药学专业技术人员培训之口服给药定位控释系统及其在中药制剂中的应用

1、口服给药定位控释系统及其在中药制剂中的应用口服给药定位控释系统及其在中药制剂中的应用u 定义u 口服定位释药系统：是指利用物理化学原理，以及胃肠道局部pHpH、胃肠道酶、制剂在胃肠道的转运机制等生理学特性，使药物在胃肠道特定部位释放的给药系统。u 目的u 改善药物在胃肠道的吸收；u 避免某些药物在胃肠道生理环境下灭活；u 提高胃肠道局部疾病的治疗效果，减少药物用量降低全身吸收的毒副作用。分类口服给药定位释药系统根据其在胃肠道释药位置的不同，分为：胃定位释药系统小肠定位释药系统结肠定位释药系统口服给药定位释药系统迟释制剂其中小肠定位释药系统比较常见，如：肠溶衣片、肠溶衣胶囊u定义定义u胃部定位控

2、制释药系统，又称胃内滞留给药系统，是通过胃部定位控制释药系统，又称胃内滞留给药系统，是通过黏附、漂浮或膨胀等作用定位（滞留）于胃中释放药物的黏附、漂浮或膨胀等作用定位（滞留）于胃中释放药物的口服定位释药系统。一般可在胃内持续释药口服定位释药系统。一般可在胃内持续释药5 56 6小时。小时。u特点特点u 改善药物的吸收，提高生物利用度改善药物的吸收，提高生物利用度u如：桂利嗪胃漂浮胶囊、氯氮平胃漂浮片、米卡霉素胃漂如：桂利嗪胃漂浮胶囊、氯氮平胃漂浮片、米卡霉素胃漂浮缓释片等。浮缓释片等。u提高药物局部治疗效果提高药物局部治疗效果u如：硫酸庆大霉素胃漂浮缓释片、左金胃内漂浮制剂、元如：硫酸庆大霉素

3、胃漂浮缓释片、左金胃内漂浮制剂、元胡止痛胃漂浮控释片等。胡止痛胃漂浮控释片等。 化学药物中直接进行人体胃内滞留试验，进而进行临床试验研究的典型例子。 胃内黏附型释药系统属于生物黏附制剂，其设计原理主要胃内黏附型释药系统属于生物黏附制剂，其设计原理主要采用采用适宜的黏附材料作为辅料适宜的黏附材料作为辅料，与药物制成固体制剂，如，与药物制成固体制剂，如片剂、胶囊等，口服后黏附材料通过静电吸引或水化成氢片剂、胶囊等，口服后黏附材料通过静电吸引或水化成氢键而结合在胃黏膜或上表皮细胞表面，达到延长胃内滞留键而结合在胃黏膜或上表皮细胞表面，达到延长胃内滞留时间的目的。时间的目的。 设计生物黏附制剂的设计生

4、物黏附制剂的关键是选择适宜的黏附材料关键是选择适宜的黏附材料，常用的，常用的黏附材料有：卡波母（黏附材料有：卡波母（CarbopolCarbopol）、羧甲基纤维素）、羧甲基纤维素（CMCCMC）、羟丙甲纤维素（）、羟丙甲纤维素（HPMCHPMC）、海藻酸钠、西黄蓍胶）、海藻酸钠、西黄蓍胶等。等。胃内漂浮型释药系统，又称胃漂浮型滞留制剂，指口服后可维持自身胃内漂浮型释药系统，又称胃漂浮型滞留制剂，指口服后可维持自身密度密度小于胃内容物密度，于胃液中呈漂浮状态的胃部定位给药系统。小于胃内容物密度，于胃液中呈漂浮状态的胃部定位给药系统。这种释药系统是根据这种释药系统是根据流体动力学平衡体系原理流体

5、动力学平衡体系原理设计的。通常由药物、设计的。通常由药物、一种或多种亲水凝胶滞留材料辅以其他材料制成，口服后形成一层连一种或多种亲水凝胶滞留材料辅以其他材料制成，口服后形成一层连续的续的凝胶屏障凝胶屏障，维持骨架密度小于胃内容物而漂浮于胃中，不受胃排，维持骨架密度小于胃内容物而漂浮于胃中，不受胃排空的影响。空的影响。该型释药系统设计成败该型释药系统设计成败关键在于能否在胃内产生预期的漂浮效果关键在于能否在胃内产生预期的漂浮效果。 制备目前应用较多的胃内漂浮型制剂常为目前应用较多的胃内漂浮型制剂常为片剂和胶囊剂片剂和胶囊剂。1.1.片剂片剂 通常采用干法制粒压片、干粉末直接压片通常采用干法制粒压

6、片、干粉末直接压片 注意：压片力、干燥时间（注意：压片力、干燥时间（HPMC-24hHPMC-24h）2.2.胶囊胶囊 填充药材若为粉末，须固化处理。填充药材若为粉末，须固化处理。 固化时间：固化时间：8080加热加热10min 10min 或或7070加热加热15min15min质量评价质量评价1.1.体外漂浮性能测定体外漂浮性能测定 人工胃液漂浮持续人工胃液漂浮持续4h4h以上以上2.2.体外膨胀性能测定体外膨胀性能测定 注射器加人工胃液法注射器加人工胃液法3.3.体外释放度的测定体外释放度的测定 转篮法、桨法转篮法、桨法4.4.体内漂浮性能试验体内漂浮性能试验（ 1 1）X X射线法射线

7、法 （2 2）r r闪烁技术闪烁技术 （3 3）内窥镜法）内窥镜法 （4 4）磁标记法）磁标记法 （5 5）超声波检测法）超声波检测法5.5.药物动力学参数测定药物动力学参数测定 胃内膨胀型释药系统，是一种在胃内胃内膨胀型释药系统，是一种在胃内体积迅速膨胀体积迅速膨胀，以至，以至于于无法通过幽门无法通过幽门，滞留于胃中的释药系统。，滞留于胃中的释药系统。 这种释药系统通常含有树脂或水凝胶材料，可在胃液内吸这种释药系统通常含有树脂或水凝胶材料，可在胃液内吸收膨胀至原来体积的收膨胀至原来体积的几倍或几十倍几倍或几十倍，药物释放完后，残留，药物释放完后，残留系统溶蚀或被降解成碎片而被排空。系统溶蚀或

8、被降解成碎片而被排空。 胃内膨胀型释药系统设计的胃内膨胀型释药系统设计的关键是：关键是：膨胀剂膨胀剂的选择。的选择。定义：口服结肠定位释药系统（定义：口服结肠定位释药系统（oral colon-specific drug deliveryoral colon-specific drug delivery，OC-OC-DDSDDS）是通过多种制剂技术使药物口服后，在胃及小肠内不释放，在到达回盲）是通过多种制剂技术使药物口服后，在胃及小肠内不释放，在到达回盲部后的部后的结肠部位释放药物结肠部位释放药物的一种新型药物控释系统。的一种新型药物控释系统。特点：特点：P31P31，提高患者的顺应性；提高生

9、物利用度；预防、缓解和治疗时辰发提高患者的顺应性；提高生物利用度；预防、缓解和治疗时辰发作性疾病。作性疾病。意义：结肠定位释药对于需经大肠给药来治疗的疾病具有特殊意义。该系统意义：结肠定位释药对于需经大肠给药来治疗的疾病具有特殊意义。该系统直接将药物输送至患处，且药物可以较高浓度分散于整个结肠，提高药效，直接将药物输送至患处，且药物可以较高浓度分散于整个结肠，提高药效，降低剂量，同时也可减少不良反应，用药方便，顺应性好，克服了降低剂量，同时也可减少不良反应，用药方便，顺应性好，克服了传统直肠传统直肠给药（灌肠法、栓剂）给药（灌肠法、栓剂）使用不方便、患者不易接受等问题，有利于便秘、溃使用不方便

10、、患者不易接受等问题，有利于便秘、溃疡性结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病的治疗。疡性结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病的治疗。设计原理设计原理1.1.利用时滞效应设计的利用时滞效应设计的OC-DDSOC-DDS 时间依赖型时间依赖型2.2.利用胃肠道利用胃肠道pHpH差异设计的差异设计的OC-DDSOC-DDS pHpH依赖型依赖型消化道内消化道内PHPH值：胃值：胃0.90.91.51.5，小肠，小肠6.06.06.86.8，结肠结肠6.56.57.57.5。0.1mol/l 0.1mol/l 的的HClHCl模拟胃中情况；模拟胃中情况； pH6.8pH6.8的磷酸盐缓冲液（的磷酸盐缓冲液（PBS

11、PBS）模拟）模拟小肠的情况；小肠的情况；pH7.2pH7.2的磷酸盐缓冲液（的磷酸盐缓冲液（PBSPBS）模拟结肠的情况。）模拟结肠的情况。3.3.综合时滞效应及胃肠道综合时滞效应及胃肠道pHpH差异设计的差异设计的OC-DDSOC-DDS4.4.利用结肠利用结肠特色酶系特色酶系设计的自调式设计的自调式OC-DDSOC-DDS5.5.利用结肠压力设计的利用结肠压力设计的OC-DDSOC-DDS6.6.利用结肠的特异细胞株设计的自调式利用结肠的特异细胞株设计的自调式OC-DDSOC-DDS质量评价质量评价中国药典中国药典规定，结肠定位肠溶制剂在酸性介质和规定，结肠定位肠溶制剂在酸性介质和pH6.8pH6.8的磷酸盐的磷酸盐缓冲液中，不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于缓冲液中，不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.58.0pH7.58.0中大部分释放或全部释放。中大部分释放或全部释放。1.1.体外评价方法体外评价方法（1 1）非生物降解型）非生物降解型OC-DDS