恶性肿瘤的分子靶向治疗ppt课件

1、肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗一、肿瘤治疗开展趋势肿瘤生物学特征侵袭性生长与转移侵袭性生长与转移宏宏 观观恶性增殖与无控生长恶性增殖与无控生长细细 胞胞遗传学表型的改改动遗传学表型的改改动分分 子子遗传表型的改动遗传表型的改动恶性增殖恶性增殖无控生长无控生长微环境改动微环境改动侵袭与转移侵袭与转移分子靶向治疗分子靶向治疗二、分子靶向治疗21世纪肿瘤治疗的战略“寻觅与破坏寻觅与破坏Seek & Destroy“靶向与控制靶向与控制Target & ControlPro. Eschenbach NCIDr. Nevin Murray分子靶向治疗概念Molecular Targ

2、eted Therapy分子靶向治疗Molecular Targeted Therapy肿瘤靶向治疗的典型靶点 KK 酪氨酸激酶受体抑制剂 (EGFR, c-erbB-2)信号传导抑制剂新治疗战略信号传导抑制剂新治疗战略 细胞内信号传导的抑制剂(PKA, Ras, MAPK, PKC, COX-2)抗凋亡信号的阻滞(bcl-2, akt) 单克隆抗体单克隆抗体小分子抑制剂小分子抑制剂 血管生成抑制剂(VEGFR)优势优势:u加强化疗及放疗的细胞毒作用.u低毒.u更好的选择性.u适宜长期治疗.u口服给药 (某些药物).免疫效应细胞与补体偶联核素或放射源偶联毒素或细胞毒药物影响信号通路：诱导凋亡单

3、抗类药物抑瘤表示图人类表皮生长因子受体家族人类表皮生长因子受体家族 ErbB受体家族和配体受体家族和配体HeregulinsEGFTGF-AmphiregulinBetacellulinHB-EGFNRG2NRG3HeregulinsBetacellulinErbB-1 (EGFR) ErbB-2 (HER2/neu) ErbB-3 (HER3)ErbB-4 (HER4)Fernandes et al, 1999. Moghal et al, 1999. Extracellular Ligand-binding DomainTyrosine Kinase DomainNo specific l

4、igands knownHer-2 like ligands靶向治疗的主要方式理想的靶向治疗候选药分子靶向药物的特点分子靶向治疗的靶点肿瘤内科治疗的靶点曾经进入我国临床的EGFR抑制剂曾经进入我国临床的VEGF抑制剂三、分子靶向药物的分类分子靶向药物的分类三、临床运用分子靶向药物应注 意的问题单独运用或是结合运用特定人群的选择3 疗效评价靶向治疗的疗效预测生物化疗的疗效评价免疫治疗与化疗四、常用的分子靶向药物通用名与商品名n，nErlotinib，Tarceva厂商、上市时间及地点结 构靶点及靶点检测主要作用机制适 应 证用 法与化疗合用主要副作用小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂表皮生长

5、因子受体EGFR)抗EGFR的单抗Erbitux抗HER-2单抗HerceptinBcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂Glivec)血管内皮生长因子受体抑制剂Avastin)抗CD20的单抗(Mebthera)泛素-蛋白体酶抑制剂Bortezomib分子靶向药物与非小细胞肺癌分子靶向药物与非小细胞肺癌分子靶向药物与非小细胞肺癌1、EGFR家族抑制剂EGFR在人类癌症中所扮演的角色人类肿瘤的EGFR表达情况 EGFR总结 EGFR 突变发现的意义吉非替尼Gefitinib,ZD-1839,IressaErlotinib(OSI-774,Tarceva)Erlotinib (OSI-774,Tarcev

6、a)2、EGFR家族单克隆抗体Cetuximab(IMC-C225,Erbitux)Transtumab(Herceptin,赫赛汀Transtumab(Herceptin,赫赛汀抗血管生成药物肿瘤血管生成实际肿瘤新生血管构成4. 4. 血管新生血管新生1. 1. 促血管生成因子促血管生成因子3. 3. 内皮细胞增生迁移内皮细胞增生迁移2. 2. 对细胞外基质产生对细胞外基质产生蛋白降解作用蛋白降解作用毛细血管出芽毛细血管出芽新生血管生成参与肿瘤构成、生长、转移的全程Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725新生血管生成在肿

7、瘤开展过程的不同阶段所扮演的角色新生血管生成在肿瘤开展过程的不同阶段所扮演的角色恶变前期恶变前期恶性肿瘤恶性肿瘤肿瘤生长肿瘤生长血管侵袭血管侵袭微转移处于微转移处于休眠形状休眠形状明显的转移明显的转移( (肿瘤无血管肿瘤无血管) )( (血管新生开场血管新生开场) )( (肿瘤构成血管肿瘤构成血管) )( (肿瘤细胞进入血管内肿瘤细胞进入血管内) )( (远道种植远道种植) )( (再次构成新生血管再次构成新生血管) )肿瘤新生血管特点新生血管对肿瘤的作用 基质金属蛋白酶抑制剂VEGF抑制剂VEGF抑制剂Bevacizumab(贝伐单抗，商品名Avastin)ZD6474内皮抑制素Endost

8、atin)沙利度胺thalidomide,反响停舒尼替尼(sunitinib,素坦) 索拉非尼索拉非尼Sorafenib , Sorafenib , 多吉美多吉美 多吉美在RAF激酶程度经过作用于RAF/MEK/ERK 抑制肿瘤细胞的增殖多吉美经过作用于内皮细胞外表受体酪氨酸激酶VEGFR 和PDGFR，抑制相关的信号级联反响，抑制肿瘤血管生成Wilhelm SM et al. Clin Can Res. 2003;9 (suppl). Abstract A78.肿瘤细胞肿瘤细胞血管内皮细胞血管内皮细胞选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂塞来昔(celecoxib)(商品名:西