药品不良反应及监测概述

1、 一、药品不良反应的定义 药品不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR): 是指合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。 药物不良事件 (Adverse Drug Event,ADE) 观察对象样本量有限 观察时间短 病种单一 多数情况下排除老人、孕妇和儿童 审批时依据理论的发展 需要开展药物上市后对其安全性和有效性再评价 副作用、毒性作用、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应、依赖性、致癌作用、致突变、致畸作用 药物方面：药物剂型、药物应用引起的药理作用 机体方面：种族、性别、年龄、个体差异、病理状 用药方面：药物相互作用 美国住院病人严重A

2、DR占6.7%，致死ADR占0.32% （106000） ；药源性死亡高居美国人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病（743460）、癌症（529904）、中风（150108）和肺部疾病（101077） 药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。 WHO药品不良反应监测合作中心对“Pharmacovigilance” 的定义为：Pharmacovigilance is concerned with the detection,assessment and prevention of adverse reactions to drugs. 大多数医院的临床药学室承担着AD

3、R监测技术工作 临床药师开展ADR监测可提高临床合理用药水平 临床药师通过药物的安全性评价,为药品研发提供参考 临床药师可及时发现ADR事件,有效减少漏报或不报现象 临床药师开展ADR监测有利于降低医疗费用 临床药师开展ADR监测,促进临床药学学科的发展 美国1906年纯净食品药品法 针对假冒伪劣药品、食品等，要求药物纯净无污染，并未对上市后药品的有效性和安全性作进一步要求。 美国1938年食品、药品、化妆品法 规定上市前必须进行毒性试验，提高了上市前的审批标准 美国1954年 、英国1964年 、瑞典1965年、法国1973年 、日本1965年建立ADR报告制度，较早建立ADR报告制度的还有

4、澳大利亚、加拿大、 荷兰、新西兰、德国等国家。 例如：美国医学会建立了针对某些药物的重症血液病报告制度，英国药品安全委员会的黄卡制度（自愿报告制度）。 自愿报告制度（spontaneous reporting system; SRS） 义务性监测（mandatory or compulsory monitoring） 重点医院监测（intensive hospital monitoring） 重点药物监测（intensive medicines monitoring） 速报制度（expedited reporting） 药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology）自愿报告制

5、度（spontaneous reporting system; SRS） 我国现阶段推广的ADR监测方法 目前世界上最主要的药品不良反应监测手段 发现药品不良反应信号的最主要的来源 “可疑即报”是ADR报告普遍遵循的原则 优点 缺点监测人群广，可发现不可能通过临床试验获取的信息使用、维护方便发现罕见的ADR缺少对照组信息以及完整暴露信息报告的倾向性、随意性和不确定行，低报、漏报现象无研究方案已知的ADR更易被报告严重的ADR不易被报告新上市药物报告率高媒体及管理行为都会对报告率及报告的倾向性造成影响 布洛芬在瑞典上市时，恰好有一篇布洛芬可引起视神经炎的文章发表，反响很大，对诱导报告有影响，致使

6、瑞典国家ADR报告数据库中布洛芬引起神经炎的报告数远远超过其他非甾体抗炎药。 该药品是否会发生这种不良反应 该药品是否已经在特定患者身上发生了不良反应 个例评价 集中评价概念：是指对所收到的每一份ADR病例报告逐一进行评价，考察以下几个方面 目的相关性（新的？严重程度？） 报告质量 报告编码 因果关系评价 这是ADR报告个例评价的重要内容，但并不是唯一内容。是否可以做出恰当的因果关系评价，经常取决于个例报告的质量。时间方面的联系是否密切： 报表不良反应分析栏中“用药与不良反应的出现有无合理的时间关系”，除了先因后果这个先决条件外，原因与结果的间隔时间也应符合已知的规律。 先因后果的先后关系不等

7、同于因果关系，而因果关系必须有先后关系。是否具有联系的一贯性： 与现有资料（或生物学上的合理性）是否一致，即从其它相关文献中已知的观点看因果关系的合理性，如动物试验的数据、病理生理学的理论、其它有关问题的研究成果等等；另外以往是否已有对该药反应的报道和评述，即相当于报表不良反应分析栏中“反应是否符合该药已知的不良反应类型”。 说明书中是否注明 过敏史、家族史（遗传病） 用药期间的其他治疗影响：放疗，化疗，手术 期刊数据库 是否有引起类似的ADR的文献报道联系强度：即发生事件后撤药的结果和再用药的后果，相当于报表不良反应栏中“停药或减量后反应是否消失或减轻，及再次用药是否再次出现同样的反应”，即

8、激发试验是否阳性。是否存在剂量反应关系：A型ADR的反应程度一般与给药剂量呈正相关，给药剂量越大或血药浓度越高，反应也越严重。此时测定血药浓度或体液中的药物浓度，对判断因果关系有直接的帮助。有否其它原因或混杂因素：如并用药物、原患疾病及其它治疗的影响或特殊敏感体质等。（我国SFDA,ADR中心推荐的关联性评价）1.开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系？(是/否）2.所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型？ (是/否）3.停药或减量后，反应是否减轻或消失？(是/否）4.再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应？ (是/否）5.所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、病人的临

9、床状态或其他疗法的影响来解释？ (是/否）判定药品与判定药品与ADR的关联性：的关联性：说明：表示肯定；表示否定；说明：表示肯定；表示否定； 表示难以肯定或否定；？表示情况不明。表示难以肯定或否定；？表示情况不明。 12345肯定很可能？可能 ？ ？可能无关 ？ ？待评价：需要补充材料才能评价无法评价：评价的必须资料无法获得例例1：女，：女，34岁，因流行性腮腺炎采用注射岁，因流行性腮腺炎采用注射用用阿昔洛韦钠阿昔洛韦钠250mg，加入生理盐水注射液，加入生理盐水注射液100ml，静滴，静滴，qd。用药。用药8h后（另后（另1例为例为12h）患者出现肉眼可见患者出现肉眼可见血尿血尿，终末呈血滴

10、状，尿样，终末呈血滴状，尿样本分析红细胞本分析红细胞+，白细胞，白细胞+，少量鳞状，少量鳞状上皮细胞及粘液，为排除月经或阴道分泌物干上皮细胞及粘液，为排除月经或阴道分泌物干扰、留取中段尿确认，并停用阿昔洛韦，扰、留取中段尿确认，并停用阿昔洛韦，4d后，后，血样本恢复正常。血样本恢复正常。按五项标准分析：按五项标准分析：12345+？结论：结论：很可能很可能为注射用阿昔洛韦的不良反应为注射用阿昔洛韦的不良反应例例2 2：美国：美国1 1名名3939岁妇女，因皮肤过敏服用岁妇女，因皮肤过敏服用特非那特非那定定10mg qd10mg qd，连续数天后，因真菌性阴道炎，自行服用，连续数天后，因真菌性阴

11、道炎，自行服用酮康唑酮康唑，3 3天后出现晕厥，心电图检查天后出现晕厥，心电图检查QTQT间期延长间期延长至至655sec655sec而住院，入院后而住院，入院后1010小时，心电图显示小时，心电图显示“尖端尖端扭转型心动过速扭转型心动过速”，停用上述药物并经对症治疗后痊，停用上述药物并经对症治疗后痊愈出院。愈出院。分析：发病前曾用特非那定及酮康唑二药，该不分析：发病前曾用特非那定及酮康唑二药，该不良事件是否与药物有关。良事件是否与药物有关。按五项标准分析：按五项标准分析：12345+ ？结论：结论：可能可能为特非那定或酮康唑所致不良反应。为特非那定或酮康唑所致不良反应。1 1豚鼠试验：随特非

12、那定给药剂量增加，血药浓豚鼠试验：随特非那定给药剂量增加，血药浓度上升，血中特非那定浓度与度上升，血中特非那定浓度与QTQT间期延长呈明显正间期延长呈明显正相关。相关。2 2特非那定体内代谢个体差异大，特非那定体内代谢个体差异大，6 6例健康志愿者例健康志愿者服服10mg10mg特非那定后特非那定后CmaxCmax可达可达252580mg/ml80mg/ml，其体内，其体内代谢酶为代谢酶为cyp3A4cyp3A4。3 3酮康唑、红霉素等为酮康唑、红霉素等为cyp3A4cyp3A4抑制剂，与特非那抑制剂，与特非那定联合应用后，使特非那定的代谢减慢，血药浓度定联合应用后，使特非那定的代谢减慢，血药

13、浓度升高从而产生升高从而产生QTQT间隔延长，严重者可产生间隔延长，严重者可产生“尖端扭尖端扭转型心动过速转型心动过速”。 任何一种标准化的因果关系推断方法目前还都只是一种探索和尝试，都存在着许多局限性： 不能定量计算出因果联系可能性的大小 不能鉴别出不真实的病例 不能把存在的不确定性变为确定性 报告表数量的增加 SRS报告数据本身的复杂性 时间的滞后性 评价人的知识结构、经验程度及学识水平的影响 是对一系列病例报告的系统研究和阐释，是在个例评价基础上进行的综合评价 主要目的是发现、鉴别信号，以便扩大信息交流或制定管理措施信号定义： 是指尚未完全证明的药品与ADR相关的有关信息，是构成假说的一

14、组数据，通常具有临床医学、药理学、病理学或流行病学性质信号的特征： 未知性 往往不止一个报告来产生一个信号 依赖事件的严重性和信息本身 不同的ADR监测方法对风险信号的鉴别具有不同的灵敏度 往往在信号加强期行将结束时发现 贝叶斯神经元网络传播法 频数方法成比例报告比值法经验性贝叶斯方法经验性贝叶斯伽玛泊松分布缩减法报告比值比法报告表数量 怀疑ADE 其他ADE 合计 怀疑药物其他药物怀疑药物414175459195814795592767592712591972怀疑药物引起的怀疑ADE占其引起ADE的比例：41/(41+14)=0.75其他药物引起的怀疑ADE占所有ADE的比例：754/(75

15、4+591985)=0.0013PRR0.75/0.0013=586 计算方便 容易理解 灵敏度高 报表数量少时，特异度低 结合统计学、计算科学及人工智能原理开发 乌普萨拉监测中心利用此法定期筛选计算“药物ADR”的配对比例及其可信区间 当该比例超过WHO不良反应数据库的背景比例时，常提示药物与ADR的因果关系 对所有“药物ADR”配对进行自动分析 所有工作均由计算机自动完成 IC=log2 (怀疑药品与特定ADE同时出现的概率/ 怀疑药品在报告中出现的概率特定ADE在报告中出现的概率) 基于贝叶斯理论 无应用条件的限制 灵敏度和特异度较高 计算复杂，难以理解 ADR发生率 ADR报告率 药品

16、使用频率 背景发生率 临床事件的特征 联系的程度：同类报告数量 数据的一致性：ADR报告的形式、特点 ADR与暴露的相关性：发生ADR的部位、时间、剂量 生物学合理性：药理、病理、病生等原理 试验结果的提示：各类试验结果 类似事件的比较：相关药品、类似的不良反应等 数据的特征和质量：特征性和准确性，个例的因果关系 横断面研究 描述性研究 纵向研究 生态学研究 流行病学 病例对照研究 研究方法 分析性研究 队列研究 临床实验 实验性研究 社区实验 图 1：流行病学研究方法按设计类型分类 大型数据库的建设：美国医药分析与调查计算机联网系统(Compass)，医药补助计划数据库( Medicaid)

17、，加拿大的Saskatchewan数据库以及由欧洲各国医学统计研究所(I MS)组织和策划的初级卫生服务数据库(Medibase)等我国非常缺乏大多数数据库所收集的数据仅仅是出于记帐和管理目的，并非专门为药物流行病学研究而建立，因此极少能够包括研究所需要的全部信息，不能解决与药物流行病学研究相关的所有问题 具有统计学意义的结果并不说明药物流行病学研究没有偏性药物流行病学应用的局限性 描述性分析方法：先分别从药品的利益、风险两方面进行定性分析，然后把两方面的因素综合在一起进行比较。 半定量分析方法：将药品的利益和风险以所治疗疾病的性质、药品疗效、不良反应三种因素作为代表，分别按照其严重程度、持续

18、时间和发生频率的高低给与31分值，再将分值相加得到每种因素的总分值，可以大致反映出药品的利益风险情况。适于两种以上药物的比较。 定量分析方法：适于两种以上药物的比较 利益（B）治愈率疾病严重程度疾病持续时间 风险（R）ADR发生率ADR严重程度ADR持续时间 疾病和ADR的严重程度、持续时间给予1030的分值 计算利益/风险比值（B/R） 药品不良反应/事件报告表 药品群体不良反应/事件报告表 药品不良反应/事件定期汇总表报告表：1.纸质报告表 2.电子报告表（鼓励在线上报） 准确 及时 完整 药品不良反应报告表是进行药品不良反应监测的重要组成部分。报告的原则：可疑即报ADR报告制度的主体：

19、医疗卫生机构 药品生产企业 药品经营企业适用对象：境内药品生产、经营企业、医疗卫生机构、各级专业机构。报告表的上报要求： 基层单位市级工作站省级中心国家中心 报告的时限 一般的 一个季度 新的、严重的 发现之日起15日 死亡 及时 引起死亡 致畸、致癌、致出生缺陷 对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残 对器官功能产生永久损伤 导致住院或住院时间延长（住院时间是否达到48小时） 该品种的药品说明书中是否注明该品种的药品说明书中是否注明 纸质报告表的获取途径 填写纸质报告表的要求报告填写的基本要求报告填写的基本要求内容真实、完整、准确钢笔填写，字迹清晰，叙述准确、完整、简明 （详见教材讲解

20、）报告表的一般项目患者情况和原发疾病信息ADR信息（ADR的表现、处理、转归、对原患疾病的影响、相关文献、关联性评价和分析 ）致ADR的可疑药品的信息（名称、厂家、批号、剂型、用法用量、并用药品）报告人及报告单位信息 编号：不填，但为便于中心进行报表的反馈，请各单位在报表右上角空白处对本单位报表按年度进行统一编号，如“2002001”。 医院名称：医院的全称 电话（表格上方第一行）：应填写此报表报告科别的联系电话 报告日期：该表填写日期，而不是上报中心日期。 患者情况 一般资料性项目要逐一填写，包括患者姓名、性别、出生日期（年龄）、民族、体重、职业。 原患疾病信息 原患疾病、既往药物不良反应史

21、、家族药品不良反应史、以及通讯联系方法等。 原患疾病：一般应填写与本次用药相关的疾病，其他包括长期用药的慢性疾病（如脑梗塞、高血压、冠心病、糖尿病等）和近期的感染性疾病（如感冒、肺部感染等），而在用药原因栏应分别具体填写（注：原患疾病与用药原因有时是不一致的，如在慢性病基础上并发感染性疾病时）。 不良反应/事件名称凡已可以确定为药源性疾病的不良反应/事件应填疾病名称或WHO不良反应中心规定的不良反应术语，切勿填写不规范的简称，以便于计算机检索统计。 如不明确，则填不良反应/事件一组表现中最主要的表现，如“头痛、头晕”；“恶心、呕吐” 等。 确实不清楚的，可以空缺，上报中心再分析。 包括不良反应

22、/事件相关的三个时间段的情况：即用药后到不良反应的发生时间、不良反应从发生到终结持续时间和采取措施干预不良反应到不良反应转归的好转时间。 可疑ADR的主要表现、体征、有关临床检查结果及动态变化、对原患疾病的影响、不良反应持续时间等。 四个项目， 即第一次药品不良反应出现时的相关症状、体征和相关检查、 药品不良反应动态变化的相关症状、体征和相关检查、 发生药品不良反应后采取的干预措施（具体到干预原则）、 和采取干预措施之后的结果（包括治愈、好转、正处于治疗中、自动出院或转院）。相关症状、体征和相关检查填写合格的标准为：根据药品不良反应描述可得到药品不良反应名称的诊断。 主要是指针对这次临床上出现

23、的不良反应/事件表现而采取的医疗或诊断措施，不是指对原患疾病的治疗。 要填写具体采取何种治疗措施，应用何种药及最终基本恢复正常的时间等。如属抢救病例应记录抢救持续时间及过程。 不良反应/事件的结果 指本次所发生的不良反应/事件所导致的后果，不是指原患疾病所导致的后果。 后遗症：因疾病导致机体器官功能明显障碍，且持续半年以上。 名称：药品的商品名、通用名，不可填写通用的简称 生产厂家：全名（含所在省、市） 批号 用药正确与否：用法用量、起止时间、药原因 并用药品情况：怀疑有关的合并用药 相关文献：说明文献出处 关联性评价：药品不良反应因果关系评价，及其评价信号的可靠程度是ADR监测工作的重要内容

24、 说明报告人的职业、职称等信息第七十一条第七十一条国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。 对已确认发生严重不良反应的药品,国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施,并应当在五日内组织鉴定，自鉴定结论作出之日起十五日内依法作出行政处理决定。 药品生产质量管理规范80、81条 药品经营质量

25、管理规范80条 医疗机构制剂配制质量管理规范65条 与ADR监测相关的各种法规建设 ADR监测技术体系逐步完善 ADR病例报告数量成倍增长，反馈渠道进一步扩大 药品不良反应监测宣传培训在全国范围内广泛开展 国际间的交流与合作水平得到不断提高 中华人民共和国卫生部中华人民共和国卫生部国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局 2004年年3月月4日发布日发布 第一章第一章 总则总则 第一条：为加强上市药品的安全监管，规范药品不良反应报告和监测的管理，保障公众用药安全，根据中华人民共和国药品管理法制定本办法。第二条：国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报

26、告所发现的药品不良反应。 第三条：国家食品药品监督管理局主管全国药品不良反应监测工作，省、自治区、直辖市人民政府（食品）药品监督管理局主管本行政区域内的药品不良反应监测工作，各级卫生主管部门负责医疗卫生机构中与实施药品不良反应报告制度有关的管理工作。第四条：本办法适用于中华人民共和国境内的药品生产、经营企业和医疗卫生机构，药品不良反应监测专业机构，（食品）药品监督管理部门和其它有关主管部门。第五条：国家鼓励有关单位和个人报告药品不良反应。第二章第二章 职责职责第六条：国家食品药品监督管理局负责全国药品不良反应监测管理工作，并履行以下主要职责： （三）组织检查药品生产、经营企业的药品不良反应报告

27、和监测工作的开展情况，并会同卫生部组织检查医疗卫生机构的药品不良反应报告和监测工作的开展情况；（四）对突发、群发、影响较大并造成严重后果的药品不良反应组织调查、确认和处理；（五）对已确认发生严重不良反应的药品，国家食品药品监督管理局可以采取紧急控制措施，并依法作出行政处理决定。 第七条：省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局负责本行政区域内药品不良反应监测管理工作，并履行以下主要职责：（一）根据本办法会同同级卫生主管部门制定本行政区域内药品不良反应报告及管理规定，并监督实施； （四）对本行政区域内发生的药品严重不良反应组织调查、确认和处理；（三）组织检查本行政区域内药品生产、经营企业的药品不

28、良反应报告和监测工作的开展情况，并会同同级卫生主管部门组织检查本行政区域内医疗卫生机构的药品不良反应报告和监测工作的开展情况；（五）对在本行政区域内已确认发生严重不良反应的药品，省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局可以采取紧急控制措施，并依法作出行政处理决定。 第八条：国务院卫生主管部门和地方各级卫生主管部门在职责范围内，依法对已确认的药品不良反应采取相关的紧急措施。 第十一条：药品不良反应监测中心的人员应具备医学、药学及相关专业知识，具有正确分析药品不良反应报告资料的能力。第十二条：药品不良反应实行逐级、定期报告制度，必要时可以越级报告。第十四条：药品不良反应/事件报告表的填报内容应真实

29、、完整、准确。第十三条：药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应报告和监测工作，发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写药品不良反应/事件报告表，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内报告，死亡病例须及时报告。第十五条：新药监测期内的药品应报告该药品发生的所有不良反应；新药监测期已满的药品，报告该药品引起的新的和严重的不良反应。 药品生产企业除按第十三条规定报告外，还应以药品不良反应/事件定期汇总表的形式进行年度汇总后，向所在地的省、自

30、治区、直辖市药品不良反应监测中心报告。对新药监测期内的药品，每年汇总报告一次；对新药监测期已满的药品， 在首次药品批准证明文件有效期届满当年汇总报告一次，以后每5年汇总报告一次。第十六条：进口药品自首次获准进口之日起5年内，报告该进口药品发生的所有不良反应；满5年的，报告该进口药品发生的新的和严重的不良反应。此外，对进口药品发生的不良反应还应进行年度汇总报告，进口药品自首次获准进口之日起5年内，每年汇总报告一次；满5年的，每5年汇总报告一次。 进口药品在其它国家和地区发生新的或严重的不良反应，代理经营该进口药品的单位应于不良反应发现之日起一个月内报告国家药品不良反应监测中心。第十七条：药品生产

31、、经营企业和医疗卫生机构发现群体不良反应，应立即向所在地的省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局、卫生厅（局）以及药品不良反应监测中心报告。省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局应立即会同同级卫生厅（局）组织调查核实，并向国家食品药品监督管理局、卫生部和国家药品不良反应监测中心报告。第十八条：个人发现药品引起的新的或严重的不良反应，可直接向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心或（食品）药品监督管理局报告。第二十二条：药品生产、经营企业和医疗卫生机构应经常对本单位生产、经营、使用的药品所发生的不良反应进行分析、评价，并应采取有效措施减少和防止药品不良反应的重复发生。第二十三条：省、

32、自治区、直辖市药品不良反应监测中心应及时对药品不良反应报告进行核实，作出客观、科学、全面的分析，提出关联性评价意见，并将分析评价意见上报国家药品不良反应监测中心，由国家药品不良反应监测中心作进一步的分析评价。第二十四条：根据分析评价结果，国家食品药品监督管理局可以采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品批准证明文件，并予以公布。已被撤销批准证明文件的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的，由当地（食品）药品监督管理部门监督销毁或者处理。第二十五条：对已确认发生严重不良反应的药品，依照药品管理法第七十一条的有关

33、规定进行处理。第二十六条：国家食品药品监督管理局定期通报国家药品不良反应报告和监测情况。第二十七条：省级以上（食品）药品监督管理部门对药品生产、经营企业和除医疗机构外的药品使用单位有下列情形之一的，视情节严重程度，予以责令改正、通报批评或警告，并可处以一千元以上三万元以下的罚款；情节严重并造成不良后果的，按照有关法律法规的规定进行处罚。（一）无专职或兼职人员负责本单位药品不 良反应监测工作的；（二）未按要求报告药品不良反应的；（三）发现药品不良反应匿而不报的；（四）未按要求修订药品说明书的；（五）隐瞒药品不良反应资料。 医疗卫生机构有以上行为之一的，由（食品）药品监督管理部门移交同级卫生主管部

34、门进行处理。第二十九条：本办法下列用语的含义是：（一）药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。（二）药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。（三）新的药品不良反应是指药品说明书中未载明的不良反应。 （四）药品严重不良反应是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应：1引起死亡；2致癌、致畸、致出生缺陷；3对生命有危险并能够导致人体永久的或 显著的伤残；4对器官功能产生永久损伤；5导致住院或住院时间延长。第三十条：药品不良反应报告的内容和统计资料是加强药品监督管理、指导合理用药的依据，不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故的依

35、据。广东省食品药品监督管理局广东省食品药品监督管理局广东省卫生厅广东省卫生厅 拟发布拟发布 第一条 根据中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法实施条例、药品不良反应报告和监测管理办法（以下简称办法），结合本省实际，制定本细则。第二条 本细则适用于广东省内的药品生产、经营企业和医疗卫生机构，各级药品不良反应监测机构，各级药品监督管理部门和其它相关主管部门。 第三条 省级药品监督管理部门主管全省药品不良反应监测管理工作，市级药品监督管理部门负责本行政区域内药品不良反应监测管理工作，市级卫生主管部门负责本行政区域内医疗卫生机构中与实施药品不良反应报告制度有关的管理工作。 第四条 省级药品

36、监督管理部门主管全省药品不良反应监测管理工作。 第五条 省级卫生主管部门负责全省医疗卫生机构中与实施药品不良反应报告制度有关的管理工作，并履行以下主要职责：（一） 协同省级药品监督管理部门监督本行政区域内医疗卫生机构中药品不良反应报告和监测相关规定的实施；（二） 协同省级药品监督管理部门组织本行政区域内医疗卫生机构中药品不良反应报告和监测的宣传、教育和培训工作； （三） 会同省级药品监督管理部门组织检查并通报本行政区域内医疗卫生机构的药品不良反应报告和监测工作的开展情况；（四） 配合本行政区域内医疗卫生机构中发生的新的、严重、突发、群发、影响较大并造成严重后果的药品不良反应的调查、确认和处理；

37、（五） 负责对医疗卫生机构中已确认的严重药品不良反应依法采取相关措施，并检查所采取的相应措施和监督对处理决定的执行情况； （六） 对省级药品监督管理部门移交的本行政区域内违反有关规定的医疗卫生机构进行处理。 第六条 市级药品监督管理部门负责本行政区域内药品不良反应监测管理工作，并履行以下职责： （一） 监督本行政区域内药品不良反应报告和监测相关规定的实施； （二） 指定负责药品不良反应监测技术事务的具体部门； （三） 会同同级卫生主管部门组织本行政区域内药品不良反应报告和监测的宣传、教育和培训工作； （四） 负责组织检查并汇总上报本行政区域内药品生产、经营企业的药品不良反应监测工作的开展情况，

38、并会同同级卫生主管部门组织检查并汇总上报本行政区域内医疗卫生机构的药品不良反应报告和监测工作的开展情况；（五） 转发国家药品监督管理部门定期发布的药品不良反应信息通报以及有关药品不良反应报告和监测工作文件； （六） 配合其它有关部门组织调查本行政区域内新的、严重、突发、群发、影响较大并造成严重后果的药品不良反应，并检查所采取的相应措施和监督对处理决定的执行情况。 第七条 市级卫生主管部门在省级卫生主管部门的领导下，负责本行政区域内医疗卫生机构中与实施药品不良反应报告制度有关的管理工作，并履行以下主要职责： （一） 协同同级药品监督管理部门监督实施在本行政区域内医疗卫生机构中药品不良反应报告和监

39、测的有关规定； （二） 协同同级药品监督管理部门组织本行政区域内医疗卫生机构的药品不良反应报告和监测的宣传、教育和培训工作； （三） 会同同级药品监督管理部门组织检查本行政区域内医疗卫生机构中药品不良反应报告和监测工作的开展情况； （四） 配合其它有关部门组织调查本行政区域内医疗卫生机构中新的、严重、突发、群发、影响较大并造成严重后果的药品不良反应，并协同检查本行政区域内医疗机构所采取的相应措施和监督对处理决定的执行情况。 第八条 省级药品不良反应监测中心在省级药品监督管理部门的领导下、国家药品不良反应监测中心的指导下承办本行政区域内药品不良反应监测的技术工作，履行以下主要职责： （一） 承担

40、本行政区域内药品不良反应报告/事件的收集、核实、评价、反馈和上报工作； （二） 指导下一级药品不良反应监测机构的工作； （三） 承办药品不良反应监测信息网络系统在本行政区域内的运转和维护； （四） 负责组织本行政区域内药品不良反应监测专家委员会的工作，并向国家药品不良反应监测中心上报有关的信息；（五） 负责组织本行政区域内药品不良反应的宣传、教育和培训，药品不良反应信息刊物的编辑和出版工作；（六） 负责将社会关注的药品不良反应信息报告给省级药品监督管理部门，负责药品不良反应文献资料的检索、收集和分析，承担本行政区域内药品不良反应监测技术的方法学研究和学术交流工作； （七） 协同其它有关部门对本

41、行政区域内新的、严重、突发、群发、影响较大并造成严重后果的药品不良反应的调查、评价和确认；（八） 定期转发和通报国家药品监督管理部门定期发布的药品不良反应信息通报。 第九条 市级药品不良反应监测机构在省药品不良反应监测中心的技术指导下，承办本行政区域内药品不良反应报告的收集、核实、反馈、统计、上报及其它有关工作： （一） 检查报告表内容的完整性，核对并确认无重复报告； （二） 对收集到的报告表进行统计和编号，建立相应的报告登记制度；（三） 及时向报告单位反馈收到的信息，包括收到时间，报告例数，报告的完整、准确性等；（四） 接收到非电子报告表，市级药品不良反应监测机构应将报告表转录为电子报告表上

42、报； （五） 参与组织本行政区域内药品不良反应报告和监测的宣传、教育和培训工作。 第十条 省、市应成立药品不良反应监测工作协调领导小组，由各级药品监督管理部门、卫生主管部门和药品不良反应监测机构的负责人组成，并履行以下主要职责：（一） 在本行政区域内组织落实上级有关药品不良反应监测的工作任务；（二） 审议药品不良反应报告和监测工作报告，研究、解决存在的问题；（三） 协调本行政区域内药品不良反应报告和监测管理工作的重要事宜。 第十一条 省药品不良反应监测专家委员会负责本省药品不良反应监测的技术咨询和指导。（一） 对省药品不良反应监测中心提出的新的、严重、突发、群发、影响较大并造成严重后果的药品不

43、良反应的调查、分析、评价和确认提供技术指导；（二） 协助各级药品不良反应监测机构开展重点监测药物品种流行病学的调查和研究，并提供其它有关药品不良反应监测的技术咨询；（三） 对省药品不良反应监测中心开展本行政区域内药品不良反应的教育、培训和编辑出版相关信息刊物及科普资料提供技术咨询。 第十二条 药品生产企业必须设立与本单位情况相适应的药品不良反应监测工作小组，指定专（兼）职人员负责本单位的药品不良反应报告和监测工作，有关部门应设置药品不良反应监测员。第十三条 药品批发企业必须设立与本单位情况相适应的药品不良反应监测工作小组，指定专（兼）职人员负责本单位的药品不良反应报告和监测工作，有关部门均应设

44、置药品不良反应监测员；药品零售企业可根据本企业的具体情况建立相应药品不良反应监测制度，并指定专（兼）职人员负责本企业药品不良反应监测工作。 第十四条 医疗卫生机构应根据本单位的实际情况，建立相应的药品不良反应监测制度和网络体系。（一） 二级以上医院必须设立与本单位情况相适应的药品不良反应监测工作小组，由主管业务的院级领导负责，小组成员由医务、护理和药事等部门的负责人和业务人员组成；指定专（兼）职人员负责本单位的药品不良反应报告和监测工作：各业务科室应设置药品不良反应监测员； （二） 一级医院应指定专（兼）职人员负责本单位药品不良反应监测工作；各业务科室应设置药品不良反应监测员； （三） 其它医

45、疗卫生机构应指定专（兼）职人员负责本单位药品不良反应监测工作；（四） 病床数在500张以上（含500张）的医疗机构，应指定专职人员负责本单位的药品不良反应报告和监测的日常工作，病床数少于500张医疗机构，应指定专（兼）职人员负责本单位的药品不良反应报告和监测的日常工作。 第十五条 药品生产、经营企业和医疗卫生机构药品不良反应监测工作小组的职责：（一） 结合本单位实际情况制定相应的药品不良反应报告和监测的工作制度和考核制度； （二） 负责组织本单位药品不良反应的教育和培训； （三） 组织疑难病例关联性评价的研究和讨论工作，组织本单位的药品不良反应监测的学术活动和相关科研工作；（四） 配合国家和省

46、级药品监督管理部门对本单位新的、严重、突发、群发、影响较大并造成严重后果的药品不良反应的调查，并执行处理决定；（五） 医疗卫生机构的药品不良反应监测的工作小组负责配合有关部门对相关不良反应/事件临床资料的调查； （六） 药品生产企业的药品不良反应监测的工作小组配合有关部门对相关药品药学资料的调查。（七） 密切关注药品不良反应和安全性的相关信息，负责制定本单位预防或控制药品不良反应的相关制度并监督实施，同时向有关部门汇报。第十六条 未成立药品不良反应监测工作小组的单位，由企业负责人/主管业务的院级领导直接负责本单位的有关药品不良反应报告和监测管理工作。 第十七条 药品生产、经营企业和医疗卫生机构

47、的药品不良反应监测专（兼）职人员应处理本单位药品不良反应监测的日常事务，并履行以下主要职责：（一） 核实、评价、统计和按规定上报本单位的各类药品不良反应/事件，建立并管理本单位药品不良反应/事件数据库；（二） 对本单位的药品不良反应监测员提供监测技术指导和咨询； （三） 维护本单位药品不良反应监测信息网络的运转； （四） 密切关注药品不良反应和安全性的相关信息，负责将其向本单位的药品不良反应监测工作小组汇报或各部门/科室的药品不良反应监测员通报。 第十八条 药品生产、经营企业和医疗卫生机构中各部门/科室的药品不良反应监测员应收集、调查、分析和评价药品不良反应/事件，并协助填写药品不良反应/事件

48、报告表，按规定上报本单位的药品不良反应监测的专（兼）职人员。（一） 应主动收集本部门/科室的药品不良反应信息； （二） 获知可疑的药品不良反应信息后，必要时可与发生相关不良反应/事件患者的经治医生以及药学部（药剂科）或相关药品的生产、经营企业有关人员联系，获取该不良反应/事件的详细临床资料和相关药品的药学资料，调查、分析和评价药品不良反应/事件；（三） 协助发现药品不良反应/事件的相关工作人员填写药品不良反应/事件报告表，按规定上报；（四） 密切关注药品不良反应和安全性的相关信息，负责将其向药品不良反应监测的专（兼）职人员汇报或各部门/科室的工作人员通报。 第十九条 药品生产、经营企业和医疗卫

49、生机构负责本单位药品的不良反应报告和监测工作的相关工作人员应具有医学、药学或相关的专业知识，具备对药品不良反应/事件进行关联性评价的能力。第二十条 药品生产、经营企业和医疗卫生机构应具有满足药品不良反应监测工作需要的办公场所和相关办公设备，如可上网的计算机和长途电话。第二十一条 药品生产、经营企业和医疗卫生机构应有明确的接收药品不良反应/事件报告的地点、受理人员和联系电话。 第二十二条 医疗卫生机构应对患者开展药品不良反应及其报告和监测制度的宣传并提供相关服务。（一） 入院须知中应有药品不良反应和报告制度的知识介绍；（二） 住院治疗的患者出院时，主管医生必须在其出院首页和出院小结等相关材料上记

50、录患者住院期间所使用的药品发生不良反应的情况。（三） 拟给患者使用可能导致严重不良反应的药品前，经治医生应给患者做客观的介绍，并根据患者的要求提供药品说明书或其复印件。 第二十三条 药品生产、经营企业和医疗卫生机构发现药品不良反应/事件后，其处理程序如下：（一） 发现药品不良反应/事件的有关工作人员作相应记录，汇报给本部门/科室的药品不良反应监测员；（二） 各部门/科室的药品不良反应监测员收集、调查、分析和评价药品不良反应/事件，并协助发现药品不良反应/事件的有关工作人员填写药品不良反应/事件报告表，按规定上报本单位的药品不良反应监测的专（兼）职人员； （三） 药品不良反应监测专（兼）职人员核

51、实并统计上报的药品不良反应/事件，作出报告单位的关联性评价，疑难病例可提交本单位药品不良监测工作小组，组织本单位有关专家讨论后再作出报告单位的关联性评价，按规定上报；（四） 药品生产企业的药品不良反应监测专（兼）职人员应按规定汇总并填写上报药品不良反应/事件定期汇总表。 第二十四条 患者使用自行购买药品出现的不良反应/事件，可由经营企业的药品不良反应监测员填写药品不良反应/事件报告表上报，亦可由患者自行上报或选择最为方便的途径报告有关部门。 第二十五条 药品生产、经营企业和医疗卫生机构因药品不良反应/事件引起死亡的病例和药品群体不良反应的报告时限： （一） 48小时内按办法规定报告有关部门；（

52、二） 3天内补充经调查和核实的信息上报市级药品不良反应监测机构；（三） 市级不良反应监测机构进行核实和评价后，48小时内报告有关部门。 第二十六条 除按要求报告新的或严重的不良反应病例，药品生产企业将上一年度或前五年度的药品不良反应/事件在每年一月五日前汇总上报。 第二十七条 除按要求报告新的或严重的不良反应病例，进口药品的上一年度或前五年度的不良反应/事件在每年一月五日前汇总上报。 第二十八条 新的或严重的药品不良反应/事件的调查、确认和处理：（一） 调查：根据省药品不良反应监测中心对收集到的药品不良反应/事件报告的初步评价结果，省级药品监督管理部门或市级药品监督管理部门会同省药品不良反应监

53、测中心及各级卫生主管部门，组织并聘请专家对药品不良反应/事件进行现场或病历调查，具体的调查内容另行规定； （二） 确认：省级药品监督管理部门会同省药品不良反应监测中心组织专家对调查结果进行评价并确认；（三） 处理：根据专家分析评价的结果，省级药品监督管理部门对已确认的严重不良反应的药品采取相关的紧急措施，并依法做出行政处理决定。 第二十九条 药品生产、经营企业和医疗卫生机构应配合各级药品监督管理部门以及卫生主管部门对新的、严重、突发、群发、影响较大并造成严重后果的药品不良反应/事件的调查、分析和评价。（一） 提供病历和药品说明书等相关的资料； （二） 提供相关药品的留样；（三） 说明药品的进货

54、渠道、贮存状况，并接受检查。 第三十条 医师在执业活动中应按照办法规定报告药品不良反应/事件，未按规定报告药品不良反应/事件的医师由卫生主管部门按照有关规定处理。 第三十一条 药品生产、经营企业和医疗卫生机构应密切跟踪和宣传国家药品不良反应通报的有关信息，生产、经营或使用已通报品种的有关单位应对其进行重点监测，并采取相应措施，如申请修改药品说明书、暂停或停止药品销售或使用等相应措施，并及时向省级药品监督管理部门和省药品不良反应监测中心报告所采取的措施及跟踪监测的结果，防止或减少药品不良反应的重复发生。 第三十二条 药品监督管理部门进行GCP认证及日常监管时，应对医疗卫生机构药品不良反应报告和监

55、测的机构设置、制度建立和工作的开展情况进行全面检查。第三十三条 药品监督管理部门进行GMP认证及日常监管时，应对药品生产企业药品不良反应报告和监测的机构设置、制度建立和工作的开展情况进行全面检查。 第三十四条 医院制剂的有关药品不良反应报告和监测参照药品生产企业的相关要求执行。第三十五条 药品监督管理部门进行GSP认证及日常监管时，应对药品经营企业药品不良反应报告和监测的机构设置、制度建立和工作的开展情况进行全面检查。 第三十六条 本细则由广东省食品药品监督管理局会同广东省卫生厅进行解释。第三十七条 本细则自2004年 月 日起施行。 广东省食品药品监督管理局广东省食品药品监督管理局广东省卫生

56、厅广东省卫生厅 2006年3月20日 第一条 根据中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法实施条例、药品不良反应报告和监测管理办法（以下简称办法），结合本省实际，制定本细则。第二条 本细则适用于广东省内的药品生产、经营企业和医疗卫生机构，各级药品不良反应监测机构，各级药品监督管理部门和其它相关主管部门。 第三条 省级药品监督管理部门主管全省药品不良反应监测管理工作，市级药品监督管理部门负责本行政区域内药品不良反应监测管理工作，市级卫生主管部门负责本行政区域内医疗卫生机构中与实施药品不良反应报告制度有关的管理工作。 第四条 省级药品监督管理部门主管全省药品不良反应监测管理工作。 第五条

57、 省级卫生主管部门负责全省医疗卫生机构中与实施药品不良反应报告制度有关的管理工作，并履行以下主要职责：（一） 协同省级药品监督管理部门监督本行政区域内医疗卫生机构中药品不良反应报告和监测相关规定的实施；（二） 协同省级药品监督管理部门组织本行政区域内医疗卫生机构中药品不良反应报告和监测的宣传、教育和培训工作； （三） 会同省级药品监督管理部门组织检查并通报本行政区域内医疗卫生机构的药品不良反应报告和监测工作的开展情况；（四） 配合本行政区域内医疗卫生机构中发生的新的、严重、突发、群发、影响较大并造成严重后果的药品不良反应的调查、确认和处理；（五） 负责对医疗卫生机构中已确认的严重药品不良反应依

58、法采取相关措施，并检查所采取的相应措施和监督对处理决定的执行情况； （六） 对省级药品监督管理部门移交的本行政区域内违反有关规定的医疗卫生机构进行处理。 第六条 市级药品监督管理部门负责本行政区域内药品不良反应监测管理工作，并履行以下职责： （一） 监督本行政区域内药品不良反应报告和监测相关规定的实施； （二） 指定负责药品不良反应监测技术事务的具体部门； （三） 会同同级卫生主管部门组织本行政区域内药品不良反应报告和监测的宣传、教育和培训工作； （四） 负责组织检查并汇总上报本行政区域内药品生产、经营企业的药品不良反应监测工作的开展情况，并会同同级卫生主管部门组织检查并汇总上报本行政区域内医

59、疗卫生机构的药品不良反应报告和监测工作的开展情况；（五） 转发国家药品监督管理部门定期发布的药品不良反应信息通报以及有关药品不良反应报告和监测工作文件； （六） 配合其它有关部门组织调查本行政区域内新的、严重、突发、群发、影响较大并造成严重后果的药品不良反应，并检查所采取的相应措施和监督对处理决定的执行情况。 第七条 市级卫生主管部门在省级卫生主管部门的领导下，负责本行政区域内医疗卫生机构中与实施药品不良反应报告制度有关的管理工作，并履行以下主要职责： （一） 协同同级药品监督管理部门监督实施在本行政区域内医疗卫生机构中药品不良反应报告和监测的有关规定； （二） 协同同级药品监督管理部门组织本

60、行政区域内医疗卫生机构的药品不良反应报告和监测的宣传、教育和培训工作； （三） 会同同级药品监督管理部门组织检查本行政区域内医疗卫生机构中药品不良反应报告和监测工作的开展情况； （四） 配合其它有关部门组织调查本行政区域内医疗卫生机构中新的、严重、突发、群发、影响较大并造成严重后果的药品不良反应，并协同检查本行政区域内医疗机构所采取的相应措施和监督对处理决定的执行情况。 第八条 省级药品不良反应监测中心在省级药品监督管理部门的领导下、国家药品不良反应监测中心的指导下承办本行政区域内药品不良反应监测的技术工作，履行以下主要职责： （一） 承担本行政区域内药品不良反应报告/事件的收集、核实、评价、