稳定性研究指导原则学习心得（页）

1、化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（20130205上网征求意见稿）学习总结概述：强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性, 了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一 步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参 考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺 设计、偏离实际贮藏条件其是否依1 口能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需 要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件卜的稳

2、定性，为确认包装、贮藏条件及 复验期/有效期提供数据支持。原料药表格总结:项目原料药内容强制条件试验加速试验屮间试验长期试验条件高温（高于加速10°c）高湿（75%或 92.5%） 光照（总照度不低于1.2 x 106lux hr、近紫外能 量不低于200w hr/m'） 酸、碱、氧化40°c±2°c/75%rh±5%rh 冷藏原料药 25°c±2°c/60%rh±5%rh冷冻原料 5°c±3°c或 25°c±2 °c30°c&

3、#177;2°c/65%rh土5%rh25°c±2°c/60%rh ±5%rh 或30°c±2°c/65%rii ±5%rh (后者无盂 中间条件试验) 冷藏原料药 5°c±3°c 冷冻原料 -20°c±5°c时间0天、5天、10夭、30 天6 个月（0、3> 6）12个月（0、6、 9、 12）复验期12个刀以 上(0,3,6,9,12,18,24,36)申报最短时间0天、5天、10天、30 天6个月新原料药12 个刀 仿制药 6个月新原

4、料药12个刀 仿制药 6个月样品、批次屮试规模（验证批次） 样品1批连续3批中试连续3批屮 试连续3批中试考察项目性状（外观、熔点或凝点、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的颜色打澄清 度、朵质（界构体、降解产物等）、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外， 还应根据品种的具体悄况，有针对性的设置考察项冃；如聚合物的黏度、分子量及 分子量分布等；无菌原料药的细菌内壽索7热原、无菌、可见异物等。光照试验分三种情况，不加包装的，避光的，加包装的高温、高湿试验的失水和增湿重评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽ph值范围内对水的皱感度（水解）复验期原料药为复验期，制剂为有效期，需耍运用统计分析的p检验

5、来确定。如果稳定性数据表明试验原料药的降解与批次间变界均非常小，从数据上即町明显看 出所中请的复验期是合理的，此时通常不必进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的 理由即可。如果稳定性数据显示试验原料药有降解趋势，且批次间有i定的变异，则需通过 统计分析的方法确定其复验期。结果的分析评估稳定性研究的最终n的是通过对至少3个批次的原料药试验及稳定性资料的评估（包括 物理、化学、牛:物学和微牛物学等的试验结來），建立适用于将来所有在相似环境条件下仝 产和包装的所有批次原料药的复验期。如果稳定性数据表明试验原料药的降解与批次间变界均非常小，从数据上即可明显看 出所中请的复验期是合理的，此时通常不必

6、进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的 理山即可。如果稳定性数据显示试验原料药有降解趋势，且批次间有一定的变界，则需通过 统计分析的方法确定其复验期。对可能会随时间变化的定量参数的统计分析方法是：将平均曲线的95%单侧置信限与认 可标准的相交点所对应的时间点作为复验期。如果分析结果表明批次间变界较小，授好将数 据合并进行整体评估。具体做法是：对每批样站的回归曲线的斜率和截距进行统计检验（p 值0.25表示无显著性差异）；如果不能合并，总的复验期应根据其中复验期最短批次的时 间來确定。能否将数据转换为线性回归分析是由降解反应动力学的性质决定的。通常降解反应动 力学可表示为数学的或对数的一次、

7、二次或三次函数关系。各批次及合并批次（适当时）的 数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。原则上，原料药的复验期应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定。如 经证明合理，在注册申报时也可依据长期试验条件下获得的实测数据，冇限外推得到超出实 际观察时间范围外的复验期。外推应基于对降解机制全面、准确的分析，加速试验的结果, 数学模型的良好拟合及获得的批量规模的支持性稳定性数据等；因外推法假设建立的基础是 确信“在观察范围外也存在着与已有数据相同的降解关系”。进行评估不仅应考虑活性成分的含最，还应考虑降解产物的水平和其他有关的质最属 性原料药稳定性承诺当屮报注册的3个

8、生产批次样品的长期稳定性数据已涵盖了建议的复验期，则认为无需 进行批准后的稳定性承诺；但是，如有下列情况z-吋应进行承诺：1、如果递交的资料包含了至少3个生产批次样品的稳定性试验数据，但尚未至复验期, 则应承诺继续进行研究直到建议的复验期。2、如果递交的资料包含的生产批次样品的稳定性试验数据少于3批，则应承诺继续进 行研究直到建议的复验期，同时补充牛产规模批次至少至3批，并进行直到建议复验期的长 期稳定性研究。3、如果递交的资料未包含牛产批次样品的稳定性试验数据（仅为注册批次样品的稳定 性试验数据），则m承诺采用生产规模生产的前3批样品进行长期稳定性试验，宜到建议的 复验期。通常承诺批次的长期

9、稳定性试验方案应与申报批次的方案相同。制剂表格总结:项目制剂内容强制条件试验加速试验中间试验长期试验条件通常情况重点强调光稳定试验， 笔者认为其他的也要 做，具体同原料药40°c±2°c/75%rh±5%rh30°c±2°c/65%rh±5%rh25°c±2°c/60%rh 土 5%rh 或 30°c±2°c/65%rh± 5%rh (后者无需中间 条件试验)费渗透性或 半渗透性包 装容器40°c±2°c/ 不超 过

10、(nmt) 25%rh30°c±2°c/65%rh±5%r115°c±2°c/40%rh 土 5%rh 或 30°c±2°c /35%rh±5%rh拟冷藏制剂25°c±2°c/60%rh±5%rh5°c±3°c拟冷冻制剂5°c 土3°c或 25°c±2°c-20°c±5°c吋间0天、5天、10天、30 天6 个月（0、3、6）12 个月（

11、0、6、9、12）有效期12个月以上(0, 3, 6,9, 12, 18,24, 36)屮报最短时间0天、5天、10天、30 天6个月6个月新制剂、冷藏、冷冻 制剂12个月仿制制剂6个月样品、批次屮试规模（验证批次） 样品1批连续3批屮试连续3批小试连续3批中试考察项h制剂的考察项目通常包括：性状（外观）、杂质（降解产物等）、水分和含屋等。 另外，还应根据剂型的特点设置能够反映英质量特性的指标；如固体口服制剂的溶出 度，缓控禅制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的粒度与粒度分布，脂质 体的包封率及泄漏率等。无论放行标准与货架期标准屮抑菌防腐剂的含量限度是否相同或不同，均应釆用 1批制剂样

12、品进行初步的稳定性试验（增加抑菌剂、抗氧剂含量检测）以确认口标货 架fi期时抑菌防腐剂的功效。制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移试验和吸附试验，通常是通过在加速和 /或长期稳定性试验（注意药品应与包装材料充分接触）增加相应潜在目标浸出物等 检测指标，获得药品中含有的浸出物及包装材料对药物的吸附数据；所以，制剂的稳 定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性试验一并设计。制剂应完全暴露进行光稳定性试验。必要时，可以直接包装进行试验；如再有 必要，可以上市包装进行试验。该试验-直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵御 光照为止。有些制剂已经证明其内包装完全避光，如铝管或铝罐，一般只需进行制剂的直接 暴

13、露试验。有些制剂如输液、皮肤用霜剂等，还应进行证明其使用时的光稳定性试验申报注册批次在货架开始和结束时，均应进行配制和稀释后建议的使用期限的稳定性试验，该试验作为正式稳定性试验的一部分。对易发牛相分离、黏度减小、沉淀或聚集的制剂还应考虑进行低温或冻融试验。低温 试验和冻融试验均应包括三次循环，低温试验的每次循环是先于28°c放置2天， 再在40c放置2天，取样检测。冻融试验的每次循环是先于-10-20c放置2天， 再在40°c放置2天，取样检测。対采用半渗透性容器包装的水溶液制剂，除评估该制剂的物理、化学、生物学 和微生物学稳定性外，还应评估其潜在的失水性。失水性试验是将制

14、剂样品放置在下 表所列的低相对湿度条件卜进行，以证明其可以放在低相对湿度的环境中-一低湿试 验拟冷藏制剂如采用半渗透性容器包装，也应进行适当温度条件下的低湿试验，以评估 其失水情况。对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据 具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。制剂质量的“显著变化”定义为：1、含量与初始值相差5%；或用生物或免疫法测定时效价不符合规定；2、任何降解产物超出货架期标准的规定限度；3、外观、物理性质、功能性试验（如：颜色、和分离、再分散性、粘结、硬度、每撇 剂量）不符合货架期标准的规定。一些物理性质（如：栓剂变软、霜剂熔化）

15、的变化可能会 在加速试验条件下出现；另外，对某些剂型，“显著变化”述包扌乳4、ph值不符合规定；5、12个剂量单位的溶出度不符合规定。6、采用半渗透性容器包装的制剂，在40°c、不超过25%rh条件下放置3个月，失水量与 初始值相差5%,即认为有显著变化。但对小容量（wlml）或单剂量包装的制剂，在40°c、 不超过25%rh条件下放置3个月，失水5%或以上是可以接受的。制剂结果的分析评估注册屮报时应系统陈述并评估制剂的稳定性信息，包括物理、化学、生物学和微生物 学等的试验结果，以及制剂的特殊质量属性（如：固体口服制剂的溶出度等）。稳定性研究的最终1=1的是根据至少3个批次

16、制剂的试验结果，确定将来所有在相似环 境条件下牛产和包装的制剂的有效期和说明书/标签上的贮藏说明。因稳定性试验样殆批次间数据的变异程度会影响将来生产产品在有效期内符合质量标 准的把握度，故应依据试验样品的降解及批次间的变异程度，对稳定性试验结果进行分析评 估。如果稳定性数据表明试验制剂的降解与批次间变异均非常小，从数据上即可明显看出 所申请的有效期是合理的，此时通常不必进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的理 由即可。如果稳定性数据显示试验制剂有降解趋势，且批次间有一定的变异，则需通过统计 分析的方法确定其有效期。对可能会随时间变化的定最参数的统计分析方法是：将平均曲线的95%单侧置信限与

17、认 可标准的相交点所対应的时间点作为有效期。如果分析结果表明批次间变界较小，最好将数 据合并进行整体评估。具体做法是：对每批样品的冋归曲线的斜率和截距进行统计检验（p 值0.25表示无显著性差界）；如果不能合并，总的有效期应根据其中有效期最短批次的时 间来确定。能否将数据转换为线性回归分析是山降解反应动力学的性质决定的。通常降解反应动 力学町表示为数学的或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次（适当时）的 数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。原则上，制剂的有效期应根据长期试验条件下实际考察吋间的稳定性数据确定。如经 证明合理，在注册申报阶段也可依据长期试验

18、条件下获得的实测数据，有限外推得到超出实 际观察吋间范围外的有效期。外推应基丁对降解机制全面、准确的分析，加速试验的结果, 数学模型的良好拟合及获得的批量规模的支持性稳定性数据等；因外推法假设建立的基础是 确信“在观察范围外也存在着与已有数据相同的降解关系”。进行评估不仅应考虑活性成分的含量，还应考虑降解产物的水平和其他有关的质量属 性。必要时，还应关注质量平衡情况、稳定性差异和降解特性。制剂稳定性承诺当申报注册的3个牛产批次制剂的长期稳定性数据已涵盖了建议的有效期，则认为无需 进行批准后的稳定性承诺；但是，如有下列情况之一时应进行承诺：1、如果递交的资料包含了至少3个生产批次样品的稳定性试验数据，但就未至有效期, 则应承诺继续进行研究直到建议的有效期。2、如果递交的资料包含的牛产批次样品的稳定性试验数据少于3批，则应承诺继续进