药品质量体系

1、药品质量体系1. 药品质量体系1.1 介绍 本文建立了一个新的 ICH 三重指导， 描述了一个用于制药工业的有效的质量管理体系模型， 也就是所谓的“制药质量体系” 。本文中，“制药质量体系”指的就是 ICH Q10 模型。ICH Q10描述了一个基于国际标准组织 （ISO）质量概念，有效的制药质量体系的理解模型， 包括可应用的GMP法规和ICH Q8 “制药研发”和ICH Q9 “质量风险管理”的增补内容。ICH Q10 是一个用于制药质量体系，可以在产品生命周期的不同阶段执行的制药质量体系。ICH Q10 的很多可用于生产基地的内容都已经被区域 GMP 的规定所收载。 ICH Q10 并不意

2、 图制造任何超越现行法律规定的新条款， 因此， 多于现行区域 GMP 的 ICH Q10 的内容仅供 参考，可以选择。ICH Q10 阐述了一个有效制药质量体系对工业和法律权威的支持， 增强了全世界药品的质量 和可获得性， 有利于公共健康。 ICH Q10 在产品的整个生命周期的贯彻执行， 有利于革新和 持续改进，增强了制药研发和生产活动的联系。1.2 范围 本指导支持药物活性成分（如 API ）及药物产品的研发和生产，包括生物技术和生物产品， 用于产品的整个生命周期。ICH Q10 的要素应该以合适并成比例的方式应用于产品生命周期的各个阶段，找出其中的不同之处，以及每一阶段的不同目标。本指导

3、的目的在于说明，对于新的和已存在的产品，产品生命周期包括以下技术活动： 制药研发药学物质的研发 处方研发（包括容器 /密闭系统）调查产品的生产 传送系统的研发（当相关时） 生产过程研发和放大分析方法开发技术转移 在研发到生产之间的新产品转移 生产和试验场所之内或之间上市产品的转移商业生产 物料的获得和控制 设备，设施和仪器的提供 产品（包括包装和标签） 质量控制和保证发放贮存 经营（批发活动除外）产品中止文件的保留留样 持续的产品评估和报告1.3 ICH Q10 与区域 GMP 要求之间的关系， ISO 标准和 ICH Q7 之间的关系 区域性 GMP 的要求， ICHQ7 指导，“ API

4、的 GMP 指导”和 ISO 质量管理体系指导， 一起组 成了 ICH Q10 的基础。为了满足下面的目标， 通过描述特定的质量体系要素和管理职责， ICH Q10 对 GMP 的内容进行了增加。 ICH Q10 提供一种用于制药质量体系的和谐模型，贯穿于 产品的生命周期，可以与区域 GMP 共同使用。区域 GMP 并不精确地说明产品的生命周期的所有阶段（如研发） 。本篇指导中关于质量体 系要素和管理职责的描述用于鼓励在生命周期的各个阶段应用基于科学和风险的方法，因 而，促进整个生命周期的持续进步。1.4 ICH Q10 与法定方法的关系 一个特定产品或生产设备的法定方法应该与产品和工艺的理解

5、水平、 质量风险管理结果和制 药质量体系的有效性相一致。 当执行的时候， 通常在生产现场法规检查的时候衡量制药质量 体系的有效性。 附录 1 中给出了潜在机会和增强科学和基于风险的法定方法。法规过程因区域而异。1.5 ICH Q10 目标执行 Q10 模型应该产生三个主要的成果，这些成果比区域 GMP 的要求更加严格。1.5.1 产品的实现为了建立， 执行和维持一个供应具有满足患者，医疗护理人员，和法律权威 （包括与批准的 法规支持文件相一致）以及其他内外部消费者的需求特性的产品系统。1.5.2 建立和维持一个控制状态 为了开发和使用有效的系统， 监察和控制工艺性能和产品质量， 用以保证持续的

6、适应性和工 艺能力。质量风险管理可以在鉴别监察和控制系统时派上用场。1.5.3 有利于持续的改进 为了鉴别和执行合适的产品质量改进、工艺改进，减少可变性，改革和增强制药质量体系， 从而不断增强实现质量需求的能力。质量风险管理可以用于鉴别和优先持续改进区域。1.6 实现者：信息管理和质量风险管理 信息管理和质量风险管理的使用可以使得一个公司成功并有效地执行ICH Q10 。这些实现者可以制造有利条件，通过提供与产品质量相关的基于科学和风险的决定的方法，便于 1.5 部 分中提到的目标的实现。1.6.1 信息管理 从产品的研发到商业生命，直到并且包括产品的中止，都应该对产品和工艺信息进行管理。例如

7、， 使用科学方法提供产品和工艺理解信息的研发活动。 信息管理是一种系统的查询、 分 析、储存和散布产品、生产工艺和组成相关信息的方法。信息的来源包括，但是不限于，优 先知识（公开领域或内部记录） 、制药研发、技术转移活动、整个产品生命周期的工艺确认 研究、生产经验、革新、持续改进，和管理变更活动。1.6.2 质量风险管理 质量风险管理包含于有效的制药质量体系之中。 它可以提供一种鉴别， 科学衡量和控制潜在 质量风险的前期控制方法。有利于整个产品生命周期的工艺性能和产品质量的持续改进。ICH Q9 提供了质量风险管理工具的原则和举例，可以应用于药品质量的不同方面。1.7 设计和内容考量（a）制药

8、质量体系的设计，组织和存档都应该具有良好的架构，清晰明了，便于通常理 解和申请的一致性。（b）ICH Q10 的要素应该以一种合适并且成比例地方式应用于产品生命周期的每个阶 段，识别不同的目标和每阶段可以获得的知识信息。（c）当开发一种新的或修改现已存有的制药质量体系，公司活动的规模和复杂性应该考 虑于其中。制药质量体系的设计应该包括合理的风险管理原则。当制药质量体系的 某些方面可能应用于全公司而其它的只用于特定地点时，制药质量体系的有效性通 常以地点水平解释。（d）制药质量体系应该包括合适的过程，资源和职责，提供外围活动的质量保证，购买2.7 部分中描述的物料。（e）如第 2 部分所述，管理

9、职责应在制药质量体系中清楚定义。（f）如第 3部分所述， 制药质量体系应该包括以下因素， 对工艺性能和产品质量的监管， 修正和预防措施，管理变更和管理审核。（g）如第 4 部分所述，性能判别标准应该清楚定义，并用于制药质量体系内过程有效性 的监管。1.8 质量手册应当建立质量手册或其他等效文件， 该质量手册或文件应包含对于制药质量体系的描述。 这 些描述应当包括：（ a） 质量政策（见第 2 部分）（b）制药质量体系的范围（c）制药质量体系过程的鉴别，以及这些过程的后果，关联和相互作用。可以应用过程 图和流程图作为工具，便于以一种可视性方法描画制药质量体系的过程；（ d） 制药质量体系内的管理

10、职责。 （见第 2 部分）2. 管理职责无论是建立和维持一个全公司范围内的质量承诺， 还是制药质量体系的运行， 领导阶层都不 可或缺。2.1 管理义务（a）管理高层的最终职责是保证一种有效的制药质量体系准备就绪， 可以达成质量目标。 清楚定义角色，职责，授权状况，在全公司内交流，执行。（ b） 管理应该：（ 1） 参加设计，执行，监管和维持一个有效的制药质量体系；（ 2） 向制药质量体系提供强有力的可见的支持，保证其在整个组织内的执行；（ 3） 确保存在一种及时有效的平级间的和上下级间的沟通过程，保证质量事件可以 传达到适合的管理阶层；（ 4） 定义个人和集体的角色，职责，授权以及组织内所有制

11、药质量体系相关单位之 间的关系。保证在组织内的所有阶层都沟通、理解了这些相互作用。根据地区 法规的规定，应该有一个被充分授权了的独立质量单位/结构，来完成某些制药质量体系的职责；（ 5） 施行工艺性能、产品质量的管理审核，施行制药质量体系的管理审核；（ 6） 支持持续的改进；（ 7） 提供合适的资源。2.2 质量政策（a）管理高层应该建立一种质量政策，描述公司与质量相关的整体意图并提供指导。（b）质量政策应该包括免于遵守适用的法规要求的情况，应该有利于制药质量体系的持续改进。（c）公司的全部阶层所有人员都应该交流、理解质量政策。（d）应该周期性地审核质量政策，维持其有效性。2.3 质量计划（

12、a）管理高层应该保证需要的质量目标来执行界定和交流过的质量政策。（ b） 公司所有相关阶层都应该支持质量目标。（ c） 质量目标应该与公司的全局政策相吻合，并与质量政策一致。（ d） 管理应该提供合适的资源和培训，来达到质量目标。（ e） 如本文 4.1 部分中提到的，应该尽可能合适地建立、监察、定时交流和实行质 量目标下进步的性能判别标准。2.4 资源管理（ a） 管理应该决定、提供充足合适的资源（人力、财会、物料、设施和仪器） ，来执 行和维持制药质量体系，并且不断改进其效率。（ b） 管理应该保证资源被合理应用到了特定的产品，工艺或场所。2.5 内部沟通（a）管理应该确保组织内建立和执行

13、了合适的沟通过程。（b）沟通过程应该保证公司各阶层间适当的信息流通。（c）沟通过程应该保证某种产品的质量和制药质量体系相关事宜的上下级之间及时恰当 的沟通。2.6 管理审核（a）管理高层应该通过管理审核对制药质量体系的管理负责，以保证其一贯的适应性和 效率（b）管理应该评估第 3、4 部分描述的制药质量体系工艺性能和产品质量的定期审核的结 论。2.7 外部活动和物料购买的管理制药质量体系， 包括本部分中描述的管理职责， 可以扩展到任何外部活动和所购买物料质量 的控制和审核。 制药公司最终对确保程序就绪， 保证外部活动和所购买物料质量的控制负责。 这些程序应该涵括质量风险管理，包括以下几点：（

14、a） 在外部操作或选择物料供应商之前，使用规定的供应链（例如：审计，物料评价， 资质）评估其他组织是否也可以胜任这些外部操作或提供物料；（b）规定涉及到的组织的质量相关活动的职责和沟通过程。对于外部活动，这应该包括 合同拟定者和接受者之间的书面同意书。（c）监管来自于内部的成分和物料，保证他们来自于使用了供应链的批准资源。2.8 产品所有权变更的管理 当产品所有权变更时（例如，通过咨询）管理应该考虑其复杂性，保证：（a）每个涉及到的公司都被明确定义了当前的职责（b）传递了需要的信息。3. 工艺性能和产品质量的持续改进 这部分描述了生命周期各个阶段的目标和制药质量体系的四个特定因素， 对区域性法

15、规要求 进行了增补，以达成ICH Q10第1.5部分中的目标。该部分并不重述所有的区域GMP要求。3.1生命周期目标产品生命周期各个阶段的目标如下3.1.1 药品研发 药品研发活动的目标在于设计一种产品和它的制造工艺，持续地传送目标用途， 满足患者和医疗护理人员的需求，并符合法律权威和潜在消费者的要求。药品研发的方法在ICH Q8 中已经描述。 当超出本指导的范围时， 对于药品研发来说， 探索研发和临床研发的结果是输入 量。3.1.2 技术转移技术转移活动的目标是在研发和生产之间， 在生产场地之内或之间转移产品和工艺信息， 以 达到产品的实现的目的。 这些信息形成了制造工艺， 控制方法， 工艺

16、验证方法和当前持续的改进的基础。3.1.3商业生产生产活动的目标包括达成产品实现的目标，建立并维持一个控制的状态和设施的持续改进。制药质量体系应该保证正常情况下产品的质量符合要求，可以获得合适的工艺性能，控制机制合理，能够辨识和评价改进机会，确保知识信息的持续扩展。3.1.4产品中止产品中止的目的是对于产品生命周期最终阶段的有效管理。对于产品中止，应该应用一个预先规定的方法来管理以下活动：文件、样品的保留，持续的产品评估（如抱怨处理和稳定性）和根据法律规定进行的报告等。3.2制药质量体系的要素以下提到的要素也许部分在区域GMP中有所要求。然而，Q10模式的目的是增强这些因素，将生命循环途径提升

17、为产品质量。这四个要素为：工艺性能和产品质量监督体系；纠正措施和预防措施体系（CAPA）；管理变更体系；工艺性能和产品质量的管理审核。这些要素应该一种合适、成比例地方式出现于产品生命周期的每个阶段、可以辨别每个阶段的不同之处和不同的目标。在产品的整个生命周期， 鼓励公司评估革新方法的机会，改善产品的质量。每种要素后面都列出了这些要素在药品生命周期的不同阶段的举例应用。3.2.1工艺性能和产品质量监督体系制药公司应该计划、执行一种对工艺性能和产品质量的监控系统，保证维持一种控制的状态。一个有效的监控系统提供了持续的处理及控制能力的保证，制造符合质量要求的产品，辨别持续改进的区域。工艺性能和产品质

18、量监控体系应该：（a）使用质量风险管理来建立控制策略。可能包括跟药物活性成分和产品物料和组成、 设施和仪器操作条件、过程中控制、成品特殊说明和相关方法以及监督、控制的频率相关的参数和属性。控制策略应该有利于及时的反馈 /前馈和适当的采取纠正和预 防措施；（b）提供测量工具和控制策略中规定的参数、属性分析；（c）分析控制策略中辨识的参数和属性，确认是在可控的状态下进行持续的操作；（d）鉴别影响工艺性能和产品质量的潜在持续改进活动的变动源头，减少或控制变动；（e）包扩来自于内部和外部的产品质量反馈，例如，抱怨，产品拒绝，不合格，召回， 偏差，审计，法规检查及其发现；（f）提供增强工艺理解的知识信息

19、，充实设计场所（当已建立起来的时候），使得工艺验证的创新方法成为可能。表I :产品整个生命周期中工艺性能和产品质量监控系统的应用药品研发技术转移商业生产产品中止研发过程中产生的工艺 和产品信息以及实施的 产品监控 可以用来建 立一种生产控制策略。放大过程中的监督可以 提供一个预期的工艺性 能判别方法，并成功地 融入生产。在转移和放 大过程中获得的信息可 能在进一步发展控制策应该应用一个明确界定 的工艺性能和产品监察 系统，保证控制状态内 的性能，并鉴别改进区 域。一旦生产过程停止，应 该继续监察稳定性试验 等，完成全部研究。应 该根据区域法规要求， 继续对已上市产品采取 适当的措施。略时派上用

20、场。3.2.2纠正措施和预防措施系统（ CAPA）制药公司应该有一个纠正和预防措施系统，执行来自于抱怨调查、 产品拒绝、不合格、召回、偏差、审计、法规检查和发现，以及工艺性能、产品质量监督中发现的趋势的纠正措施。调 查过程的结构化方法应该与检测根本原因的目标共同使用。努力的程度，形式，和调查文件都应该与风险程度一致，符合ICH Q9中规定。CAPA方法学的应用应该使得产品和工艺得到改进，增强产品和工艺的理解。表II :产品整个生命周期中的纠正和预防措施系统的应用药物研发技术转移商业生产产品中止探索产品或工艺的可变 性。CAPA方法可以用于 在反复设计和研发过程 中融入纠正和预防措施。对于反馈、

21、前馈和持续改 进，CAPA是一种有效的 系统。应该使用CAPA，并评 估行为的有效性。产品中止后，应继续执行 CAPA。应该考虑仍然 在市场上销售的产品的 影响，以及可能被影响到 的其他产品。3.2.3管理体系的变更革新，持续改进，工艺性能和产品质量的监控的输出及CAPA驱动的变更。为了适当地评估、批准和执行这些变更，一个公司应该有一个有效的管理变更体系。通常，当按照区域要求进行支持法规文件的书写的时候， 在初始法规递交之前和之后，管理变更程序的形式会有 所不同。管理体系的变更保证了可以及时有效的采取持续的改进措施。管理体系的变更应该提供一种高度的保证，保证变更不会产生意外结果。对于生命周期的

22、合适阶段，管理变更体系应该包括以下内容：（a） 应该使用质量风险管理来衡量所建议的变更。努力程度和评估的形式应该与风险的 程度相一致；（b） 应该评估与市场授权（如果有的话，包括设计场所）和/或现阶段产品和工艺理解相关的提议的变更。应该评估来决定在区域要求之下，是否需要对支持法规文件进行变更。如ICH Q8中所描述，在设计场所的工作并不认为是一种变更（从支持法规 的文件的角度看）。然而，从制药质量体系的角度来看，所有的变更都应该由公司的 管理变更体系进行评估；（c） 应该由贡献了适当的专业及相关领域（如，药物研发，生产，质量，法规和药物） 科学知识的专家小组评估建议的变更，保证变更有技术上的保

23、障。对于一个建议变 更，应该建立长远的评估标准；（d）执行变更之后，应该对变更进行评估，确认达到了变更目标，对于产品质量无不良 影响。表川：产品整个生命周期的管理变更体系的应用药物研发技术转移商业生产产品中止变更是研发过程中的固 有部分，应该以文件加以 记载；管理程序的变更在技术转移过程中，管理 变更体系应该对工艺的 校正进行管理，并记录。商业生产中应该有正规 的变更管理体系。质量单 位的管理应该提供科学产品中止后的任何变更 都应该经过相应的管理 变更体系。形式应该与药品研发阶 段相一致。合理的基于风险评估的 保证。3.2.4工艺性能和产品质量的管理审查管理审核应该提供保证：工艺性能和产品质量

24、的管理是超出生命周期的。根据公司的规模及复杂程度，在不同的管理层次， 管理审核可能是一系列的审核，应该包括及时有效的同级和上下级之间的沟通，把适当的质量问题汇报至高级管理阶层审核。（a）管理审核系统应该包括：（1）法规检查和发现、审计和其他评估的结果，以及向法律权威所做的承诺；（2）周期性质量审核，包括（i ）顾客满意度测量，如产品质量抱怨和召回；（ii）工艺性能和产品质量的监督结论；（iii）工艺和产品变更的有效性，包括从纠正和预防措施中产生的。（3）任何预管理审核后采取的措施。（b）管理审核系统应该可以鉴别合理的行为，例如：（1）对生产工艺和产品进行的改进；（2）条文规定，培训和资源重组；

25、（3）知识的搜取和散布。表IV :产品整个生命周期中对工艺性能和产品质量的管理审核的应用药品研发技术转移商业生产产品中止执行管理审核的各方面 可以保证产品和工艺的 适用性。执行管理审核的各方面 应该保证产品和工艺可 以以商业规模生产。如上所述，管理审核应该 是一个结构化的体系，应 该支持持续的改进。管理审核应该包括如产 品稳定性和质量抱怨等 项目。4、药品质量体系的持续改进这部分描述了应该对制药质量体系进行的管理和持续改进措施。4.1制药质量体系的管理审核管理应该有一个对制药质量体系周期性审核的正式过程。审核包括：（a）对制药质量体系目标是否达成的衡量；（b）对用于监督制药质量体系内过程的有效

26、性的判别标准的衡量，例如:（1）抱怨，偏差，CAPA和管理变更过程；（2）外部行为的反馈；（3） 包括风险评估、趋势和审计的自我评估过程；（4）外部评估，例如法规检查和发现以及顾客的审计。4.2对影响制药质量体系的内部和外部因素的监督管理应当进行的监督要素可能包括：（a）出现的影响制药质量体系法规、指导和质量的事件；（b）可能会增强制药质量体系的革新；（c）商业环境和目标的改变；（d）产品所属权的改变。4.3管理审核和监督的结果制药质量体系的管理审核及内部和外部要素的监管结果可能包括：（e）制药质量体系和相关过程的改进；（f ） 资源和 /或人员培训的分配和再分配；（g） 质量政策和目标的修订

27、；（h） 管理审核和行动的结果的记录以及及时有效的沟通，包括将适当的事件上报至管理 高层。5.分类ICH Q10 中使用了 ICH 和 ISO 的定义，如果提到的话。在 ICH Q10 中，存在 “ requirement“ requirements ” or “n等eKSOr的定义时，并不一定有法规的要求。定义的来源会在后 面以括弧标出。当没有合适的 ICH 或 ISO 的定义时， ICH Q10 会对其加以定义。工艺能力： 产出工艺可以满足产品要求的能力。工艺能力的概念可以在统计术语中加以定义。（ISO9000 ：2005）管理变更： 起草、评估、批准、执行和审核变更的系统方法（ICH Q

28、10 ）持续改进：增强满足要求的能力的再生行为。 （ISO 9000 ： 2005） 控制政策：一套来自于现有产品和工艺的理解的控制计划， 可以保证工艺性能及产品质量。 控制可能包 括与药品活性成分、物料、组成、仪器设备操作条件、过程控制、成品检查、相关方法和监 控频度相关的参数和属性。 （ICH Q10 ）纠正措施：清除检测到的不合格或其他不想得到的情况的行为。 注：采取纠正措施是用来防止再次发生， 而预防措施是为了防范错误的产生。 （ISO9000：2005）设计区间投入的可变因素的多维综合和相互作用 （例如物料属性） 以及提供工艺参数保证质量。 （ICH Q8）实现者： 提供达成目标的方

29、法的工具或过程。 （ICH Q10） 反馈 / 前馈：反馈：根据过程或系统的结果进行的修正或控制。 前馈：根据过程的预想结果进行的修正或控制。 （牛津英语词典。 牛津大学出版社； 2003 版） 反馈 /前馈可以在工艺控制策略中技术性地应用，也可以在质量管理中概念性的应用。（ICHQ10） 革新：新技术、新方法的引进。 （ICH Q10） 信息管理：获得、分析、储存和散布关于产品、生产工艺和组成的信息的系统方法。（ICH Q10）外部活动：按合同接受者与订立合同者之间的书面协议进行的活动。（ICH Q10）性能判别标准：用于量化质量目标， 反映组织、 过程或系统的性能的可以测量的数值。 在某些

30、区域中称为 “性 能标尺”。（ICH Q10 ）制药质量体系（ PQS ）： 指导和控制制药公司的管理体系都要考虑到质量。 （基于 ISO 9000:2005 的 ICH Q10） 预防措施：清除潜在不合格或其他不想得到的情形的起因的行动。注：采取预防措施是为了防止其发生,而采取纠正措施是为了防止其再次发生。（ISO 9000:2005）产品实现：具有适当的质量属性满足患者、 潜在消费者要求的产品的实现。质量:医疗护理人员、法规权威当局（包括遵守市场授权状况）和（ICH Q10 ）产品、体系或过程的内在属性满足要求的程度。（ICH Q9）质量手册：对组织的质量管理体系进行详细规定的文件。（ISO 9000:2005）质量目标：将质量法规政策转换成可测量活动的方法。（ICH Q10）质量计戈U：质量管理的一部分，专注于制订质量目标，规范必需的操作规程和相关资源，以满足质量目 标。（