非结核分枝杆菌病

1、第十一章非结核分枝杆菌病【概述】非结核分枝杆菌病是由除结核分枝杆菌复合群（包括结核分枝杆菌、 牛分枝杆菌、非洲分枝杆菌、田鼠分枝杆菌）和麻风分枝杆菌以外的非结核分枝杆菌(non-tuberculousmycobecteria,ntm) 引起的疾病。非结核分枝杆菌可为致病菌或条件致病菌。迄今为止，共发现172 种 ntm 和 13 个亚种。近年来，ntm 病呈增多趋势，并已成为威胁人类健康的重要公共卫生问题。 ntm可以侵犯人体肺脏、淋巴结、骨骼、关节、皮肤和软组织等组织器官， 并可引起全身播散性疾病。ntm 肺病最常见，多发生于结构性肺部疾病的基础上，如copd、支气管扩张症、囊性纤维化、 尘

2、肺病、肺结核病和肺泡蛋白沉着症等。播散性 ntm 病多发生于人免疫缺陷病毒(hiv)感染者及其它原因引起的继发性免疫缺陷。肺外ntm 病还见于因消毒不严而引发的院内感染。我国 ntm 感染南方高于北方，沿海高于内地，气候温和地区高于寒冷地区。20 年以来我国的 ntm 肺病疫情有较显著的上升趋势，2010年全国结核病流行病学抽样调查分离的分枝杆菌菌株中，ntm菌菌株占 22.9% ，明显高于2000 年的11.1% 及 1990 年的 4.9% 。【病原学】根据 ntm 的生长速度，伯杰系统细菌学手册（ bergysmanual of systematicbacteriology ）将其分为慢

3、速生长型和快速生长型(rapidgrowing mycobacteria,rgm) ， rgm在固体培养基上生长7 天之内就能看到菌落。 runyon分类法则将 ntm分为四组，即 i 组：光产色菌，如堪萨斯分枝杆菌；ii组：暗产色菌，如瘰疬分枝杆菌；iii组：不产色菌，如鸟分枝杆菌复合群（ m.aviumcomplex, mac ） ；iv 组：快生长菌，如偶然分枝杆菌。传统的根据生化和鉴别培养基进行菌种鉴定的方法不但耗时，而且不能完全将许多 ntm 菌种鉴定出来。随着分子生物学的发展， 人们发现 ntm 的 16srrna高度保守，如有1以上的差异即定义为新的ntm 菌种。目前已报道的可引

4、起肺部疾病的缓慢生长和快速生长ntm 种类见附表。表11-1可引起肺部疾病的缓慢生长和快速生长非结核分枝杆菌种类缓慢生长分枝杆菌快速生长分枝杆菌m arupensemabcessus 脓肿分枝杆菌masiaticum 亚洲分枝杆菌malvei 河床分枝杆菌mavium 鸟分枝杆菌mboenickeimbranderi布分枝杆菌mbollettiimcelatum 隐藏分枝杆菌mbrumae 雾分枝杆菌mchimaeramchelonea 龟分枝杆菌mflorentinumm.gordonae戈尔登分枝杆菌mconfluentis 汇合分枝杆菌mheckeshornensemelephantis

5、minterjectum插入分枝杆菌mfortuitum偶然分枝杆菌mintermedium中间分枝杆菌mgoodii 戈地分枝杆菌mintracellulare胞内分枝杆菌mholsaticummkansasii 堪萨斯分枝杆菌mmageritensemkubicaemmassiliensemlentiflavum缓黄分枝杆菌mmucogenicum 黏液分枝杆菌mmalmoense 玛尔摩分枝杆菌mperegrinum 外来分枝杆菌mpalustremphocaicumm saskatchewansemsepticum 脓毒性分枝杆菌mscrofulaceum 瘰疬分枝杆菌mthermor

6、esistible耐热分枝杆菌mshimodeimsimiae 猿猴分枝杆菌mszulgai 苏尔加分枝杆菌mtriplex三重分枝杆菌mxenopi 蟾蜍分枝杆菌【临床表现】具有与结核病临床表现相似的全身中毒症状和局部损害表现，主要侵犯肺，在未做菌种鉴定时可被误诊为肺结核病。1. ntm 肺病: 是一种慢性的肺部疾病，临床症状和体征与肺结核类似，全身中毒症状等较肺结核轻。 患者的临床表现差别较大， 可重可轻；多数人发病缓慢，常表现为慢性肺部疾病的恶化。 胸片显示炎性病灶及单发或多发薄壁空洞，纤维硬结灶、球形病变及胸膜渗出相对少见。病变多累及上叶的尖段和前段。胸部ct可有结节影、斑片及小斑片样

7、实变影、空洞 (尤其是薄壁空洞)影、支气管扩张、树芽征、磨玻璃影、线状及纤维条索影、胸膜肥厚粘连等表现，且通常以多种形态病变混杂存在。2.ntm淋巴结炎: 多见于儿童，也有成人病例的报道。好发于上颈部和下颌下淋巴结，耳部、腹股沟和腋下淋巴结也可受累，单侧多见，双侧少见。可仅有局部淋巴结受累的表现，无或有轻度压痛，可迅速软化、破溃形成慢性窦道。3.ntm皮肤病: 引起皮肤和皮下组织感染，形成局部脓肿者多为偶然、脓肿和龟分枝杆菌，往往迁延不愈。溃疡分枝杆菌可引起皮肤感染 (bruli溃疡)；海分枝杆菌可引起游泳池肉芽肿和类孢子丝菌病；堪萨斯分枝杆菌、 苏加分枝杆菌和嗜血分枝杆菌可引起皮肤播散性和多

8、中心结节病灶。4.播散性 ntm 病: 主要见于免疫功能受损患者，可有淋巴结病、骨病、肝病、胃肠道疾病、心内膜炎、心包炎和脑膜炎等，其临床表现多种多样，与其他感染不易区别。 最常见的症状为不明原因、 持续性或间歇性发热， 多有进行性的体质量减轻、夜间盗汗； 胃肠道症状有轻度腹痛甚至持续性腹痛、不易缓解的腹泻和消化不良等； 不少患者可有腹部压痛及肝脾肿大等体征，部分患者可有皮下多发性结节或脓肿。血液、体液、粪便、骨髓、淋巴结穿刺活检物和上消化道内窥镜抽吸液涂片或培养的抗酸染色多为阳性。5.其他 ntm 病:ntm可引起滑膜、 滑囊、腱鞘、关节、 手深部、骨和骨髓病变，出现相应部位的临床症状和体征

9、。【实验室检查】ntm 病的确诊依赖于细菌学检测，标本可来源于患者的痰液、脓液或者胸腹水和脑脊液， 亦可通过各种创伤性检查获取标本，例如支气管镜灌洗液， 经皮肺穿刺标本等； 可以进行抗酸涂片及分枝杆菌培养。抗酸涂片无法区分结核和非结核分枝杆菌， 传统的鉴定方法 （生化法和鉴别培养基的使用）往往需要较长的时间（ 612 周） 。目前有一些包括分子生物学在内的鉴定方法，可用于快速诊断。1. 色谱法：不同菌种的 ntm 具有其独特的细胞成分， 通过色谱法检测这些成分来进行菌种鉴定，例如通过气相色谱（gas-liqid chromatography）分离并分析细胞中脂肪酸的指纹图谱或峰的数量、位置、高

10、度；通过高效液相色谱法(high-performanceliquid chromatography,hplc) 直接检测分枝杆菌细胞壁分枝菌酸和对细菌染色体的gc进行检测。2. 分子生物学方法：细菌基因组dna 中某些序列具有高度保守的种特异性，通过各种方法把序列检测出来就可以进行菌种鉴定。这些序列包括16srrna ，16s23srrna，is6110，oxyr，ahpc，rpob，hsp65等。而方法包括直接测序和在 pcr扩增高保守片段后采用核酸探针或基因芯片检测，亦可进行限制性内切酶消化作用后形成不同的条带，称为pcr-限制性片段长度多态性分析法（pcr-restriction fra

11、gmentlength polymorphism，pcr-rflp）或称 pcr-限制性核酸内切酶分析 (pcr-restriction endonucleaseanalysis,pra)法。在这些方法中，16srrna 测序技术的准确率最高，为99%100%。【药物敏感性试验】由于 ntm 对常见的抗结核药物大多耐药，一旦确定为ntm 病，则不一定需要进行常规的抗结核药物敏感性试验。对于未经治疗的mac 病患者，仅推荐进行克拉霉素敏感性试验。 对未经治疗的堪萨斯分枝杆菌病患者，仅需进行利福平药敏试验； 对利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌分离株，应进行多种抗结核药物的药敏试验，包括利福布汀、乙胺丁醇

12、、异烟肼、克拉霉素、氟喹诺酮类、阿米卡星和磺胺类药物； 海分枝杆菌分离株不需要进行常规药敏试验，除非是治疗失败的患者；对于快速生长分枝杆菌(偶然分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌)常规药敏试验应包括阿米卡星、伊米配能(仅限于偶然分枝杆菌 )、多西环素、氟喹喏酮类药物、磺胺类药物或复方磺胺甲恶唑、头孢西丁、克拉霉素、利奈唑胺和妥布霉素 (仅限于龟分枝杆菌 )。【诊断要点】 ntm 肺病: 有相似于肺结核的呼吸系统和（或）全身性症状，放射影像学检查发现有空洞性阴影、 多灶性支气管扩张及多发性小结节病变等，已排除其他疾病, 在确保标本无外源性污染的前提下，符合以下条件之一者结合临床表现、放射影像学和

13、其他辅助检查结果可做出ntm 肺病的诊断。（1）痰 ntm 培养 2 次均为同一致病菌；（2）balf中 ntm 培养阳性 1 次，阳性度为(+)以上；（3）balf中 ntm 培养阳性 1 次，抗酸杆菌涂片阳性度为(+)以上；（4）经支气管镜或其他途径的肺活组织检查，发现分枝杆菌病的组织病理学特征性改变(肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性)，并且ntm 培养阳性；（5） 肺活组织检查发现分枝杆菌病的组织病理学特征性改变 (肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性)，并且痰标本和(或)balf中 ntm 培养阳性1 次。 肺外 ntm 病具有局部和 (或)全身性症状，经相关检查发现有肺外组织、器官病变，已排除其他疾

14、病，在确保标本无外源性污染的前提下，病变部位组织中 ntm 培养阳性，即可做出肺外ntm 病的诊断。3. 播散性 ntm 病：具有相关的临床症状， 经相关检查发现有肺或肺外组织与器官病变，血培养ntm 阳性，和 (或)骨髓、肝脏、胸内或腹内淋巴结穿刺物培养 ntm 阳性。无论 ntm 肺病，还是肺外 ntm 病，均需进行 ntm 菌种鉴定。【治疗原则及方案】大多数 ntm 对常用的抗分枝杆菌药物均耐药， 考虑到其临床治疗效果多不确切，临床医生在决定是否治疗时应进行综合判断。对于症状较轻微， 胸部影像学表现为病灶较局限，经过动态随访变化不明显， 且药敏试验结果为广泛高度耐药，仅依靠目前的药物难以

15、取得理想疗效， 或耐受件较差的高龄ntm 肺病患者可不给予抗分枝杆菌治疗。治疗原则： （1）由于 ntm 的耐药模式可因菌种不同有所差异，所以治疗前进行药物敏感试验仍十分重要。（2）尽管目前难以确定药敏试验结果与临床效果的相关性，但制定 ntm 病的治疗方案时，仍应尽可能根据药敏试验结果和用药史，选择 56 种药物联合治疗，强化期612 个月，巩固期1218 个月，在 ntm培养结果阴转后继续治疗12 个月以上。（3）不同 ntm 病的用药种类和疗程可有所不同。 （4）不建议对疑似 ntm 肺病患者进行试验性治疗。 （5）对 ntm 肺病患者应谨慎采用外科手术治疗。 缓慢生长型 ntm 病（1

16、）mac 病对于肺部有结节性病灶或支气管扩张及不能耐受每日治疗的患者，推荐采用每周 3 次的治疗方案：每次克拉霉素1000 mg( 或阿奇霉素 500600 mg) 、利福平 600 mg和乙胺丁醇 25 mg kg。对于有纤维空洞的mac 肺病或有严重的结节性病灶及支气管扩张症患者，推荐采用每日治疗方案：克拉霉素5001000mg/d(体质量50 kg 者为 500 mg/d)或阿奇霉素 250300 mg/d 、利福平 450600mg/d(体质量50 kg 者为 450 mg/d)和乙胺丁醇 15 mg kg/d。在治疗开始的2-3个月可考虑用阿米卡星或链霉素，每周3 次。严重进展性病变

17、或接受过治疗的患者，推荐方案为：克拉霉素 5001000 mgd(体质量 50kg 者为 500mg)，或阿奇霉素 250300 mgd、利福布汀 150300 mgd(体质量 50 kg 者为 150 mg/d)，或利福平450600 mgd(体质量50kg 者为 450mg/d)、乙胺丁醇 15 mgkg-1d-1，治疗开始的 23 个月应用阿米卡星或链霉素，每周3 次。对播散性 mac 病患者的推荐方案为：克拉霉素 1000mg/d 或阿奇霉素 250300 mg/d、利福布汀 300 mgd, 和乙胺丁醇 15 mgkg-1d-1。获得性免疫缺陷综合征 (艾滋病 )合并播散性 mac

18、病患者，应持续抗分枝杆菌治疗直至其免疫功能恢复后 1 年，甚至终生服药。（2）堪萨斯分枝杆菌病推荐采用每日治疗方案：利福平10mgkg-1d-1(最大量为 600mg/d)、异烟肼 5 mgkg-1d-1(最大量为 300mg/d)、乙胺丁醇 15 mgkg-1d-1，疗程至痰培养结果阴转 12 个月；对利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌病患者，推荐以体外药敏试验为基础，由34 种药物组成治疗方案，包括克拉霉素或阿奇霉素、莫西沙星、乙胺丁醇、磺胺甲恶唑或链霉素等，疗程至痰培养结果阴转1215个月。（3）海分枝杆菌病治疗方案：采用利福平或利福布汀、 乙胺丁醇和克拉霉素， 疗程 46 个月。对疗效不佳者可

19、采用外科手术清创治疗。（4）瘰疬分枝杆菌病治疗方案：采用含克拉霉素、环丙沙星、利福平或利福布汀、乙胺丁醇等方案进行治疗，疗程1824 个月。对局部病变可采取外科手术清除。（5）溃疡分枝杆菌病治疗方案：采用克拉霉素和利福平治疗8 周，对于疗效不佳者可辅以外科手术清创治疗及皮肤移植。（6）嗜血分枝杆菌病治疗方案：采用克拉霉素、利福平或利福布汀及环丙沙星，疗程12 个月。对于免疫功能受损的嗜血分枝杆菌淋巴结病患者，推荐采用外科手术治疗。（7）蟾分枝杆菌病治疗方案：采用克拉霉素、 利福平和乙胺丁醇治疗， 疗程至痰培养结果阴转后 12 个月；对于药物疗效不佳且肺功能良好者可考虑外科手术治疗。（8）玛尔摩分枝杆菌病治疗方案：采用克拉霉素、利福平、乙胺丁醇和异烟肼治疗，必要时可加用氟喹诺酮类药物，疗程为痰培养结果阴转后12 个月。 快速生长型 ntm 病（1）脓肿分枝杆菌病治疗方案：采用 1 种大环内酯类药物联合1 种或多种静脉用药物， 如阿米卡星、头孢西丁或伊米配能， 疗程 6 个月，对于肺部病变局限且可耐受手术的患者，可同时采用外科手术治疗，以提高治愈率。脓肿分枝杆菌皮肤、软组织和骨病的推荐治疗方案：克拉霉素1000mgd或阿奇霉素 250 mgd、阿米卡星 1015 mgd、头孢西丁 12 gd(分次给予 )或伊米配能 500 mg(分次给予 )，重症病例的疗程