糖尿病肾病中西医治疗研究进展李平主任实用教案

1、内容提要内容提要(ni rn (ni rn t yo)t yo)糖尿病肾病是CKD的第一(dy)杀手！第1页/共54页第一页，共54页。糖尿病严重危害国民健康与经济糖尿病严重危害国民健康与经济(jngj)(jngj)发展发展International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas update poster, 6th edn. Brussels, Belgium, 2014.复旦大学公共卫生(n n wi shn)学院, 祝菁菁,等.中国卫生经济，2013,32(4):32-34WHO. Robert C. Atkins, et al. Blo

2、od Purif 2010;29:317320JAMA. 2013 Sep 4;310(9):948-59u2014年资料显示全球有年资料显示全球有3.87亿亿糖尿病患者糖尿病患者(hunzh)；我国流；我国流行病学资料表明：行病学资料表明：2010年中国年中国有有1.14亿糖尿病患者亿糖尿病患者(hunzh)。u世界卫生组织预计世界卫生组织预计2025年糖尿年糖尿病将消耗我国病将消耗我国40%的医疗卫生资的医疗卫生资源。源。第2页/共54页第二页，共54页。糖尿病并发症防治面临糖尿病并发症防治面临(minlng)(minlng)严峻的挑严峻的挑战战20年来年来(ninli)唯独唯独DN致死率

3、未见改善致死率未见改善New England J Med, 2014, 370 (16) J InI Med Res，2009，37：1493-1500一旦出现临床大量蛋白尿，一旦出现临床大量蛋白尿，DN进展进展(jnzhn)至终末期肾病速度约为其他肾病的至终末期肾病速度约为其他肾病的14倍！倍！我国糖尿病人群中糖尿病肾病我国糖尿病人群中糖尿病肾病(DN)患病率约患病率约40%BMC Family Practice 2014, 15:8. 中华内科杂志，2012,51:18-23中国慢性病预防与控制，201 1，5：509-511第3页/共54页第三页，共54页。糖尿病肾病防治面临(minln

4、g)的挑战N Engl J Med.2014 ,370(16):1514-23 20年来唯独(wi d)糖尿病肾病致死率未见改善！我国已成为(chngwi)糖尿病大国JAMA,2013,310(9):948-959糖尿病肾病为导致透析的第一位病因USRDS 2013 ADR晚期并发多器官损害第4页/共54页第四页，共54页。内容提要内容提要(ni rn (ni rn t yo)t yo)临床如何诊断(zhndun)糖尿病肾病？第5页/共54页第五页，共54页。美国美国(mi u)糖尿病及慢性肾脏病临糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南床实践指南 糖尿病肾脏病的筛查糖尿病肾脏病的筛查 1 1型糖尿病患

5、者在发病后型糖尿病患者在发病后5 5年开始筛查；年开始筛查； 2 2型糖尿病在确诊后即开始筛查；型糖尿病在确诊后即开始筛查； 筛查内容筛查内容 尿白蛋白尿白蛋白/ /肌酐肌酐 血肌酐血肌酐 肾小球滤过率肾小球滤过率 影响影响(yngxing)(yngxing)尿白蛋白的因素尿白蛋白的因素 代谢紊乱：酮症、高血糖代谢紊乱：酮症、高血糖 血流动力学因素：运动、蛋白摄入、利尿剂、尿血流动力学因素：运动、蛋白摄入、利尿剂、尿路感染路感染KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabete

6、s and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2007 Feb; 49(2 Suppl 2): S12-154. 第6页/共54页第六页，共54页。糖尿病肾病的临床糖尿病肾病的临床(ln chun)诊断诊断 糖尿病肾病的早期诊断线索：糖尿病肾病的早期诊断线索： 确诊有糖尿病（确诊有糖尿病（1 1型型 或或 2 2型）。型）。 肾小球滤过率增高、或有微量白蛋白尿（开始为间肾小球滤过率增高、或有微量白蛋白尿（开始为间歇性，后来为持续性）。歇性，后来为持续性）。 临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病。临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病。 糖尿病肾

7、病的诊断依据为：糖尿病肾病的诊断依据为： 确诊有糖尿病，确诊有糖尿病，1 1型糖尿病病程常超过型糖尿病病程常超过1010年，年，2 2型型糖尿病罹病时间常超过糖尿病罹病时间常超过5 5年。年。 微量白蛋白尿合并糖尿病视网膜病变。微量白蛋白尿合并糖尿病视网膜病变。 持续、大量白蛋白尿。持续、大量白蛋白尿。 临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病。确诊临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病。确诊常需要肾活检常需要肾活检(hu jin)(hu jin)病理诊断。病理诊断。第7页/共54页第七页，共54页。糖尿病肾病糖尿病肾病(shn bn)的的Mogenson分期分期肾小球高滤过肾小球高滤过(l u

8、)(l u)和肾脏肥大期，和肾脏肥大期，GFRGFR增高，增高，约约150ml/min150ml/min。无明显的组织病理损害。无明显的组织病理损害。正常白蛋白尿期。尿蛋白排泄率（正常白蛋白尿期。尿蛋白排泄率（UAEUAE）20ug/min20ug/min或或30mg/24h30mg/24h；GFRGFR增高或正常，约增高或正常，约130-150ml/min130-150ml/min；肾小球基底膜（肾小球基底膜（GBMGBM）开始增厚和系膜基质增加。）开始增厚和系膜基质增加。早期早期DNDN，微量白蛋白尿期。，微量白蛋白尿期。UAE20ug/minUAE20ug/min或或30mg/24h30

9、mg/24h；GFRGFR大致正常约大致正常约130ml/min130ml/min；GBMGBM增厚增厚和系膜基质增加明显，部分小球结节性硬化。和系膜基质增加明显，部分小球结节性硬化。I 期：II 期：III 期：其中(qzhng)I - III期为早期第8页/共54页第八页，共54页。临床临床(ln chun)DN(ln chun)DN，大量白蛋白尿期。，大量白蛋白尿期。UAE UAE 200ug/min200ug/min或或0.5g/24h0.5g/24h；GFRGFR明显明显 下降约下降约60-130ml/min 60-130ml/min ；结节性肾小球硬化，毛细血管腔闭塞，肾小球动结节

10、性肾小球硬化，毛细血管腔闭塞，肾小球动脉硬化、玻璃样变，肾小球部分荒废。脉硬化、玻璃样变，肾小球部分荒废。ESRDESRD期（尿毒症期）。期（尿毒症期）。GFRGFR呈进行性下降，晚期呈进行性下降，晚期10ml/min10ml/min；大量蛋白尿，肾小球广泛硬化、荒废。大量蛋白尿，肾小球广泛硬化、荒废。IV 期：V 期：糖尿病肾病糖尿病肾病(shn bn)的的Mogenson分期分期第9页/共54页第九页，共54页。糖尿病肾病的病理糖尿病肾病的病理(bngl)特征特征 DNDN的基本病理特征是肾小球系膜基质增多、基底膜的基本病理特征是肾小球系膜基质增多、基底膜增厚和肾小球硬化，早期表现增厚和肾

11、小球硬化，早期表现(bioxin)(bioxin)为肾小球体为肾小球体积增大。积增大。 DNDN还常有肾小动脉透明样变、肾小管间质损害。还常有肾小动脉透明样变、肾小管间质损害。 免疫荧光检查可见免疫荧光检查可见IgGIgG呈节段性沿肾小球毛细血管襻、呈节段性沿肾小球毛细血管襻、肾小囊基底膜、肾小管基底膜线样沉积。肾小囊基底膜、肾小管基底膜线样沉积。 电镜检查可见肾小球毛细血管基底膜增厚和系膜基质电镜检查可见肾小球毛细血管基底膜增厚和系膜基质增多。增多。第10页/共54页第十页，共54页。糖尿病肾病的病理糖尿病肾病的病理(bngl)(bngl)分期分期2010 JASN2010 JASN第11页

12、/共54页第十一页，共54页。弥漫性糖尿病肾小球硬化症，弥漫性糖尿病肾小球硬化症，GBMGBM增厚，系膜基质增厚，系膜基质(j zh)(j zh)增多增多第12页/共54页第十二页，共54页。结节性糖尿病肾小球硬化症，系膜基质结节性糖尿病肾小球硬化症，系膜基质(j zh)(j zh)结节状增生，结节状增生，K-WK-W结节形结节形成成第13页/共54页第十三页，共54页。第14页/共54页第十四页，共54页。 Nodular sclerosis ( Kimmelstiel-Wilsons nodule) (Masson trichrome stain) normal nodular scler

13、osisAccumulation of increased mesangial matrix 第15页/共54页第十五页，共54页。exudative lesion (with nodular sclerosis)exudative lesion (with nodular sclerosis) normal 第16页/共54页第十六页，共54页。糖尿病肾病糖尿病肾病(shn bn)(shn bn)免疫荧光与电镜检查免疫荧光与电镜检查 免疫病理：血浆白蛋白、免疫病理：血浆白蛋白、IgGIgG以及以及(yj)(yj)其他球蛋白均可呈线状其他球蛋白均可呈线状沿沿GBMGBM沉积。沉积。 电镜：电镜

14、：GBMGBM弥漫性均质增厚，系膜基质增多。弥漫性均质增厚，系膜基质增多。第17页/共54页第十七页，共54页。糖尿病肾小球硬化症，糖尿病肾小球硬化症，IgGIgG沿毛细血管沿毛细血管(mo x xu un)(mo x xu un)壁线状沉积壁线状沉积第18页/共54页第十八页，共54页。糖尿病肾小球硬化症，系膜基质增多糖尿病肾小球硬化症，系膜基质增多(zn du)(zn du)， GBM GBM均匀性增厚均匀性增厚第19页/共54页第十九页，共54页。Thickening of the basement membrane ( DM-GBM ) ( normal GBM) Excess pro

15、duction of type IV collagen by epithelial cells Degree of thickening : No relation to renal function (related to duration period of hyperglycemia)第20页/共54页第二十页，共54页。糖尿病肾病在临床糖尿病肾病在临床(ln chun)(ln chun)上需与以下疾病鉴别上需与以下疾病鉴别第21页/共54页第二十一页，共54页。原发性肾小球疾病原发性肾小球疾病(jbng)(jbng)第22页/共54页第二十二页，共54页。高血压肾损害高血压肾损害(sn

16、hi)(snhi)第23页/共54页第二十三页，共54页。淀粉淀粉(dinfn)(dinfn)样肾病样肾病第24页/共54页第二十四页，共54页。肥胖肥胖(fipng)(fipng)相关性肾病相关性肾病第25页/共54页第二十五页，共54页。内容提要内容提要(ni rn (ni rn t yo)t yo)如何(rh)治疗糖尿病肾病？第26页/共54页第二十六页，共54页。糖尿病合并糖尿病合并(hbng)CKD(hbng)CKD的治疗及目标值的治疗及目标值 控制血糖，控制血糖，HBA1C的目标值应的目标值应7% 控制血压，血压的目标值应控制血压，血压的目标值应130/80mmHg 调节血脂，调节

17、血脂，LDL-C的目标值应的目标值应100mg/dL 控制蛋白摄入，推荐控制蛋白摄入，推荐(tujin)摄入摄入0.8g/kg/d 控制体重，控制体重，BMI目标值在目标值在18.5-24.9kg/m2 培养健康的生活方式（戒烟、运动、坚持服药）培养健康的生活方式（戒烟、运动、坚持服药）第27页/共54页第二十七页，共54页。有希望有希望(xwng)的新药和老药新用的新药和老药新用 蛋白激酶蛋白激酶C-抑制物抑制物-ruboxistaurin 氨基葡聚糖氨基葡聚糖-舒洛地特舒洛地特 糖基化代谢终产物形成糖基化代谢终产物形成(xngchng)抑制物抑制物-维维生素生素B6 抗纤维化治疗抗纤维化治

18、疗-甲苯吡啶酮、抗甲苯吡啶酮、抗CTGF抗体抗体 内皮素拮抗剂内皮素拮抗剂-avosentan、SP301 肾素直接抑制物肾素直接抑制物-阿利吉仑阿利吉仑 醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂-螺内酯、螺内酯、epleronone 抗炎药抗炎药-己酮可可碱己酮可可碱 过氧化物酶增殖活化剂过氧化物酶增殖活化剂-罗格列酮、吡格列酮罗格列酮、吡格列酮第28页/共54页第二十八页，共54页。病例病例(bngl)(bngl)举例举例第29页/共54页第二十九页，共54页。病例病例(bngl)(bngl)举例举例第30页/共54页第三十页，共54页。病例病例(bngl)(bngl)特点特点第31页/共54页第三十一页

19、，共54页。肾活检肾活检(hu jin)(hu jin)第32页/共54页第三十二页，共54页。第33页/共54页第三十三页，共54页。第34页/共54页第三十四页，共54页。第35页/共54页第三十五页，共54页。第36页/共54页第三十六页，共54页。病例病例(bngl)(bngl)随访结果随访结果第37页/共54页第三十七页，共54页。糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗(zhlio)(zhlio)要点要点第38页/共54页第三十八页，共54页。内容提要内容提要(ni rn (ni rn t yo)t yo)中医中药治疗糖尿病肾病作用(zuyng)如何？第39页/共54页第三十九页，共54页

20、。糖肾方糖肾方祝谌予祝谌予时振声时振声吕仁和吕仁和(rn h)第40页/共54页第四十页，共54页。糖肾方对糖肾方对 STZ STZ诱导糖尿病肾病诱导糖尿病肾病(shn bn)(shn bn)大鼠大鼠的治疗作用的治疗作用1. DNA Marker 2. Sham 3. Model 4. High dose TSF 5. Low dose TSF 6. MN第41页/共54页第四十一页，共54页。糖肾方对自发性糖尿病肾病糖肾方对自发性糖尿病肾病(shn bn)(shn bn)大鼠的治大鼠的治疗作用疗作用第42页/共54页第四十二页，共54页。 randomizationPatient scree

21、nPatient screenSigned consent2 weeks run-inTSF groupPlacebo groupBasic western medicine treatment + TSF andBasic western medicine treatment +placeboExaminations passedData analysis：General linear model &Mixed effect linear model糖肾方治疗糖尿病肾病(shn bn)的多中心临床试验2 : 1Allocation concealment: at the drug d

22、istribution procedure第43页/共54页第四十三页，共54页。protocoltime2007.62009.12centers6 centersrandomizationStratified blocked randomization Outcome messurementPrimary outcomeSecondary outcomeOthers 24 hour urinary protein, urinary albumin excretion rateRenal function and blood lipid parametersTCM syndrome and q

23、uality of lifeDatabase Epidata Single inputStatistical methodsFASPPSSSMissing value imputationmeasurement data: General linear model & Mixed effect linear modelNumeration data ：chisquare test or rank sum test临床试验方案临床试验方案(fng n)(fng n)第44页/共54页第四十四页，共54页。192 patients screened11 excludedRandomized

24、 n=181TSF,n=122例（stage ,n=65,n=65,Stage ,n=57Stage ,n=57）Withdraw,n=13discontinue,n=113 excludedVialation of protocol：n=4Only baseline information,n=9analysisFAS：n=109（ stage, n=59, stage ,n=50）PPS：n=105（ stage ,n=58 , stage,n=47） Withdraw, n=7discontinue,n=26 excludedVialation of protocol：n=2 Only

25、baseline information,n=4PLA,n=59（stage,n=31,n=31,Stage ,n=28Stage ,n=28）analysisFAS：n=53（ stage ,n=27,stage ,n=26）PPS：n=48（ stage ,n=25, stage ,n=23） 病例纳入病例纳入(nr)(nr)流程流程TSFTSF：Tangshen FormulaTangshen FormulaPLAPLA：placeboplacebo第45页/共54页第四十五页，共54页。 基线(jxin)水平分析 (1)第46页/共54页第四十六页，共54页。Main paramete

26、rsMain parameters：There were no There were no significant difference of the significant difference of the main parameters between TSF main parameters between TSF group and placebo groupgroup and placebo group。基线(jxin)水平分析 (2)第47页/共54页第四十七页，共54页。多中心临床研究表明：糖肾方具有调节(tioji)脂代谢紊乱、减少蛋白尿、保护肾功能的作用P=0.026P=0.

27、0204糖肾方治疗后血脂下降幅度 6家中心(zhngxn)、随机双盲、安慰剂平行对照临床试验。注册号：ChiCTR-TRC-10000843P=0.024第48页/共54页第四十八页，共54页。49糖肾方改善了糖肾方改善了2 2型糖尿病动物型糖尿病动物(dngw)(dngw)脂代谢异常脂代谢异常和肝肾损伤和肝肾损伤自发性2型糖尿病模型(mxng)db/db小鼠自发性2型糖尿病模型(mxng)OLETF大鼠LETOOLETF糖肾方组36周龄56周龄db/mdb/dbdb/db+糖肾方油红OPASdb/mdb/dbdb/db+糖肾方db/dbdb/m蒙诺组36周龄 56周龄肾小球硬化指数OLETF

28、LETOLETO第49页/共54页第四十九页，共54页。研究证实肌苷、腺苷、SAH和亚油酸含量(hnling)是与糖尿病肾病患者肾功能进展密切相关的敏感性指标。以腺苷为例与对照组相比，糖肾方可以更好改善由于糖尿病肾病引起的体内代谢紊乱，并向正常水平发展，表明(biomng)糖肾方在保护和恢复肾功能方面具有优于西药的疗效。中药组中药组对照组对照组给药前3个月 6个月 给药前 3个月 6个月 肌苷（肌苷（mg/L） 0.33 0.150.13 0.07 *0.082 0.034 *0.32 0.040.14 0.02 *0.089 0.021 *腺苷（腺苷（mg/L） 0.82 0.320.27 0.12 *0.35 0.14 *0.93 0.050.87 0.27 0.72 0.13 SAH（ g/L）10.12 2.735.03 0.76 *4.86 0.93 *8.15 0.875.67 0.69 *5.06 0.55 *亚油酸亚油酸（mg/L）120.0 8.1120.9 14.2111.2 13.3120.0 8.1111.9 19.9132.1 27.1肌苷（肌苷（m