阿司匹林抵抗及治疗

1、阿司匹林抵抗及治疗策略【关键词】 阿司匹林抵抗；应对策略；心脑血管病 阿司匹林自1897年问世以来已在临床应用100多年，当初只是用作解热、镇痛和消炎，20世纪70年代后发现其抗血小板作用以后，便广泛应用于心脑血管疾病的二级预防及某些病人的一级预防。阿司匹林是缺血性心脑血管疾病治疗领域中抗血小板药物的基石，大量循证医学证据表明，阿司匹林用于心脑血管疾病高危患者，可使多数心脑血管病事件大幅降低1。然而，阿司匹林的抗血小板作用存在着个体差异，在口服常规剂量（75325mg/d）的患者中，有部分患者无明显疗效，仍发生血栓栓塞事件，这些患者可能存在阿司匹林抵抗（AR），其发生率约5%45%2

2、。1 阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗（aspirin resistance,AR），是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发生，或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一种现象。AR具有三方面的意义：第一、阿司匹林不能保护患者免于血栓性并发症；第二、不能使出血时间延长；第三、不能在体外抑制血小板聚集或不能抑制血栓烷的形成。目前用来评价AR的实验技术虽然较多，但尚未形成规范。当前采用最多的是AR定义为符合下列3条标准中2或3条：（1）快速血小板功能分析仪所测ASA得分500；（2）5mol/L二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集70%；（3）0.5mg/ml花生四烯酸诱导的血小板聚集20%。AR可诱导不良

3、心脑血管病事件，因此对于AR者应高度重视。2 阿司匹林抵抗的应对策略 AR的发生率相对较高，多存在于缺血性心脑血管疾病二级预防病例中，如不及时发现并加以治疗，则很有可能酿成恶果。对于已经出现AR的人群，应联合其他抗血小板药物或以其他药物替代。但其他抗血小板聚集药物也存在着类似AR的现象，如氯吡格雷抵抗。在防治缺血性血管病事件中，COX-1一直被用做阿司匹林作用的靶部位，而现在看来仍然不够，巨噬细胞中COX-2也应成为干预的目标。此外，为了延缓动脉粥样硬化的进程或减少血栓事件，TP受体拮抗剂也是一种十分重要的治疗手段。因此，未来较为理想的治疗方案可能是COX-2与TP受体拮抗剂的联合应用，这一方

4、面避免了阿司匹林抵抗现象的发生，同时在防治动脉粥样硬化方面也更加有效。另外，在处理AR方面还需要注意患者个体的情况，如年龄、性别、体重指数、手术、血红蛋白水平、高脂血症、精神紧张、吸烟、冠心病、非类固醇类抗炎药（如布洛芬等）、应激及阿司匹林的剂量等有关3。对血小板更新频率快的患者可考虑大剂量给药，给药方式可实行晚上给药，或间断给予大剂量阿司匹林用药，也可选用血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷，以减少AR现象，并发挥抗血小板效应。AR可伴氯吡格雷抵抗。美国休斯顿Methodist DeBakey心脏中心LeV等报告AR者可伴发存在氯吡格雷抵抗，因而使此类患者在经皮冠脉介入术（PCI）后发生血栓栓塞事

5、件的危险增加。该中心研究结果显示阿司匹林与氯吡格雷双重抵抗为26.9%，双重抵抗的最可能机制是血小板应性全面增加，这提示应该引起警惕的是一部分接受高危PCI的患者即使已经给予了阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗，但仍可能不具有抗凝保护作用，因而这类患者为发生血栓栓塞事件的高危人群。对于这类患者，在环氧化酶-1（COX-1）抑制剂（如阿司匹林）和P2Y12拮抗剂（如氯吡格雷）之外，作用于其他位点的抗血小板药物可能会有所裨益。AR替代药物包括噻氯匹啶、潘生丁加用阿司匹林或者华法令加阿司匹林，或加用氯吡格雷等。不管如何应用抗血小板制剂，均应重视其效果。 【参考文献】1 中华医学会心血管病分会、中华心

6、血管病杂志编委会.阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的应用：中国专家共识（2005）.中华心血管病杂志，2006，34（3）:281.2 Gum PA，Kottke Marchantk,Welsh PA,et al.Aprospective,blinded determination of the natural history of aspirin resistance amony stable patients with cardiovascular disease.J Am Coll Cardiol,2003,41（6）:961-965.3 高东升，朱晓，于方治，等.冠心病患者阿司匹林抵抗

7、现象及其机制的研究.中华老年多器官疾病杂志，2007，6（2）：128-129阿司匹林抵抗现象阿司匹林的问世已有100余年，最初阿司匹林在临床中主要用于疼痛或炎症的治疗。近些年，尤其是上世纪70年代发现其对血小板的作用之后，就阿司匹林的血小板功能的抑制机制及其临床应用进行了广泛研究。目前它在心血管系统疾病，尤其是缺血性心脏病治疗中已得到普遍关注与广泛应用。业已证明阿司匹林在冠心病的二级预防以及某些选择性患者的一级预防中有重要价值，然而临床观察中仍有部分患者对阿司匹林的心血管保护作用存在抵抗现象(aspirin resistance)，使得已用阿司匹林治疗的患者仍会发生心血管血栓事件1。

8、0;     一.阿司匹林的抗血小板作用      大量循证医学的证据支持阿司匹林在缺血性心脏病中的应用，它可减少心血管死亡率，预防心肌梗死、脑卒中或血管栓塞性疾病的发生，并有助于维持血管外科手术后或血管介入治疗后的血管畅通。研究表明血小板上的环氧化酶(COX-1)可作用于花生四烯酸，使其生成血栓素A2(TXA2)以及前列腺素，而阿司匹林作用于环氧化酶活化部位附近的丝氨酸-529，使其不可逆的乙酰化而发生酶的失活。TXA2刺激血小板的聚积并诱发血栓形成。阿司匹林通过COX-1的抑制而减少TXA2的生成，从

9、而起到抑制血小板功能的作用。在不稳定性心绞痛、心肌梗死、高血压甚至糖尿病患者，其血小板的TXA2合成明显增加，血小板血栓素A2受体(TP受体)的表达也增加，可见阿司匹林在这些疾病中的应用具有举足轻重的地位。      二.阿可匹林抵抗现象      出现阿司匹林的心血管保护作用的不应答或抵抗现象的确切机理目前尚不十分清楚。有研究显示肾外组织合成的血栓素A2在尿中的主要代谢产物为11-脱氢血栓素B2，在服用常规剂量(75325mg/天) 阿司匹林的患者中其尿液里代谢产物的含量各不相同，含量较高的患

10、者较低水平者发生心肌梗死的危险性高2倍，且与心血管有关的死亡事件也明显增加2。这提示在同样使用阿司匹林的患者中，其血栓素A2合成被抑制的程度是不完全一致的，推测这种阿司匹林不能有效地抑制血栓素A2的合成可能在阿司匹林抵抗现象中起重要作用。导致上述原因，一方面要考虑到阿司匹林的用量是否合适，另一方面是患者个体的COX-1对阿司匹林是否敏感的问题。有作者提出不同的个体之间可能存在COX-1的单核苷酸多肽性(Single nucleotide polymorphisms, SNPs)的现象3，多肽性即影响COX-1蛋白结构或构象，使其对阿司匹林产生的抑制效果的敏感性极不均一。因为SNPs可引起氨基酸

11、替换、启动子连接部位的变化，因而对内显子或外显子的功能均有显著的影响。除COX-1被视为基因变异靶点外，从花生四烯酸转变成TXA2或11-脱氢血栓素B2的途中，任何基因的突变均可导致人群中阿可匹林作用敏感性的差异性。当然SPNs与阿可匹林治疗的抵抗作用的确切关系仍需要进一步研究。      TXA2不仅是来源于血小板的COX-1的作用，同时动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞或单核细胞也可产生TXA2。研究发现这些与炎症有关的细胞中有COX-2，COX-2为诱生性酶，它代谢花生四烯酸也产生TXA2与前列腺素H2。由于COX-2是存在于有核细胞中，它与血

12、小板(无细胞核)中的COX-1不同，COX-2被阿司匹林抑制后很快又可被诱导合成COX-2，而血小板中COX-1一旦被阿司匹林抑制后则不可再生，除非有新的血小板形成。低剂量、甚至常规剂量的阿司匹林对炎性细胞的诱生性酶-COX-2的抑制作用可能较弱，要有效抑制COX-2的活性可能需要超常剂量的阿司匹林。这可能也与阿司匹林抵抗有一定关系4。巨噬细胞合成的前列腺素H2，可转移至血小板上，促进TXA2形成并激活血小板，巨噬细胞合成的TXA2也有直接激活血小板的作用。      三.阿司匹林抵抗的防治对策    &

13、#160; 阿司匹林通过抑制COX-1而减少TXA-2及前列腺素的生成，在抗血小板及防治动脉粥样硬化中有重要作用。但阿司匹林对一些非酶催化合成的isoprostanes(也刺激TP受体，与动脉粥样硬化的发生也密切相关)无明显效应，而TP受体拮抗剂则可阻断激活TP受体的所有途径而发挥作用。      在防治急性心血管事件中，COX-1一直被用做阿司匹林作用的靶部位，而现在看来仍然不够，巨噬细胞中COX-2也应成为干预的目标。此外，为了延缓动脉粥样硬化的进程或减少血栓事件，TP受体拮抗剂也是一种十分重要的治疗手段5。因此，未来较为理想的治疗方案可能

14、是COX-2与TP受体拮抗剂的联合应用，这一方面避免了阿司匹林抵抗现象的发生，同时在防治动脉粥样硬化的急、慢性事件方面也更加有效、彻底。      另外，在处理阿司匹林抵抗方面还需要注意患者个体的情况，如年龄、体重指数等，对血小板更新频率快的患者可考虑大剂量给药，给药方式可实行晚上服药，或间断给予大剂量阿司匹林用药；也可选用血小板ADP受体拮抗剂-氯吡格雷，以减少抵抗现象，并充分发挥抗血小板效应。 参考文献1. Patricia AG, Kandice KM, Emilio DP, et al. Profile and prevale

15、nce of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol, 2001, 88:230-235.2. Eikelboom JW, Hirsh J, Weit JI, et al. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular ev

16、ents. Circulation, 2002, 105:1650-1655.3. Patrono C, Coller B, Dalen JE. et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effeets. Chest, 1998,114:470s-488s.4. Cipollone F, Prontera C, Pini B, et al. Overexpression of functionally coupled cyclooxygenase-2 and prost

17、aglandin E synthesis in symptomatic atherosclerotic plague as abasis of prostaglandin E (2)-dependent plaque instability. Circulation, 2001, 104:921-927.5. Pratico D, Cheng Y, Fitz Gerald GA. TP or Not TP: Primary mediators in a close runoff? Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000, 20:1695-1698.北京大学人民医

18、院心内科(100044) 赵明中 氯吡格雷抵抗的识别及其临床意义      作者：唐熠达袁晋青陈珏吴永健尤士杰姚民胡奉还张沛吴元  在冠状动脉介入治疗和药物洗脱支架广泛应用的今天，抗血小板治疗已经成为冠状动脉粥样硬化性疾病治疗的基石。氯吡格雷作为一种新型噻吩吡啶类药物，能选择性地、不可逆地抑制二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板聚集，同时阻断激活后的级联放大效应，起效迅速，安全性高。       1氯吡格雷抵抗的定义   

19、0;   1.1氯吡格雷的临床应用       在COMMIT研究中，氯吡格雷与阿司匹林联用组与阿司匹林单用组对比，使ST抬高心肌梗死患者的30天死亡的相对危险性下降7%，死亡，再梗或脑卒中相对危险性下降9%，却并未显著增加主要出血事件和颅内出血风险1。CURE研究2,3中，氯吡格雷与阿司匹林联用组与阿司匹林单用组对比，使不稳定心绞痛以及非Q波心梗患者的死亡和心梗的相对风险降低77%，但并未显著增加致死性出血事件的发生。PCICURE研究入选2658例非ST段抬高的急性冠脉综合症病人，结果显示，其死亡，心肌梗死以及

20、急诊靶血管血运重建的相对危险性下降31%，且不明显增加主要出血风险，获益明显高于阿司匹林单用组（P0.002）4。CREDO研究5证实，在择期PCI患者中，长期进行氯吡格雷联用阿司匹林的双重抗血小板治疗策略使死亡、心肌梗死和脑卒中发生率下降269%，这不仅支持CURE试验的发现，同时把长期联合应用氯吡格雷和阿司匹林的适应症扩展到病情稳定和较高心血管事件风险的人群。CLARITY6研究表明，在急性ST段抬高心肌梗塞患者溶栓后，氯吡格雷加阿司匹林双重抗血小板治疗使冠状动脉闭塞，死亡或心梗危险性降低36%。每日75mg维持量，使30天临床事件发生率下降20%。对此类患者行介入治疗时，术后30天双重抗

21、血小板治疗组，死亡，心梗，卒中的相对危险性下降46%。上述研究奠定了双重抗血小板治疗(阿司匹林和氯吡格雷)在不稳定型心绞痛、ST段抬高及非ST段抬高心肌梗死中应用的基础，目前已经成为PCI术后以及急性心肌梗死的标准化治疗方案。       1.2定义       随着氯吡格雷应用经验的积累，越来越多的研究发现，不同患者对氯吡格雷的反应不同，有些患者在应用氯吡格雷时不能达到血小板的良好抑制，仍有急性及亚急性支架内血栓形成等不良心脏事件发生，临床上称这种现象为氯吡格雷低反应、无应

22、答或抵抗（clopidogrel resistance，CR）。然而，目前对氯吡格雷抵抗的定义大多都是经验性的，尚缺乏明确且被普遍接受的定义，其临床意义及解决的途径也存在商榷。目前较为公认的定义是，首先是临床定义的氯吡格雷抵抗，是指医生按指南要求给予患者标准剂量的氯吡格雷治疗，且患者依从性良好，但患者仍然发生心脑血管事件。也有学者称之为治疗失败（Failure of therapy）。其次是实验室方面的定义，目前借鉴阿司匹林抵抗的定义方法，利用诸如光学比浊法血小板聚集仪、血小板功能检测仪、血栓弹力图等仪器对血小板聚集功能进行检测，评估氯吡格雷抗血小板凝集的效果，进而给出定义。Mull

23、er定义7：氯吡格雷600mg负荷剂量4h后对ADP诱导的血小板聚集的抑制较基线值降低10%为无反应，降低为10%29%为半反应，超过30%为正常值。据此定义，以5umolL ADP刺激时，氯吡格雷抵抗和半反应的发生率分别为5%和9% ；以20 umolL ADP刺激时，氯吡格雷抵抗和半反应的发生率分别为ll%和26%。Gurbel定义8：使用5umolL的ADP作激动剂，基线值与使用氯吡格雷后最大血小板聚集率的差值10% 定义为氯吡格雷抵抗。Barragan定义9：在治疗的任何时间内血小板活性均较高（50%）。虽然各方报道的数据不同，使用仪器也有差别，但目前应用最多、较为公认的定义是，在光学

24、比浊法的测定方法下，应用氯吡格雷后达到的最大血小板聚集的抑制率与用药前的基线值相差10%。 2氯吡格雷抵抗的发生机制       氯吡格雷抵抗发生的机制目前尚不清楚，主要与遗传多态性，临床因素和药物相互作用三方面有关。Nguyen将可能的影响因素大致分为外在和内在两类。前者主要是指氯吡格雷生物学效应的降低，患者依从性差、氯吡格雷剂量不足、与CYP3A4有关的药物间相互作用等；内在机制包括遗传变异性，如P2Y受体和CYP3As基因多态性、ADP释放增加、其他血小板激活通路等10。    

25、   2.1临床因素       心绞痛越不稳定者和分级程度越高者对氯吡格雷的抗血小板作用的效果越差：Soffter等的研究11显示，同样服用等剂量的氯吡格雷后，稳定型心绞痛或Brawnwald l级不稳定型心绞痛的患者与Brawnwald 2级、3级不稳定型心绞痛患者相比，对20umolLADP诱导的血小板聚集的抑制，前者要强于后者。阜外医院的资料显示12（尚未发表），在接受PCI治疗的稳定性冠心病患者中，合并危险因素越多，其氯吡格雷抵抗的发生率也就越高。Guebel等8的研究中表明，择期行冠状动脉内支架置入术的

26、患者，标准氯吡格雷治疗方案对血小板的抑制程度和治疗前的血小板活性呈负相关：血小板活性越强，抑制程度越差。       2.2 遗传因素       基因的多态性是引起氯吡格雷抵抗的最重要的因素。常见的基因的多态性有P2Y受体基因异常，Lau等13认为个体之间CYP3A4活性不同亦是影响氯吡格雷疗效的一个因素，服用氯吡格雷前CYP3A4的活性与血小板的聚集度无关，服药后二者之间便存有一种明显的负相关关系(r0.6，P0.003)。另有研究显示血小板糖蛋白(GP) II

27、 bIIIa基因多态性与血小板聚集反应性有关：Di Castelnuovo等14发现具有GPIIIa的PLA 基因型的患者对氯吡格雷呈低反应性。另有研究表示糖蛋白GpIa可以增加血小板的高反应性，作为一个独立的危险因素，对抗血小板凝集功能产生影响。       2.3药物一药物相互作用       氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，需经过肝脏内细胞色素P450(CYP)3A4和3A5氧化才能成为有活性的抗血小板物质。由于CYP3A4是多种药物代谢的关键酶，包括红霉素、几种他汀类

28、药物等，这些药物合用会产生CYP3A的竞争性抑制，使氯吡格雷活性产物浓度下降,抗血小板作用减弱。相反，某些肝酶诱导剂，如利福平等可增加氯吡格雷活性产物的浓度，从而增强抗血小板效果。Lau等13首先报道：阿托伐他汀可减弱氯吡格雷抗血小板效力，且这一减弱作用呈剂量依赖性，而普伐他汀则无影响.但另有研究却不支持该报道.阿司匹林和肝素均不改变氯吡格雷对由ADP诱导的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷可增强阿司匹林对胶原诱导血小板聚集的抑制效果。研究未发现华法令与氯吡格雷之间的相互作用。       2.4其他因素  

29、0;    引起氯吡格雷抵抗的其他因素包括ADP释放增加，儿茶酚胺等其他途径导致血小板激活增加,血小板对胶原纤维的高反应性，血小板产生增多及更新加快等。Jaremo等也报道了氯吡格雷疗效的个体差异性，并认为饮食不改变氯吡格雷的生物利用度，但患者的禁食状况可能和这种个体差异性有关。氯吡格雷反应的个体差异性还可能与肠道吸收的差异，糖尿病等有关。Feher研究15显示，氯吡格雷抵抗在超重者发生率高，故氯吡格雷用量应随体重不同而有所增减。此外，高血小板活性、高血栓负荷、糖尿病及胰岛素抵抗均可影响氯吡格雷的抗血小板作用，这些患者的氯吡格雷抵抗发生率也较高。Matezky 等

30、16做的一个小样本量的研究发现吸烟可能会增加氯吡格雷的抗血小板效果。这可能与香烟中的多环芳香烃可以激活CYP同功酶有关。      阜外医院的注册资料显示，在发生氯吡格雷抵抗的患者中，糖尿病和吸烟患者的比例较无氯吡格雷抵抗者明显为高。      3氯吡格雷抵抗的发生率和临床意义      3.1发生率      氯吡格雷抵抗的发生率各方报道不一，从4.2%到31%不等，除可能与检测方法不同外，调查

31、人群的不同也是影响因素之一。Muller等7对105例PCI患者的调查显示，氯吡格雷抵抗的发生率是11%；Matetzky等16报道的发生率是25%；Serebruany等17报道的是4.2%；Barragan等9报道的是31%；阜外医院对103例择期PCI患者的调查显示，其发生率约在22%。      3.2临床意义      Matetzky等16首次探讨氯吡格雷抵抗现象在临床实践中的意义。在60例进行PCI的ST段抬高型心梗病人，根据氯吡格雷对病人血小板凝集度的抑制程度由弱至强分为4级，结

32、果显示第1级中，40%的患者在6个月随访中发生心血管事件，而第2级仅1例患者发生心血管事件，3、4级无患者发生心血管事件。Serebruany等17对健康志愿者和冠脉支架术后患者的研究结果显示：氯吡格雷对ADP诱导的血小板抑制呈正态分布。4.2%为低反应，4.8%呈高反应；氯吡格雷低反应患者的血栓事件风险较高反应患者为高。Geisler T的研究18显示氯吡格雷低反应性的患者发生心血管事件和死亡率上升（22.7%vs. 5.6%; P0.004）。氯吡格雷抵抗的患者代表一组高危患者，具有较高的心血管死亡、再梗死或严重缺血的终点事件发生率。氯吡格雷抵抗也是导致PCI术后发生急性或亚急性支架内血栓

33、的重要原因之一。而近期阜外医院的注册资料显示，氯吡格雷抵抗者的负性心血管事件的发生率较无氯吡格雷抵抗者明显为高。       4氯吡格雷抵抗的实验室检测       血小板功能的检测相对比较复杂，也相对困难，虽然检测方法多种多样，但都是作为实验室或临床研究中的检测方法，尚无统一、公认的能应用于临床的标准方法。目前常用的检测方法主要有：      4.1血小板聚集试验     

34、是利用光学血小板聚集仪，采取光学比浊法来检测血小板的聚集功能，通过胶原、ADP、花生四烯酸（AA）、以及肾上腺素为聚集诱导剂来检测血小板的功能。氯吡格雷抵抗的诊断标准7为：在用5umol/L和20umol/L的ADP作为聚集诱导剂来诱导血小板聚集时，受试者服用氯吡格雷后达到的最大血小板抑制率与基线相比10%为抵抗，10%29%为半抵抗。虽然它目前是目前临床试验中运用最广泛的检测方法，也被认为是重复性较高和较精确的方法，但是它所需的血样较多、检测耗时较长、操作较为复杂，很难正式运用到临床检测中。      4.2快速血小板功能测定 &#

35、160;    Dziewierz等19的研究显示血小板抑制率和血小板凝集程度的测定可以早期识别氯吡格雷抵抗。快速全血小板功能评估可能因其测定简便、结果可靠而成为可以运用到临床的测定方法。      4.2.1血小板功能检测仪100      其原理是利用切应力将测试套管中的全血标本吸入富含胶原纤维、肾上腺素或ADP等血小板聚集诱导剂的孔隙，并测定血小板血栓封闭孔隙所需的时间（封闭时间）来反映血小板的聚集率。据Malek等20报道，它所定义的氯吡格雷抵抗的定义为：当

36、运用胶原纤维和ADP为聚集诱导剂时，封闭时间104秒即为抵抗。      4.2.2血栓弹力图      其原理也是利用ADP或花生四烯酸为血小板聚集的诱导剂，运用磁场的作用将测试杯中的全血标本凝结时的反应反映到曲线上。测试杯的盖子和悬垂丝耦合成一体，杯中装载血样后，在磁场的作用下，以4°45的角度和每9秒一周的速度匀速旋动，当受检血样开始凝结，金属探针（悬垂丝）受到标本形成的切应力作用，随之出现左右旋动，血块带动金属针在旋动过程中由于切割磁力线而产生电流，系统将检测到的凝血开始到纤维

37、蛋白溶解过程中的物理信息经电脑软件处理后，便形成TEG曲线。当服用氯吡格雷后，测定的血小板抑制率20%时被称之为抵抗21。      4.3流式细胞仪      4.3.1舒血管物质刺激磷蛋白（VASP）      利用VASP的磷酸化作用，运用流式细胞计数来评价氯吡格雷的作用。      4.3.2P-选择蛋白（GMP-140）      用P-

38、选择蛋白的单克隆抗体标测，分析血小板P-选择蛋白的表达。      4.3.3GPb/a      用针对GPb/a的单克隆抗体标测，分析血小板GPb/a的表达。      4.4血小板粘附测定（PADA）      这是一种定量测定血小板粘附的方法。      4.5血小板激活的标记物C肽     

39、; 与氯吡格雷反应负相关，即氯吡格雷低反应者C-肽水平高。关于几种检测氯吡格雷抵抗的不同方法之间的比较，Gurbel教授做了大量有益的探索，主要集中在快速血小板功能检测与传统的血小板聚集率之间的对比。如下图显示，在预测心血管事件方面，快速血小板功能检测法血栓弹力图与传统的血小板聚集率具有同等的预测作用，两者之间相关性良好。       而阜外医院的一组注册资料也显示血栓弹力图与光学比浊法的血小板聚集率之间相关性很好，呈线性相关关系，详情如下图显示。      5氯吡格雷抵抗的防治

40、60;     5.1增加患者对药物的依从性，控制血糖、胰岛素抵抗、减轻体重等控制心血管病危险因素的措施，尽量避免使用可能影响氯吡格雷疗效的药物。对氯吡格雷抵抗可能性大的病人要注意检测,早期识别。      5.2增加氯吡格雷剂量，推广个体化给药原则。      ISAR-CHOICE的研究22显示了氯吡格雷300、600、900mg负荷量时，对ADP所诱导的血小板聚集反应，在高剂量组显著优于常规剂量组300mg。但600mg和900mg之间没有显著差异。Muller等认为：氯吡格雷对由ADP激活的血小板聚集的抑制是剂量依赖性的，这种依赖性在600mg时仍存在。认为600 mg的负荷剂量及其以后的75mgd明显提高了氯吡格雷的抑制