冷冻外科在肿瘤治疗中的应用

1、冷冻外科在肿瘤治疗中的应用 【摘要】 冷冻外科对许多良、恶性肿瘤是一种有效的治疗方法，尤其对于某些不能切除或其他治疗失败的肿瘤能够发挥其独特的优点，达到良好的治疗效果。本文讨论了冷冻治疗肿瘤的机制、技术条件、冷冻免疫、冷冻外科的优点及在肿瘤治疗中的应用等问题，指出冷冻外科应成为肿瘤治疗的一种手段，发挥其应有作用。 【关键词】 冷冻医学；外科；肿瘤 冷冻医学是一门新颖而重要的边缘学科。冷冻用于治疗肿瘤已有很长时期，1845年英国Arnott报道用冷冻的破坏作用治疗癌症1，开创了冷冻治疗恶性肿瘤的先例和尝试。19世纪后叶及20世纪初由于液态气体的制成，如液氮、液氧、液态空气、液氦等，冷冻外科在肿瘤

2、治疗方面有了一定的发展。1961年Cooper应用液氮制成了能控制冷冻范围的液氮冷冻机，以极低温度治疗肿瘤，使冷冻外科得到迅速发展。我国冷冻外科虽然起步晚，但进展迅速，成就显著，目前在肿瘤治疗中得到广泛应用，具有广阔的发展前景。 1 冷冻治疗肿瘤的机制 冷冻外科是利用冷冻使肿瘤细胞达到最大的破坏作用，以获得治疗疾病的目的。有关冷冻治疗肿瘤的机制，目前仍存在争议，许多研究人员根据实验及临床所得到的研究结果，提出许多冷冻损伤机制2，3：（1）冰晶形成理论，冷冻时细胞内外可以形成冰晶，造成细胞膨胀，相互挤压，引起细胞损伤，在融化过程中，细胞内的小冰晶聚成大冰晶，促使细胞坏死。（2）细胞脱水，冷冻可以

3、造成细胞内外渗透压的改变，引起细胞脱水，从而改变细胞内蛋白质的理化特性，酶的活力失活，造成细胞中毒和死亡。（3）生物膜伤害理论，冷冻时能引起细胞膜脂蛋白变性，细胞膜破裂，造成细胞损伤。（4）局部血液循环障碍理论，冷冻可以导致血液淤积和微血栓的形成，引起局部缺血，造成细胞损伤。 目前认为冷冻导致生物细胞死亡是多因素作用的综合结果，在一定的低温冷冻条件下，冷冻可以使肿瘤细胞发生不可逆的凝固性坏死，从而达到治疗肿瘤的目的。 近年来，人们发现冷冻肿瘤可以产生免疫反应，Ferguon提出冷冻可以改变肿瘤细胞，增强其抗原性，对原发肿瘤冷冻手术亦产生不同程度的免疫反应，并证明冷冻获愈的动物出现较强的免疫力，

4、可以抑制同种瘤株的生长4。上海医科大学实验动物冷冻免疫观察：冷冻hepatoma-22实体瘤，除原瘤生长受抑制外，还可能产生抑制再植肿瘤生长的肿瘤特异移植免疫，此种能力大致在冷冻后10天较显著5。有关冷冻免疫的问题目前仍存在一定的争议，有待更进一步的实验及临床研究。 2 冷冻治疗肿瘤的技术和要求 冷冻只有在达到一定温度下才能对肿瘤细胞产生破坏作用，达到杀伤肿瘤细胞的目的。Zacarian报道6，在离体培养细胞的冷冻实验中发现：（1）人体的细胞，致死温度的临界范围是-2060，这是杀伤力最强的温度区域。（2）恶性细胞比正常细胞对冷冻更为敏感。（3）两次冻融的杀伤效果比一次强。（4）延长冷冻时间，

5、细胞的存活率都下降。其他一些实验及临床研究亦表明：生物细胞通常在冷冻温度低于-20时基本全部破坏，反复冻融以及阻断组织血供，能使冷冻区产生最大限度的凝固性坏死。关于冷冻时间的多少，取决于冷冻的方法和肿瘤的大小，一般良性肿瘤其冷冻时间要求在30s3min,13个冻融周期，对于恶性肿瘤其冷冻时间要求在515min，35个冻融周期。因此冷冻用于治疗恶性肿瘤时，应至少满足以下条件：（1）快速冷冻，冷冻探头温度要在-180以下；（2）缓慢复温；（3）同一区域至少反复冻融3次；（4）肿瘤组织温度要在-40维持3min；（5）冷冻范围应包括全部肿瘤7。 3 冷冻治疗肿瘤的优点和注意事项 冷冻外科用于治疗肿瘤

6、较之一般常规手术、激光、电灼或放疗有其独特之处，它方法简便，疗效可靠，能够在特定区域内快速达到极低温度，形成一个周界明确，范围可以预测的冷冻坏死区，尤其目前应用术中超声引导下的冷冻外科，能更准确的测量冷冻直径，最大限度的杀伤肿瘤细胞，保护正常组织器官的功能。冷冻同时又有防止癌细胞扩散和产生全身性冷冻免疫应答的效用5，7。其禁忌证少，安全性大，组织反应轻，很少留有瘢痕，能最大限度的保护组织外形和功能。 冷冻治疗肿瘤中的注意事项5：（1）术前应向患者做好宣教工作。（2）恶性肿瘤要快冻慢融，冷冻剂量要够，争取一次能破坏肿瘤细胞。（3）术中防止正常组织冻伤，造成严重并发症。（4）防止冷冻术后出血、胆瘘

7、等并发症。（5）术后应给予抗感染、引流等处理，避免术后出现感染等并发症。 4 冷冻外科在肿瘤治疗中的应用 冷冻外科目前已广泛应用于肿瘤的治疗当中，其中以皮肤、五官、头颈、直肠、膀胱和前列腺等浅表或易于接近部位的肿瘤发展较早，疗效可靠。近年来，对于肝脏、肺脏、胰腺、脑、肾等内脏肿瘤的冷冻治疗，亦有长足的进步3。尤其在肝脏肿瘤的冷冻发面发展迅速，取得了可喜成绩。 4.1 皮肤肿瘤 应用冷冻外科治疗皮肤肿瘤发展较早，其疗效不次于手术及其他治疗。目前常用于治疗皮肤血管瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌等，对于比较小的皮肤癌，其5年生存率达97，对于面积比较大的皮肤癌，其5年生存率接近903，因而可作为皮肤肿瘤

8、的首选治疗方法。 4.2 头颈、五官肿瘤 冷冻外科亦广泛应用于头颈、五官肿瘤的治疗，其治疗后瘢痕少，且能最大限度地保持组织和器官的功能。适用于不能耐受麻醉或手术者,手术难以切除或术后复发者，能明显延长患者的生存期。 4.3 直肠癌 冷冻外科治疗直肠癌亦有很多临床报道，其适应证为5：（1）病人不能耐受手术；（2）患者拒绝做结肠造瘘而手术又不能保留肛门者；（3）直肠癌已有远处转移或局部复发者。冷冻治疗前需做肠道准备，术后给予12天流食，必要时给予抗生素治疗。 4.4 前列腺、膀胱及肾脏肿瘤 冷冻外科在治疗前列腺肿瘤方面已广泛应用，且疗效好。Bahn DK等报道210例病人在超声引导下经皮行前列腺肿

9、瘤的冷冻治疗，结果显示冷冻导致前列腺癌发生坏死，PSA水平下降，但仍需长期和随机实验进一步证实其疗效8。此法亦可用于膀胱肿瘤，并发症有坏死脱落组织引起感染及出血等。Uchida等报道了经皮行肾脏肿瘤的冷冻治疗，提示可能对少数晚期肾癌患者的治疗有所帮助9。 4.5 肝脏肿瘤 近年来，冷冻用于治疗肝脏肿瘤的研究及临床应用越来越多，冷冻对肝脏良恶性肿瘤及不能切除的肝转移癌是一种有效的治疗方法10，11。冷冻能够导致肝细胞不可逆的凝固性坏死，同时起到使肿瘤边界清楚，并能最大限度地保护肝脏实质12。冷冻用于治疗肝癌的指征是：（1）合并肝硬化，不能耐受手术切除者；（2）经活组织检查证实的肝转移癌；（3）多

10、发性肝癌；（4）解剖位置上肿瘤靠近大的血管；（5）主瘤切除后，余肝或切缘有残癌者5，13。 冷冻在肝脏肿瘤治疗中，为了解决冷冻是否包含全部肿瘤，早期人们用热电偶针监测冷冻区及周围组织的温度，近年来，许多学者开始应用超声引导帮助确定冷冻深度和范围，避免大的血管、神经及胆管损伤1214。Rivoire ML等报道利用超声及温度测量计对猪肝脏的冷冻实验观察，指出术中对肝脏行超声及温度测量对于冷冻范围是一种有用的指导方法15。术中超声能够提高外科医生不能发现的肝脏病变，并能保障在冷冻过程中包括全部肿瘤16。 Fong Y报道70的结直肠癌病人可以发生肝脏转移，而只有25左右的病人能够手术切除。冷冻治疗

11、对于那些不能手术切除的结直肠癌肝转移瘤提供了一种有效的治疗措施18，22，同时也和外科手术、化疗等成为肝脏转移瘤的综合治疗措施11，17，Weaver ML等报道19871994年48例结直肠癌肝转移病人使用冷冻或冷冻加切除治疗转移癌，术中应用超声引导确定肿瘤部位及冷冻头位置，冷冻温度-196，冷冻15min，融化10min，再冷冻15min，术后6个月、1年行CT、肿瘤标记物检查，平均随访26个月，生存达24个月者有62，11的病人平均随访30个月无再发证据18。周信达等报道19731992年用液氮冷冻机治疗113例肝癌病人，其中107例原发性肝癌，6例继发性肝癌，亚临床期占原发性肝癌的30

12、.8，进展期占61.7，晚期占7.5，32例小肝癌、肝硬化占86.0。术中行超声引导下的冷冻治疗，全部病例无手术死亡率及并发症，107例原发性肝癌冷冻治疗后5年、10年生存率分别为22.0及8.2，32例原发性小肝癌5年、10年生存率达48.8及17.1，6例继发性肝癌，生存期为290个月，平均23.2个月，1例冷冻治疗后生存7.5年，结果表明冷冻外科对于肝癌，特别是不能手术切除的肝癌是一种安全、有效的治疗措施19，21。近年来，有些学者在冷冻治疗肝癌的基础上结合全身化疗、肝动脉化疗等方法，以期提高治疗效果20，其疗效需进一步观察。 冷冻治疗肿瘤常见的并发症有：出血、胆管损伤、梗死灶、脓肿等。

13、Onik等报道1例冷冻治疗肝癌后产生胆瘘，经较长时间的引流后愈合13。 5 冷冻治疗肿瘤的不足和展望 冷冻外科是一种安全、有效的治疗方法，在肿瘤的治疗中广泛应用。但冷冻治疗肿瘤尚有一定的局限性，其冷冻坏死后不包括未受冷冻的淋巴管，因而其治疗是局部的，而不是区域性地消灭肿瘤。有关冷冻免疫、肿瘤对于冷冻的敏感性、超声引导下经皮穿刺插入冷冻头治疗深部内脏肿瘤等问题仍需进一步改进，以提高冷冻范围及治疗深部肿瘤。医科院肿瘤医院近年来进行了冷冻联合免疫法治疗恶性肿瘤的动物实验，充分调动冷冻与免疫治疗的优势互补，杀灭冷冻治疗后残余肿瘤及清除亚临床病灶，诱发免疫记忆，防止复发转移。多次重复实验表明：冷冻加免疫

14、实验组小鼠不论成活期还是肿瘤体积变化均优于各对照组（P0.05），并有小鼠肿瘤消失。其临床疗效有待进一步研究。事实证明冷冻外科确实是一门具有独特性能的应用科学和基础科学，其临床上的广泛应用必将为人类的健康作出重大贡献，并具有广阔的发展前景。 【参考文献】 1 Arnott J. On the present state of the therapeutic inquiry.Churchill, London,1945，527. 2 Zhou XD,Tang ZY,Yu YQ. Cryosurgery for hepatocellular carcinoma. In:Tang ZY,ed. Su

15、bclinical hepatocellular carcinoma. Beijing:China Academic Publishers,1985,107. 3 Rubinsky B,Lee CY,Bastacky J,et al.The process of freezing and the mechanism of damage during hepatic cryosurgury.Cryobiology,1990,27:85-97. 4 玄绪军.冷冻肿瘤细胞膜抗原在肿瘤治疗中的应用与研究.国外医学・肿瘤学分册，1995,3:139-140. 5 汤钊猷.现代肿瘤学

16、.上海：上海医科大学出版社,1993,411. 6 章崧英.实用低温医学.北京：科学出版社，1994，32-33. 7 华积德.肿瘤外科学.北京：人民军医出版社,1995,262-264. 8 Bahn DK,Lee F,Solomon MH,et al.Prostate cancer:US-Guided percutaneous cryoablation. Work in progress. Radiology,1995,194（2）:551-556. 9 Uchida M,Imaide Y,Sugimoto K,et al.Percutaneous ctyosurgery for rona

17、l tumors. Br J Vrol,1995,75（2）:132-136. 10 Kuflik EG. Cryosurgery updated. J Au Acad Dermatol,1994,31（6）:925-944. 11 Mcmasters KM,Edwards MJ.Liver cryosurgery. J KY Med Assoc,1996,94（6）:222-229. 12 Polk W,Fong Y,Karpeh M,et al. A technique for the use of ctyosurgery to assist hepatic resection. J Am

18、 Coll Surg,1995,180（2）:171-176. 13 Onik G,Rubinsky B,Zemel R,et al. Ultrasoundguided hepatic cryosurgery in the treatment of metastatic colon carcinoma. Preliminary results. Cancer,1991,61:901. 14 Zou XD,Yu YQ,Tang ZY,et al.An 18-year study of cryosurgery in the treatment of primary liver cancer.Asi

19、an Journal of surgery,1992,15（2）:43-46. 15 Rivoire ML,Voiglio EJ. Hepatic cryosurgery precision:evaluation of ultrasonography,thermomdtry,and impedancemetry in a pig model.J Surg Oncol,1996,61（4）:242-248. 16 Ross WB,Horton M,Bertolino P,et al.Cryotherapy of liver tumors-a practical guided. HPB Surg,1995,893:167-173. 17 Fong Y,Blumgart LH,Cohen AM. Surgical treatment of colorectal metastases to the liver.CA Cancer J Clin,1995,45（1）:50-62. 18 Weaver ML,Atkinson O,Zemel R. Hepatic cryosurgery in treating colorectal metastases.