炎链球菌，金黄色葡萄球菌等 细菌分类-革兰阴性菌和阳性菌抗菌治疗发展史单环酰胺类 (1980)碳青霉烯类(1975)头孢菌素类(1952)红霉素(1952)喹诺酮类(1960)四环素类(1948)氯霉素(1947)磺胺类(1932)氨基糖苷类(1943)青霉素类(1928)抑制细胞壁的合成代表药物：青霉素，头孢菌素，糖肽类等抑制蛋白质的合成代表药物：大环内酯，四环素类，氨基糖苷类等抑制细胞膜叶酸的合成代表药物：磺胺类，甲氧苄氨嘧啶等抑制DNA或RNA的合成

9、代表药物：氟喹诺酮类，利福霉素等中断细胞质膜合成代表药物：多粘菌素，轭聚合物(真菌)抗菌药物主要作用机制一项自1996年-2001年关于肺炎链球菌抗菌药物敏感性的回顾性队列研究目的在于分析应用抗菌药物与肺炎链球菌耐药的相关性 Waterer G et al. CHEST. 2003;124:519525 大量抗菌药物使用促进耐药菌株产生Patrice Nordmann,et al. Emerging Infectious Diseases.2011;17(10):1791-1798备受关注的NDM-1已开始蔓延 NDM-1*在全球各国分布情况*新德里金属-内酰胺酶-1碳青霉烯类产NDM-1菌株

10、的MIC(ug/ml)亚胺培南 0.564美罗培南 0.2564厄他培南0.5641996年在美国东部，于肺炎克雷伯菌中分离出第一株KPC-1仅几年内，产KPC以在包括中国在内的全球各地区传播碳青霉烯酶- KPC在全球传播单株产KPC菌株的情况多株产KPC菌株的情况产KPC菌株流行爆发Patrice Nordmann,et al. Emerging Infectious Diseases.2011;17(10):1791-1798碳青霉烯类产KPC菌株的MIC(ug/ml)亚胺培南 0.564美罗培南 1.064厄他培南0.564 美国欧洲中国社区呼吸道感染常见致病菌耐药严峻 采用CLSI(2

11、011)折点标准，其中：注射用青霉素对非脑脊液标本分离的肺炎链球菌的折点为S2 mg/L，R8 mg/L.口服青霉素对肺炎链球菌的折点为S006 mg/L，R2 mg/L阿奇霉素克拉霉素头孢克洛头孢呋辛肺炎链球菌的耐药率(%)1n=420 1.王辉等，中华结核和呼吸杂志,2012;35(2): 113-119；2.Bin Cao et al .Clinical Infectious Diseases 2010; 51(2):89-94；3.Yang Liu et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy,2009, p 21602162红霉素*肺炎支原

12、体耐药率(%)2,344/5346/67克拉霉素*：纳入356例门诊发热的成人和青少年(14周岁)患者 进行耐药监测：从中共分离出67株肺炎支原体。其 中46例(69%)对红霉素耐药2*：从呼吸道感染儿童患者获得53株肺炎支原体，其 中44株(83.0%)对克拉霉素耐药3肺炎链球菌,非典型病原体对大环内酯耐药十分严重；肺炎链球菌对二代头孢耐药不容乐观耐药显著增加患者死亡率和治疗费用感染情况增加患者死亡风险(比值比)增加的住院天数(天)增加的治疗费用MRSA菌血症1.92.2$6916VRE感染2.12.6$13901耐药肠杆菌感染5.09.0$29379耐药不动杆菌感染2.4-6.25-13$

13、3758产ESBL大肠杆菌或产KPC肺炎克雷伯菌感染3.61.6倍1.7倍患者百分比(%) 一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响P=0.003P0.001Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22抗菌药物研发日益减少Vs.日益严峻的耐药*FDA批准新型创新抗菌药物.截止统计日期2011.2新型抗菌药物数量(个)*1983-87 1988-92 1993-97 1998-02 2003-07 时间(年)Brad Spellberg,Arch Intern Med. 2

14、011 June 27; 171(12): 108010812008-11抗菌药物危机时代到来？Antibiotic Crisis is coming?截止到2020年研发10种新型抗菌药物？应对细菌耐药的临床策略应对细菌耐药的临床策略期望加强抗感染药物的临床管理 分级和分线合理使用抗感染药物 减少抗菌药物选择性压力 加强医院感染的控制 减少耐药菌株院内传播限制人以外(畜牧业)使用 减少对人类的影响寻找新的抗感染药物 新药越来越少各国相继出台抗菌药物管理方案以应对日益严峻耐药形势抗菌药物管理方案感染控制感染控制抗菌药物管理方案国际机构行为耐药监测研究 世界各国及机构等建立相继实施各种抗菌药物管

15、理的政策，相关规定及方案Jarlier et al. Antimicrobial Resistance and Infection Control.2012,1:17 我国加强抗菌药物管理迫在眉睫中国是全球滥用抗菌药物最严重的国家。我国每年有20万人药源性致死，因抗菌药物滥用造成死亡约占40%按照WHO标准医院抗菌药物平均使用率应低于30%，目前2004-2009年我国抗菌药物利用率达到84.5%世界中国WHO美国住院患者使用率英国43所医院18163例患者使用率卫生部要求2004-2009年利用率1999-2003年利用率国内调查研究(官方发布)30%20%22%50%84.5%67-82%

16、国内外抗菌药物使用率顾觉奋等,2010年中国药学大会暨第十届中国药师周大会论文集 需求2012年5月8日卫生部颁布抗菌药物临床应用管理办法卫生部第84号令)，并将于2012年8月1日起施行 面对感染中复杂多样病原体和日益严重耐药情况我国抗感染治疗不合理使用抗菌药物问题突出抗菌药物临床应用管理办法的实施对建立抗菌药物管理长效机制，奠定基础抗菌药物临床应用办法的发布标志着：我国抗菌药物临床应用管理迈入法制化、制度化轨道逐步建立抗菌药物临床应用管理长效机制奠定基础抗菌药物临床应用管理办法(卫生部令第84号)百分比(%)-内酰胺/ -内酰胺酶抑制剂头孢菌素类比例：一代头孢菌素类 8%二代头孢菌素类 8

17、%三代头孢菌素类 21%头孢菌素类为使用量第1位的抗菌药物，三代头孢菌素为使用量最大的头孢菌素类，而喹诺酮类占7%Data Source: IMS 2010 1-12月IMS：IMS China目前能够提供全国医院市场以及零售药市场的市场数据；医院入选标准：仅入选大于100张床位医院、排除中医院、排除零售药店7%7%14%38%21%目前我国抗菌药物使用较为集中耐药菌感染抗菌治疗的医院及社会成本ARI医疗费用$18, 588 - $29,069/患者超过住院时间6.4 12.7 天死亡率+ 6.5%社会成本$10.7 - $15 百万芝加哥耐药性项目数据收集医疗成本分析耐药菌感染抗菌治疗(AR

18、I)患者比例188/1391 (13.5%)Roberts RP et al. Clin Infect Dis 2009;49: 1175-84耐药菌感染显著增加住院时间，增加未起始充分治疗的患者比例患者百分比(%)Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响P0.05P0.001加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作建立抗菌药物临床应用预警机制医疗机构要按照抗菌药物临床应用指导原则要求，加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作三级医院要

19、建立规范的临床微生物实验室，提高病原学诊断水平，定期分析报告本机构细菌耐药情况要根据全国和本地区细菌耐药监测结果，结合本机构实际情况，建立、完善抗菌药物临床应用与细菌耐药预警机制，并采取相应的干预措施抗菌药物临床应用管理办法(卫生部令第84号)我国主要的微生物耐药监测网耐药检测组织时间具体内容卫生部全国细耐药监测网（Mohnarin）2005年至今由北京大学第一医院临床药理研究所承担全国细菌耐药监测网的组织实施工作，128家医院组成。目的在于掌握我国抗菌药物应用与细菌耐药状况，制定相应管理措施，为临床抗菌药物选择提供技术支持中国CHINET细菌耐药监测2005年至今由复旦大学附属华山医院抗菌药

20、物研究所牵头，全国8家教学医院参与，涉及监测多种药物的耐药情况中国细菌耐药监测（SEANIR）2005年至今由北京协和医院牵头，全国15家教学医院参与，涉及监测多种监测药物，包括社区和医院内多种病原菌耐药情况中国院内感染细菌耐药监测(CARES)2006年至今由北京协和医院牵头，全国14家教学医院参与，收集院内获得性血行感染、院内获得性肺炎和院内获得性腹腔感染病原菌进行耐药检测1.杨启文等.中国教学医院细菌耐药监测研究及现状介绍J中国临床药理学杂志，2008,24(6): 570-5732.肖永红，卫生部全国细菌耐药监测网Mohnarin介绍J中国抗菌药物杂志.2008;33(10): 577

21、-579抗菌药物临床应用管理办法对不同耐药的抗菌药物临床使用规定抗菌药物临床应用管理办法(卫生部令第84号)抗菌药物耐药情况临床使用管理办法主要目标细菌耐药率超过30%及时预警，将信息通报本机构医务人员主要目标细菌耐药率超过40%慎重经验用药主要目标细菌耐药率超过50%参照药敏试验结果选用抗菌药物主要目标细菌耐药率超过75%暂停针对此目标细菌的抗菌药物临床应用,根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复临床应用目 录 实施抗菌药物管理，势在必行 结合抗菌药物管理方法，合理进行临床用药选择 抗菌药物管理对降低抗菌药物使用强度影响我国排名前十位抗菌药物(化学名)三代头孢菌素头孢克肟为使用量第1位的抗

22、菌药物，喹诺酮类使用最多是左氧氟沙星，占7%Data Source: IMS 2010 1-12月IMS：IMS China目前能够提供全国医院市场以及零售药市场的市场数据；医院入选标准：仅入选大于100张床位医院、排除中医院、排除零售药店目前抗菌药物使用强度*分析收集整理20042008 年住院患者实际应用的抗菌药物数据(滴眼剂、滴耳剂、软膏剂等外用制剂以及抗真菌药物和抗结核药物未列入本次分析范围) 1.2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案2.杜德才等. 中华医院感染学杂志. 2010;20(6):848-851总体抗菌药物使用强度 2011年卫生部对医疗机构中抗菌药物使用规定指出

23、“抗菌药物使用强度力争控制在40DDD以下”1 目前抗菌药物使用强度呈上升趋势，需要限制头孢菌素类(尤其是三代头孢) 、青霉素类/酶抑制剂的临床应用，避免抗菌药物使用强度的过快增长2不同抗菌药物使用强度*指每100人天中消耗抗菌药物的DDD数 200620072008抗菌药物使用强度抗菌药物使用强度抗菌药物使用强度头孢曲松8.24阿莫西林/ 舒巴坦11. 56阿莫西林/ 舒巴坦7. 70头孢呋辛6. 03左氧氟沙星4. 03左氧氟沙星5. 81左氧氟沙星4. 16头孢曲松3. 98奥硝唑4. 47奥硝唑3. 67头孢呋辛3. 51阿莫西林/ 双氯西林4. 24美洛西林/ 舒巴坦3. 29奥硝唑

24、3. 28头孢匹胺3. 72羧苄西林3. 02美洛西林/ 舒巴坦3. 20头孢地嗪3. 67头孢匹胺2. 66头孢匹胺2. 48美洛西林/ 舒巴坦3. 50阿莫西林/ 舒巴坦2. 19甲硝唑2. 39头孢呋辛酯2. 89甲硝唑2. 08头孢地嗪2. 27头孢哌酮/ 舒巴坦2. 75头孢他啶2. 05头孢唑肟2. 22头孢噻吩2. 60杜德才等. 中华医院感染学杂志. 2010;20(6):848-851 左氧氟沙星注射剂用量占总喹诺酮类药物的比例达60. 22 %近几年来左氧氟沙星的广泛应用，细菌耐药情况严重左氧氟沙星严重药品不良反应也连续出现,已引起人们对其安全性的广泛关注氟喹诺酮类药物使用过于集中某医院2006-2008年抗菌药物使用强度排名前十的抗菌药物降低抗菌药物使用强度的措施 抗菌药物每日消