第九章 药品气雾剂包装技术及设备

1、12 气雾剂（Aerosol）系指药物与适宜的抛射剂(Propellants)封装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中而制成的制剂。3 气雾剂的主要优点有：具有速效和定位作用。能增加药物的稳定性。可避免胃肠道的破坏和肝脏首过作用。可以用定量阀门准确控制剂量。4生产成本高多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激氟氯烷烃类抛射剂在动物或人体内达一定浓度都可致敏心脏，造成心律失常。破坏臭氧层气雾剂也有以下缺点：5 按医疗用途分类1呼吸道吸入用气雾剂 2皮肤和粘膜用气雾剂3空间消毒和杀虫用气雾剂6按分散系统分类 溶液型 混悬型（形成烟雾状） 乳剂型按相的组成分类 二相气雾剂 三相气雾剂7（一）肺部的吸收 气

2、雾剂主要通过肺部吸收，吸收的速度很快，不亚于静脉注射，如异丙肾上腺素气雾剂吸入后12min即可起平喘作用。8 呼吸的气流 1. 药物进入呼吸系统的分布还与呼吸量及呼吸频率有关。通常粒子的沉积率与呼吸量成正比而与呼吸频率成反比 9 微粒的大小1. 较粗的微粒大部分落在上呼吸道粘膜上，因而吸收慢，如果微粒太细，则进入肺泡囊后大部分由呼气排出，而在肺部的沉积率也很低。2. 通常吸入气雾剂的微粒大小以在0.55m范围内最适宜。3. 中国药典2010年版二部附录规定吸入气雾剂的雾粒或药物微粒的细度应控制在10m以下，大多数应小于5m。10 药物的性质1. 吸入的药物最好能溶解于呼吸道的分泌液中，否则成为

3、异物，对呼吸道产生刺激。2. 药物从肺部吸收是被动扩散，吸收速率与药物相对分子质量及脂溶性有关。3. 脂溶性药物经脂质双分子膜扩散吸收，少部分由小孔吸收，故脂/水分配系数大的药物，吸收速度也快。4. 若药物吸湿性大，微粒通过湿度很高的呼吸道时会聚集增大，妨碍药物吸收。 11 延长药物在肺部滞留时间的研究包括新的化合物的寻找。 增加药物的脂溶性可增加药物在肺部的沉积，或缓从肺部组织的释放，增加肺部作用效果。 在制剂学方法上。如采用脂质体、复合物、微球等制剂学方法来延长药物在肺部的滞留时间，可缩短研究周期，减少经费投入，是目前国外大制药公司热衷的研究课题。 12 气雾剂是由抛射剂、药物与附加剂、耐

4、压容器和阀门系统组成的。 抛射剂与药物一同封装在耐压容器中，器内产生压力（抛射剂气化），若打开阀门，则药物、抛射剂一起喷出而形成雾滴。 离开喷嘴后抛射剂和药物的雾滴进一步气化，雾滴变得更细。13 抛射剂（Propellents）是喷射药液的动力，有时兼有药物溶剂的作用。 对抛射剂的要求是：1. 在常温下的蒸气压应大于大气压。2. 应无毒、无致敏性和刺激性。3. 惰性，不与药物等发生反应。4. 不易燃、不易爆。5. 无色、无臭、无味；价廉易得。 14 1 氟氯烷烃类 又称氟里昂（Freon），是气雾剂常用的抛射剂，其特点是沸点低，常温下蒸气压略高于大气压，易控制，性质稳定，不易燃烧，液化后密度大

5、，无味，基本无臭，毒性较小。不溶于水，可作脂溶性药物的溶剂，至今仍是医用气雾剂选择抛射剂的主要对象。常用型号是F-11、F-12、F-14。1516 抛射剂的选用抛射剂的选用 根据临床用药的途径和目的的不同，所要求的雾滴粒子大小、干湿及泡沫状态亦有所不同，这些主要受抛射剂的用量与抛射剂自身的蒸气压的影响。因此，可选择不同的抛射剂或改变抛射剂的组成来改变其蒸气压，从而达到不问要求的雾滴、粒径等。 一般来说，吸入气雾剂或要求喷出物干、雾滴细微的气雾剂，抛射剂用量大90以上；皮肤用气雾剂，用于表面覆盖，抛射剂的用量可少，约为6一10；腔道给药，抛射刑用量为30一45。 为了适应气雾剂的临床分散度的要

6、求，单一的抛射剂往往不能满足。例如，抛射剂本身蒸气压低于大气压时便不能单独应用，这时可以应用几种抛射剂的混合物，系统总的压力为各组分分压之和。1718 2 碳氢化合物 作为抛射剂的主要品种有丙烷、正丁烷和异丁烷，。此类抛射剂虽然稳定，密度低，但毒性大，易燃、易爆，工艺要求高，不宜单独应用，常与氟氯烷烃类抛射剂合用。1920 3 压缩气体类 用作抛射剂的主要有二氧化碳、氮气和一氧化氮等。21 增溶剂：为了增加药物在抛射剂中的溶解度，常加入增溶剂，如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等 固体分散剂：在混悬型气雾剂中，为了使药物容易分散在抛射剂中，常加入团体分散剂，如滑石粉、胶体二氧化硅。 稳定剂：为防止药物微

7、粒聚集与重结晶，并增加阀门系统的润滑和封阀性能，常加入表面活性剂作稳定剂，如司盘类、油酸、月佳醇。 乳化剂：在乳化型气雾剂中需加入乳化剂，如吐温类、司盘类等 抗氧剂：为了防止药物氧化，必要时可加入抗氧剂，如抗坏血酸(维生素c)、焦亚硫酸钠等221玻璃容器2金属容器3塑料容器23242526处方设计：溶液型气雾剂： 一般使用抛射剂或潜溶剂为溶剂。混悬型气雾剂： 一般药物微分化小于5m；抛射剂对药物的溶解度越小越好；水分小于0.03%；适当调节抛射剂溶液的密度等。1. 乳剂型气雾剂： 抛射剂可为内相或外相。27 1 压灌法 先将配好的药液在室温下灌入容器内，再将阀门装上并轧紧，然后通过压装机压入定

8、量的抛射剂（最好先将容器内空气抽去）。 2 冷灌法 药液借助冷灌装置中热交换器冷却至-20左右，抛射剂冷却至沸点以下至少5。先将冷却的药液灌入容器中，随后加入已冷却的抛射剂（也可两者同时进入）。制备工艺28 气雾剂药典指导原则 一、每瓶总揿次 二、泄漏率 取供试品12瓶，去除外包装，用乙醇将表面清洗干净，室温垂直（直立）放置24小时，分别精密称定重量（w1），再在室温放置72小时（精确至30分钟），再分别精密称定重量（w2），置420冷却后，迅速在阀上面钻一小孔，放置至室温，待抛射剂完全气化挥尽后，将瓶与阀分离，用乙醇洗净，在室温下干燥，分别精密称定重量（w3），按下式计算每瓶年泄漏率。平均年

9、泄漏率应小于3.5%，并不得有1瓶大于5%。29 喷雾剂: 是不含抛射剂,借助于手动泵的压力将内容物以雾状的形态给出的制剂。 喷雾剂无需抛射剂作动力，无大气污染，生产处方与工艺简单，产品成本较低，可作为非吸入用气雾剂的替代形式，具有很好的应用前景。 喷雾装置： 主要结构为喷射用阀门系统(手动泵)，该系统是采用手压触动器产生压力，使喷雾器内含药液以所需形式释放的装置，使用方便，仅需很小的触动力即可达到全喷量，适宜范围广。 该装置中各组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳定、与药物不起作用的材料制造。目前采用的材料多为聚丙烯、聚乙烯、不锈钢弹簧及钢珠。30 三、喷雾剂的质量评价 喷雾剂应标明每瓶的

10、装量、主药含量、总喷次、贮藏条件。 检查内容与气雾剂类似，应检查每瓶总喷次、每揿喷量、每揿主药含量、装量、微生物限度、灭菌等，应符合规定。 产品举例：硝酸益康唑喷雾剂 ，云南白药气雾剂。31 吸入粉雾剂：是微粉化药物或和载体以胶囊、泡囊、多剂量储库的形式，采用特殊的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化至肺部的制剂，吸入粉雾剂的药物微粒大小应控制在10um以下，大部分在5um以下。 非吸入粉雾剂：是药物或和载体以胶囊或泡囊的形式，采用特制的干粉给药装置，将雾化药物喷至腔道粘膜的制剂。如胰岛素溶液的鼻粘膜给药。3233 可再充填的干粉吸入器343536373839 膜剂（films）系指药物溶解或均匀

11、分散于成膜材料中加工成的薄膜制剂。膜剂可供口服、口含、舌下给药，也可用于眼结膜囊内或阴道内。 外用可作皮肤和粘膜创伤、烧伤或炎症表面的覆盖。根据膜剂的结构类型分类，有单层膜、多层膜（复合）与夹心膜等。膜剂的形状、大小和厚度等视用药部位的特点和含药量而定。一般膜剂的厚度为0.10.2m,面积为1cm2的可供口服, 0.5cm2的供眼用。40 膜剂的特点有工艺简单，生产中没有粉末飞扬；成膜材料较其它剂型用量小； 含量准确；稳定性好；吸收起效快； 膜剂体积小，质量轻，应用、携带及运输方便。采用不同的成膜材料可制成不同释药速度的膜剂，即可制备速释膜又可制备缓释或恒释膜剂。 缺点是载药量小，只适合于小剂

12、量的药物，膜剂的重量差异不易控制，收率不高。41 理想的成膜材料应具有下列条件： 生理惰性，无毒、无刺激。 性能稳定，不降低主药药效，不干扰含量测定，无不适臭味。 成膜、脱膜性能好，成膜后有足够的强度和柔韧性。 用于口服、腔道、眼用膜剂的成膜材料应具有良好的水溶性，能逐渐降解、吸收或排泄；外用膜剂应能迅速、完全释放药物。 来源丰富、价格便宜。 42 天然的或合成的高分子化合物。天然的高分子材料有明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、淀粉、糊精等；此类成膜材料多数可降解或溶解，但成膜性能较差，故常与其它成膜材料合用。43 聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA） 是由聚醋酸乙烯酯经醇解而成的

13、结晶性高分子材料。 PVA对眼粘膜和皮肤无毒、无刺激，是一种安全的外用辅料。口服后在消化道中很少吸收，80%的PVA在48小时内随大便排出。PVA载体内不分解亦无生理活性。44 乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）：是两种材料的共聚物，EVA的性能和其分子量和醋酸乙烯的含量有密切的关系。 在分子量相同的情况下醋酸乙烯比例越大，材料的溶解度、柔韧性和透明度越大。 EVA 无毒、无刺激性、对人体有较好的组织相容性，不溶于水、成膜性能好膜强度大。45 （一）膜剂一般组成 主药 070%（W/W） 膜材料（PVA等） 30%100% 增塑剂（甘油、山梨醉等） 020% 表面活性剂（聚山梨酯80、 十二烷基硫酸、豆磷脂等） 1%2% 填充剂（CaCO3、 SiO2、淀粉） 020% 着色剂（色素， TiO2等） 02%（W/W） 脱膜剂（液体石蜡） 适量46 匀浆制膜法 本法常用于以PVA为载体的膜剂，其工艺过程为：将成膜材料溶解于水，滤过，将主药加入，充分搅拌溶解。 不溶于水的主药可以预先制成微晶或粉碎成细粉，用搅拌或研磨等方法均匀分散于浆液中，脱去气泡。 小量制备时顷于平板玻璃上涂成宽厚一致的涂层， 大量生产可用涂膜机（图5-11）涂膜。烘干后根据主药含量计算单剂量膜的面积，剪切成单剂量的小格。4748将药