乳腺癌StGallen共识中文版

1、“量体裁衣式治疗”-改善早期乳腺癌的处理：2015早期乳腺癌治疗st gallen国际专家共识广东省中医院乳腺科陈前军郭倩倩译 陈前军校  a. s. coates1, e. p. winer2, a. goldhirsch3, r. d. gelber4, m. gnant5, m. piccart-gebhart6, b. thürlimann7, h.-j. senn8 and panel members  摘要第14届st gallen乳腺癌会议（2015）回顾了早期乳腺癌局部和系统治疗的重要研究证据。研究数据进一步支持对于肿瘤足够切缘的定义，即

2、“墨染区无浸润性癌或导管内原位癌”，以及特定情况下可以避免腋窝清扫是安全的等观点。在放疗领域的临床研究支持对对淋巴结阳性患者进行区域淋巴结放疗。在luminal型乳腺癌领域，专家更关心一些特定治疗的使用问题，而不是如何根据多参数分子检测来确定原生态亚型。对于淋巴结阴性、her2阳性乳腺癌患者，若肿瘤最大径25px，则专家组主张不含蒽环而只用紫杉醇联合曲妥珠单抗进行辅助治疗。对于绝经前需行内分泌治疗患者，专家组赞成在高危患者中使用卵巢功能抑制联合他莫昔芬或依西美坦的治疗方案。专家组指出在er阴性绝经前乳腺癌患者中，化疗期间使用lhrh对于预防卵巢早衰及保留生育功能具有一定的价值。专家提出目前对于

3、多参数分子标志物来评估预后价值的证据逐渐增多，其中一些技术还可以提供延迟复发（5年后-译者注）的预后信息。专家组认为这些检测技术可以用来指导luminal型乳腺癌患者是否需要行化疗，不过，专家组也指出这些检测技术用来决定是否化疗的阈值仍未确定。多参数分子检测技术价格昂贵，所以在大部分地区并不能实施。当前。大部分乳腺癌新发病例和死亡病例在经济较不发达地区。在这些地区，较便宜的病理学检测就可以提供有价值的信息以供治疗决策。专家组在治疗上的建议并不适合所有患者，而是适合大部分患者。并且，从经济学角度来说，在资源较少的地区，更便宜和有效的治疗方法可能是更合适的。专家组的意见并不意味着所有小组成员的意见

4、是一致的。事实上，在200个问题中，很少一部分问题可以获得专家100%的一致赞同。在下述文章阐述内容中，只是描述专家对于每个问题的推荐程度，具体每个问题的推荐数据则在附录s1（可在网络上查找）中可以查阅。 介绍第14届st gallen国际乳腺癌会议第一次在邻国维也纳（奥地利）召开，大会对以前共识的推荐进行确认与拓展。本报告聚焦于如何在临床实践中为具体的患者提供可行的治疗方法，其依据是来源临床研究的最新的最可靠的数据、实验研究发现以及一个大型国际性专家组的专家观点。为此，临床实践中要关注肿瘤因素和患者因素。肿瘤因素主要是以下特征是否存在：激素受体和her2、转移潜能（反映在肿瘤的增殖

5、情况以及疾病累积范围）。患者因素包括绝经状态、年龄、并存疾病和患者个人意愿等。2015st gallen：新闻及进展世界上大部分地区乳腺癌的发生率呈增长趋势，但目前只有有限的资源来治疗该疾病。大部分乳腺癌新发病例和死亡病例一般在经济欠发达地区【1】。很多欠发达国家存在人均医疗费用偏低，这使得全世界大部分患者不能享受到昂贵的实验室检查及治疗。所以，推广有效又便宜的治疗策略显得尤为重要【2】。专家组对于一些最新研究结果很感兴趣，尤其是soft和text研究中涉及到的绝经前乳腺癌患者，使用卵巢功能抑制联合他莫昔芬或依西美坦治疗，及在poems试验中确定了lhrh激动剂对卵巢功能的保护价值【3-5】。

6、对于局部治疗方面，手术在不影响总生存的情况下更倾向损伤更小的手术治疗方式【6，7】，但是，在淋巴结阳性的患者中，有关放疗的研究证实放疗野扩大至区域淋巴结，则能达到更好的肿瘤控制【8,9】。既往以人群为基础的相关研究并未看到类似获益【10】。大分割放疗缩短了放疗疗程，目前已成为公认的标准选择【11,12】，方便了患者，减少了资源。在绝经后乳腺癌患者中，一篇芳香化酶抑制剂（ai）综述的最新更新数据显示，尽管5年的ai与它莫昔芬序贯ai相比，乳腺癌特异性死亡并无差异，但是，平均而言， 5年ai组复发率较低。 乳腺癌亚型采用基因组分析将乳腺癌分的4个亚型【13】，与通过基因表达谱来定义的原生

7、态亚型接近【14】。亚型也可以通过多参数分子检测比如pam-50【15】或mammaprint/blueprint【16】来划分。然而，在临床实践中的关键问题不是分子分型的定义问题，而是不同患者对于特定治疗是否存在获益差异性的问题。几个多参数分子标记物检测技术已经用于解决这个问题【17，18】。由于在大部分国家，该类检测技术可能因为标本递送问题或经济原因而无法开展，而采用替代分型法，该方法运用免疫组织化学（ihc）方法来检测雌激素受体（er）、孕激素受体(pr)，使用ihc或原位杂交检测her2过表达或扩增。ki-67虽然可靠性较差，但仍可以用作肿瘤增殖的替代标志物【19，20】。对于三阴型、

8、激素受体阴性型、her2阳性型和激素受体阳性/ her2阳性型，这些亚型患者在治疗上争议很少，所以标准的病理学特征似乎已足够定义这些亚型。但在luminal型患者中（定义为er和/或pr表达，her2阴性），对于该类亚型患者的治疗选择存在不同的意见，因为临床医生都希望尽量避免该亚型患者治疗过度和治疗不足。一项对于该类人群是否使用化疗【21,22】的调查显示，该亚型患者是否进行化疗地区差异很大。各种多参数分子标记检测技术均包含反映肿瘤增殖活性基因：事实上，这些检测技术大部分预后信息来源于它们所含的增殖基因【23】。运用ihc法通过分析ki-67苹果肿瘤增殖活性尚存争议。但是，ki-67评分的强烈

9、预后信息是毋庸置疑的【24】，而且对预测化疗是否获益具有很高价值【25】，但是因为ki-67表达率是连续性分布的【26】，而且本身就是难以标准化分析前与分析中因素情况下评估的结果【27】，所以难以定义出一个有用的ki67切割点。其它的进展总结在表1中。专家审议在星期六上午，本次会议专家组于大会前几个月就审议了一系列经过反复斟酌的问题，对于绝大多数问题采取“yes”、“no”或“弃权” 的投票形式进行决策，其中，如果专家组成员在某个问题上有利益冲突、或没有充分证据支持其对选项做出某一选择或他（或她）在某一问题上缺乏相关专业知识，会议组建议其选择“弃权”。专家组对每一个问题的投票记录详见补充附录s

10、1中，可登陆annals of oncology online查阅。原发灶的手术专家组强烈支持最新的研究结论，即对于肿瘤足够切缘定义为“墨染区无浸润性癌或导管内原位癌”。该结论适合于以下所有肿瘤特征，如小叶癌、广泛导管内癌成分、年轻、多灶性或多中心性及预后较差的生物学类型等【7】。绝大多数专家认为多灶性及多中心性肿瘤可以行保乳手术，只要保证达到上述阴性切缘及后续实施全乳放疗。对于新辅助化疗后，专家组认为如果肿瘤降期后，则没有必要根据新辅助化疗前肿瘤的范围进行切除。     腋窝的手术处理根据最新研究，若前哨淋巴结1-2枚出现宏转移，专家组一致认为若该患者

11、行全乳切除术后不打算行放疗则需要行腋下淋巴结清扫，但是如果术后行放疗，支持与反对腋窝清扫的专家人数几乎一样。对于行保乳术后准备行标准放疗的患者，绝大多数专家认为可以避免行腋下淋巴结清扫，而且若放疗使用高切线并且放疗范围包括低位腋窝的话，所有专家均会选择不做腋清。对于新辅助化疗前临床腋窝淋巴结阳性，经过新辅助治疗降期后，专家认为也可以考虑行前哨淋巴结活检，但是在这种情况，即使出现只有1枚前哨淋巴结转移也需要行腋窝清扫。当然需保证检出前哨淋巴结数目要在3枚以上，否则存在较高的假阴性率。放疗对于既往未行化疗或淋巴结阴性的患者，无论年龄大小，均可以进行保乳后的大分割放疗。略多一点的专家（51%-译者注

12、）认为对于既往接受过化疗或淋巴结阳性的患者也可以进行大分割全乳放疗。对于保乳术后的患者，专家认为若淋巴结阴性，则放疗区域仅需放疗乳房。若淋巴结阳性，专家则倾向放疗区域包括部分区域淋巴结范围（不包括内乳区淋巴结-译者注），但少部分专家认为应该包括内乳淋巴结【99】。在会后讨论中，部分专家认为对于淋巴结转移数目少的患者，在决策是否需要对（区域淋巴结）进行放疗时应考虑是否存在不良的病理因素。乳房切除后的放疗指征是肿瘤125px，前哨淋巴结只有1个宏转移但未行腋窝清扫，淋巴结腋窝淋巴结1-3枚转移并伴有不良病理学因素。在不存在不良病理因素的情况下，对于淋巴结1-3枚转移患者可以不进行放疗，但对于一些患

13、者，如年龄小于40岁患者还是会给予放疗。专家组认为如果未行前哨淋巴结活检，即使淋巴结清扫数目小于8枚，术后放疗也按照上述放疗指征执行(既往清扫淋巴结数目8枚是1-3枚ln+是否需要考虑放疗的因素之一译者注)。全乳切除后若行放疗，专家组认为放疗区域应应该包括胸壁和区域淋巴结，但大部分专家认为不包括内乳区淋巴结。对于即刻乳房重建的患者，专家觉得大部分情况下放疗应该包括淋巴结和乳房重建区域。有趣的是，虽然对于新辅助化疗后，专家组认为如果肿瘤降期了，则手术切缘范围没有必要按照原来肿瘤（新辅助化疗前肿瘤大小译者注）的范围。但是，（对于与手术同样是局部瘤控方法的放疗），专家们强烈认为放疗范围应该按照新辅助

14、化疗前的肿瘤累及范围。病理跟以往st gallen会议一样，专家组强烈认为，通过ihc法检测er、pr和ki-67的表达可以区分高内分泌敏感性、低增殖、预后较好的luminala型和较低内分泌敏感性、高增殖、较差预后的luminalb（her2阴性）型，虽然他们也承认ki-67在不同实验室间存在差异。（尽管专家们也清楚ihc法并不能准确检测出真正的原生态亚型，但是他们仍用该方法来快速地区分luminal a和luminal b型）。造成这一现象的原因可能是绝大部分专家并不认为有用多基因分析工具来区分luminal a和luminal b型的必要。尽管有1/5的专家认为ki-67的表达并不应该用

15、来区分该两种亚型，但他们中的多数人还是认为用可以接受用20-29%这样的ki-67的区域值来定义luminalb型。只有1/4的专家认为这两种亚型并不需要进行区分，因为区分这两种亚型的意义已被基于多基因分析的风险评估所取代。绝大多数专家并没有接受将肿瘤浸润淋巴细胞(til)用来作为预后或预测指标。专家认为多基因分析工具可以独立用来评估（内分泌治疗敏感性疾病）1-5年内和超过5年后的预后，以及用来区分患者是否需要化疗。oncotype dx®、mammaprint®、pam-50 ror® 分数、 endopredict®和breast cancer in

16、dex®均被认为在1-5年期间是有用的预后评估工具。在是否可以用于判断5年后的预后方面，支持以下工具的专家比例几乎均等，如oncotype dx (尽管其数据来自b-14回顾性分析【32】)、endopredict® 【36】)和bci(breast cancer index 【37】)（所有这些工具的研究报告均有超过5年的预后数据）。大部分专家认同pam50 ror®评分可用于超过5年的预后评估，而大部分专家则并不同意将mammaprint®作为5年后预后的评估工具。只有oncotype dx®被大多数专家认为是可以用来预测化疗的有效性。临床

17、上，（医生）常常会将那些用于预后判断而不是专门用来预测化疗有效性的检测技术用于制定治疗决策。之所以这样做，可能是因为他们可以（用预后判断指标）定义出一组预后良好的患者，对于这些患者，尽管与高危患者相比其化疗有效比例相似，但是基于预后好而绝对获益较小的考虑则不会采取化疗。以此类推，如果用一种检测数据判断患者预后较差，那么该检测数据可以用来决定有效但毒副作用较大的内分泌治疗，比如ofs联合ai，或者用来决策更强或更长周期的化疗方案。绝经前辅助内分泌治疗根据最近soft和text试验发布的结果，专家为两种具体临床情况进行了治疗推荐。第一种情况是一位42岁女性，淋巴结阴性，组织学分级2级，t1分期，e

18、r阳性的乳腺癌患者，未接受化疗。绝大多数的专家将会用单药他莫昔芬治疗该患者。第二种情况是一位34岁女性，淋巴结阳性，组织学分级3级，t1分期，er阳性的乳腺癌患者，辅助化疗后仍没有绝经。绝大多数的专家将会建议患者使用ofs，大部分专家将会用ofs联合依西美坦，而不是联合他莫昔芬。     专家组成员认为纳入ofs治疗的考虑因素在于：年龄35岁或更低、辅助化疗后持续绝经前雌激素水平；4个或更多的腋窝淋巴结受累。一少部分专家会将组织学分级3级或多基因检测工具的评估预后不良结果作为ofs的适应证。     考虑采用ofs联合ai而不是他莫昔

19、芬的因素包括：4个或更多淋巴结受累（绝大多数）；略多数的专家会考虑以下因素，如年龄35岁、组织学3级、或多基因检测工具评估预后不良。对于辅助化疗后持续绝经前雌激素水平的患者是否应该用ai而不是他莫昔芬治疗，专家支持和反对的比例相当。但是作为一个补充问题，专家组成员被问及“如果你决定给予ofs治疗时，你更可能会推荐他莫昔芬还是ai呢？”，大部分的人还是支持使用ai的。     专家小组认为，如果将ofs纳入治疗，这种治疗方案的最佳治疗时间应该是5年。对于绝经前初始淋巴结阳性或者有其他不良病理因素的患者，应当将内分泌治疗方的总体时间延长到10年。绝经后患者的辅助内分泌

20、治疗某些绝经后患者可以单用他莫昔芬治疗，关于这一点专家组成员的意见几乎是一致的。然而，几乎所有的专家组成员认为4个或更多淋巴结受累、组织学3级、或高ki-67是选择包含ai治疗的考虑因素。同时，大部分专家认为her2阳性也是选择包含ai治疗的考虑因素，但是专家不认为年龄低于60岁是个需要考虑的因素。如果行ai治疗，专家也几乎一致地认为应该对较高危的患者起始使用ai治疗。同时，对于是否所有的患者应该起始使用ai治疗，专家支持和反对的比例也是相当的。专家认为，如有必要，2年后可以考虑把ai换成他莫昔芬治疗。    专家几乎一致地认为，辅助他莫昔芬治疗5年后，无论绝经状

21、态如何，初始淋巴结阳性的患者应该持续内分泌治疗至10年，但是如果初始淋巴结阴性的患者就不必延长治疗。对于组织学3级肿瘤、高ki-67的患者和在他莫昔芬治疗的5年期间内患者由绝经前变为绝经后，这些患者专家组明显倾向支持延长内分泌治疗到10年治疗。    ai初始治疗5年之后，一半专家建议行3-5年的他莫昔芬治疗，另一半专家建议再行3-5年的ai治疗或不再行进一步内分泌治疗。    随后，专家讨论了较复杂的一种情况，即初始5年辅助内分泌治疗是从他莫昔芬转换为ai的。对于这一情况，大部分专家支持继续ai治疗直到ai治疗时间累积至5年。辅助化

22、疗（对于辅助化疗指征需要）期待正在进行的随机试验（rct）的数据，虽然牛津大学ebctcg的me-ta分析结果已经公布（其存在诸多局限性译者注）【113】，但是专家组强烈认为对于luminal型的化疗指征包括：组织学3级、4枚淋巴结转移、低hr状态、ki-67高表达、广泛淋巴结侵犯，但是大部分专家不认为淋巴结1-3枚转移或年龄小于35岁是化疗指征。大部分专家认为luminal a型乳腺癌“对化疗反应较弱”，他们不会基于肿瘤大小、脉管癌栓或淋巴结1-3枚转移而对这一亚型使用化疗。但是，对于4枚或以上淋巴结转移的患者，专家组一致推荐使用化疗，其原因应该是考虑到对于该群体患者，存在治疗不足的风险相对

23、较大。对于luminal b型乳腺癌患者，专家认为不应该对所有这一亚型患者使用化疗。尤其是在oncotype dx®、mammaprint®、pam-50 ror®或endopredict®中低评分患者。对于oncotype dx®中等危险评分是否该视为化疗指征时，支持和反对意专家是持平的。当对于luminal型患者决定使用化疗时，其化疗方案的制定取决于疾病对内分泌治疗反应的程度与疾病复发风险。一般来说，对于luminal b型患者，牛津me-ta分析支持含蒽环类与紫杉类的联合方案【113】。然而，对luminal a型，相较与老的化疗方案比如

24、ac或cmf方案，（含蒽环类与紫杉类的联合方案）的现代化疗方案具有优势的证据几乎没有【114】。对于luminal b型，相同药物组成的化疗方案的疗程不应该超过4程（如6程的fec或ac译者注），尤其是对低肿瘤负荷的患者。化疗中是否加入紫杉类药物则应该基于是否存在更大的肿瘤负荷。对于高危的luminalb型患者，略多一点的专家选择g-csf支持下的剂量密集方案。对于三阴乳腺癌患者，专家组强烈支持蒽环类联合紫杉类方案。尽管缺少随机对照研究，但部分专家（57.9%-译者注）仍会考虑对brca突变的三阴乳腺癌使用含铂类的化疗方案，不过，绝大部分专家认为标准含蒽环与紫杉的联合方案同样适合该类患者。对于

25、没有brca突变的患者，含铂类的化疗方案不应该常规使用。对于三阴乳腺癌是否优选gsf支持下的剂量密集方案，专家意见仍存在分歧。对于her2阳性、ii期乳腺癌患者，专家几乎一致认为应该使用化疗，并且常规应包含蒽环和紫杉，并且建议抗her2治疗与紫杉同时联合使用。对于her2阳性、i期乳腺癌患者，大部分专家认为t1a患者不需要使用抗her2治疗，但是t1b患者大部分专家会考虑抗her2治疗， t1c患者所有专家均支持使用抗her2治疗。对于i期乳腺癌，肿瘤最大直径25px，并且考虑使用抗her2治疗患者中，绝大多数专家会选择紫杉醇联合曲妥珠单抗（不包含蒽环）的治疗方案。对于i期，肿瘤大小25px患

26、者，该种方案是否合适，专家组存在不同意见，较多数专家支持蒽环联合紫杉治疗方案。抗-her2治疗术后辅助治疗，专家组并不支持在曲妥珠单抗的基础上加帕妥珠单抗或拉帕替尼这样的抗her2双靶向治疗方案。需要期待正在进行的aphinity研究结果。luminal患者的新辅助化疗对于luminal a型患者，专家普遍不建议行新辅助化疗，只有在保乳手术不能实施的情况下考虑新辅助化疗，否则不建议。luminal b型（her2阴性）患者，专家存在更大的分歧，但在“多数情况下，是否会对luminal b型（her2阴性）患者选择新辅助化疗？”中，有少部分专家（37.8%-译者注）会推荐使用新辅助化疗。ii期、

27、her2阳性乳腺癌的新辅助治疗对于her2阳性乳腺癌，绝大多数专家支持双靶向抗her2治疗，认为含紫杉、曲妥珠单和帕妥珠单抗的联合方案是“可接受的方案”。三阴乳腺癌的新辅助治疗绝大多数专家（94.7%）支持蒽环联合紫杉的治疗方案，不支持使用高剂量的烷化剂或铂类。新辅助内分泌治疗对于绝经后内分泌敏感型患者，大多数专家认为选择新辅助内分泌治疗而不是细胞毒治疗是合理的。事实上，对于luminal a型绝经后不适合行保乳手术的患者，专家认为新辅助治疗优选的是内分泌治疗，而不是化疗。（关于新辅助内分泌治疗时间），专家组认为应该持续4-8个月或至治疗反应最大化。双膦酸盐专家组对于双膦酸盐如唑来膦酸或氯膦酸

28、二钠改善无病生存（dfs）上未达成共识。对于绝经后患者，微弱多的专家（58.3%-译者注）支持该种治疗策略。对于绝经前接受lhrh加他莫昔芬治疗的患者，只有少部分专家（43.6%-译者注）支持这一治疗策略。对于绝经前未接受lhrh治疗的患者，专家组几乎一致认为无需使用双磷酸盐，并且专家组反对用地诺单抗替代辅助领域使用的双膦酸盐。老年乳腺癌患者专家认为标准化疗没有绝对的年龄限制。毫无疑问，使用（标准）化疗方案时应该基于疾病特点、并存疾病、预期寿命和患者个人的个人意愿。同样的，对于是否应该避免放疗也没有明确的年龄限制。（大会中讨论的是绝经后er+接受内分泌治疗的患者，保乳手术后可以避免放疗的年龄。

29、-译者注）年轻乳腺癌患者对于年龄小于40岁以及有强烈乳腺癌家族史的患者，专家考虑行brca1和brca2检测，但将检测扩展到其它高风险突变的基因（如palb2-译者注）则存在分歧。对于年龄50岁的三阴乳腺癌患者，即使没有乳腺癌家族史，专家也建议行brca检测。专家认为对于年龄40岁患者有生育需求的患者，应该通过保存卵巢组织或卵母细胞来保留患者生育功能。对于激素受体阴性患者，专家组强烈建议在化疗期间使用卵巢功能抑制（ofs）来保护卵巢功能和生育能力。高风险突变专家组认为存在brca 1 或brca 2 突变，影响肿瘤的局部治疗与新辅助治疗，但不影响辅助治疗。妊娠期乳腺癌对于妊娠期乳腺癌患者，尽可

30、能避免早产，在孕中期、孕晚期（第2或第3阶段）应该进行标准的化疗方案化疗，但不能进行抗her2或内分泌治疗。专家组认为选择保乳手术是恰当的；运用放射性同位素进行前哨淋巴结活检是安全的；全乳切除后即刻乳房重建是可以考虑的。乳腺癌患者的妊娠专家组认为内分泌治疗18-30个月后停止治疗尝试怀孕是合理的，但仅限于没有高复发风险因素的患者。男性乳腺癌专家组认为，男性乳腺癌患者的辅助内分泌治疗药物是它莫昔芬。专家并不支持使用ai，不管是否联合lhrh类似物。减少复发风险的生活方式因素专家支持身体锻炼和减轻体重（至少避免体重增加）的生活方式。他们并没有推荐特别的饮食来改善乳腺癌患者的预后，但是大部分支持对于维生素d不足的患者补充维生素d。治疗推荐总结手术手术相关一系列研究的meta分析显示乳腺癌阴性切缘定义为“墨染区无浸润性癌或导管内原位癌”，更宽的切缘并不能带来更多获益。该结论适合于以下所有肿瘤特征，如小叶癌、广泛导管内癌成分、年轻、多灶性或多中心性及预后较差的生物学类型等。前哨淋巴结1或2枚宏转移的患者可以避免进一步腋窝清扫。放疗对于淋巴结阳性患者，放疗区域扩大至区域淋巴结，可以提高疾病的控制和生存。新辅助治疗虽然新辅助治疗并没有较辅助治疗显示出生存的优势，但（专家）对于ii期三阴乳腺癌患者进行新辅助化疗、her2阳性乳腺癌新辅助化疗联合抗her2、以及大肿瘤患者的新辅助治