风湿免疫病相关骨质疏松

1、广州医科大学附属第二医院广州医科大学附属第二医院风湿免疫科风湿免疫科陶怡陶怡风湿免疫病风湿免疫病与与骨质疏松骨质疏松骨密度骨密度(70%)(70%)骨质量骨质量(30%)(30%)+骨强度骨强度Adapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001Adapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001骨质疏松症的定义骨质疏松症的定义以以受损，导致骨折危险性升高为特征的骨骼受损，导致骨折危险性升高为特征的骨骼疾病。骨强度主

2、要反映了疾病。骨强度主要反映了两个方面两个方面的综合特征。的综合特征。=Silva MJ, Gibson LJ. Bone. 1997;21:191-910%骨密骨密度的丢失度的丢失10% 骨密骨密度的丢失度的丢失纵向骨小梁变细纵向骨小梁变细水平骨小梁的丧失水平骨小梁的丧失 20% 强度降低强度降低 70% 强度降低强度降低结构的完整性与强度结构的完整性与强度正常的骨小梁正常的骨小梁骨质疏松骨质疏松 严重骨质疏松严重骨质疏松 正常正常Courtesy Dr. A. Boyde骨质疏松的危害骨质疏松的危害什么是什么是骨质疏松症骨质疏松症？ -骨吸收骨吸收 骨形成骨形成骨质疏松症的特点骨质疏松症的

3、特点1.1.无声无息：等到无声无息：等到严重骨质疏松或骨严重骨质疏松或骨折才被发现折才被发现2.2.女性比男性多女性比男性多3.3.随着年龄增加，随着年龄增加，患病率增加患病率增加香港中文大学骨质疏松症研究组香港中文大学骨质疏松症研究组骨质疏松的危险因素骨质疏松的危险因素骨质疏松症（骨质疏松症（OPOP）分类）分类原发性原发性骨质疏松症骨质疏松症I I型：绝经后骨质疏型：绝经后骨质疏松症松症一般发生于妇女一般发生于妇女绝经后绝经后5-105-10年内年内型：老年性骨质型：老年性骨质疏松症疏松症老年人老年人7070岁后发岁后发生的骨质疏松生的骨质疏松特发性骨质疏松症特发性骨质疏松症主要发生在青少

4、主要发生在青少年，病因未明年，病因未明继发性继发性骨质疏松症骨质疏松症由于疾病或药物等原因所致的骨由于疾病或药物等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病增加和易于骨折的代谢性疾病风湿病相关的骨质疏松风湿病相关的骨质疏松v引起继发性骨质疏松症的病因很多，包括：引起继发性骨质疏松症的病因很多，包括：风湿免疫病风湿免疫病内分泌代谢疾病内分泌代谢疾病肾脏疾病肾脏疾病消化道疾病消化道疾病药物（糖皮质激素等）药物（糖皮质激素等）v风湿病继发的骨质疏松症属于继发性骨质疏风湿病继发的骨质疏松症属于继发性骨质疏松症的一种松症的一种继发骨质疏松的常见风湿免疫

5、病继发骨质疏松的常见风湿免疫病v类风湿关节炎类风湿关节炎v系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮v干燥综合征干燥综合征v皮肌炎皮肌炎v混合性结缔组织病混合性结缔组织病20052005年，中国原发性骨质疏松症诊治指南年，中国原发性骨质疏松症诊治指南 风湿病继发骨质疏松的发病率风湿病继发骨质疏松的发病率疾病疾病OPOP发病率发病率类风湿关节炎类风湿关节炎绝经后女性绝经后女性23.2-55.7%绝经前女性绝经前女性18.5-50.55%男性男性5.3-18%强直性脊柱炎强直性脊柱炎25-50%系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮15-23%中国人口普查中国人口普查7.01%（9000万人口）8.27%（1075万人口

6、）风湿性疾病引风湿性疾病引起骨质疏松的起骨质疏松的机制机制年龄年龄体重体重吸烟吸烟酒精酒精制动制动骨量峰值骨量峰值既往骨折史既往骨折史骨折家族史骨折家族史传统因素传统因素CRPTNFIL-1IL-6氧化的低密度脂蛋白氧化的低密度脂蛋白RANKL炎症因素炎症因素Vit D缺乏缺乏/肾功能损害肾功能损害甲状腺功能低下甲状腺功能低下高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症闭经闭经过早绝经过早绝经雄激素水平低下雄激素水平低下高催乳素血症高催乳素血症代谢因素代谢因素避免日晒的因素避免日晒的因素 长期服用糖皮质激素长期服用糖皮质激素羟氯喹羟氯喹硫坐嘌呤硫坐嘌呤环磷酰胺环磷酰胺环孢霉素环孢霉素甲氨蝶呤甲氨蝶呤长

7、期抗凝治疗长期抗凝治疗药物因素药物因素vT T细胞和细胞和RANKLRANKL是联系骨骼系统和免疫系统之间是联系骨骼系统和免疫系统之间 最重要的两个因素最重要的两个因素v免疫细胞、骨髓微环境和骨细胞存在紧密的联系免疫细胞、骨髓微环境和骨细胞存在紧密的联系v免疫细胞活性影响成骨细胞和破骨细胞对骨矿化免疫细胞活性影响成骨细胞和破骨细胞对骨矿化和吸收的调控和吸收的调控v树突细胞和破骨细胞，来源于共同骨髓前体细胞，树突细胞和破骨细胞，来源于共同骨髓前体细胞，均由一系列炎症因子、转录因子等调控均由一系列炎症因子、转录因子等调控破骨破骨: IL-1: IL-1、 IL-6IL-6、 TNF-aTNF-a破

8、骨前体细胞增生破骨前体细胞增生促进已分化破骨细胞活化促进已分化破骨细胞活化IL-1IL-1：RARA关节炎症和破坏关节炎症和破坏v骨保护素骨保护素(OPG(OPG) )：抑制破骨细胞抑制破骨细胞（OCOC）分化和增加骨密度分化和增加骨密度。vNF-NF-BB受体活化因子配体受体活化因子配体(RANKL(RANKL) )：被：被OCOC识别并通过该分子识别并通过该分子 与成骨与成骨/ /基质细胞发生作用，促进基质细胞发生作用，促进OCOC分化成熟，活化分化成熟，活化OCOC，增，增 强强OCOC功能，促进骨吸收。功能，促进骨吸收。vNF-NF-BB 受体活化因子受体活化因子(RANK(RANK)

9、 )：与：与RANKLRANKL结合，介导结合，介导OCOC的分的分 化成熟。化成熟。v在稳态下，在稳态下，RANKLRANKL与与OPG OPG 是平衡的，保持着活性破骨细胞数是平衡的，保持着活性破骨细胞数 量的稳定。量的稳定。目前认为许多细胞因子和激素都是通过对目前认为许多细胞因子和激素都是通过对OPG/RANK/RANKLOPG/RANK/RANKL的调控而影响的调控而影响 活性活性OCOC的数量。在稳态下，的数量。在稳态下，RANKLRANKL与与OPGOPG与平衡保持着活性与平衡保持着活性OCOC数量的稳定数量的稳定一个或多个上游因子的变化，将导致一个或多个上游因子的变化，将导致RA

10、NKLRANKL与与OPGOPG平衡破坏，导致活化平衡破坏，导致活化OCOC 数量增多或减少数量增多或减少促进促进RANKLRANKL表达的细胞因子有：表达的细胞因子有：IL-1IL-1， IL-6IL-6、 IL-11IL-11，IL-17IL-17， TNF-TNF-促进促进OPGOPG表达抑制表达抑制RANKLRANKL表达的细胞因子：表达的细胞因子：IL-12IL-12， IL-18IL-18， TGF-TGF-、 BMP-2 BMP-2、雌激素、雌激素风湿免疫病导致骨密度下降风湿免疫病导致骨密度下降Clin Rheumatol(2003)22:213-217风湿免疫病人骨形成标志物风

11、湿免疫病人骨形成标志物 血清骨钙素下降血清骨钙素下降Clin Rheumatol (2003) 22:213-217用或不用糖皮质激素的风湿免疫病患者用或不用糖皮质激素的风湿免疫病患者同样出现骨密度下降同样出现骨密度下降Clin Rheumatol(2003)22:213-217RARA和和SLESLE通过多个途径引起骨量的流失通过多个途径引起骨量的流失Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.破骨细胞：聚集破骨细胞：聚集 、分化、分化 骨形成骨形成 骨吸收骨吸收 Oxidized LDLOxidized LDL明显增高明显增高骨

12、量骨量丢失丢失SLERAIL-17 IL-17 升高升高OPGOPG下降下降 对对RANKLRANKL的活化的活化TNF-TNF-、 IL-1IL-1对破骨细胞的直接作用对破骨细胞的直接作用破骨细胞成熟破骨细胞成熟 成骨细胞成熟活化成骨细胞成熟活化 RARA与与SLESLE骨质疏松骨质疏松1 1、性别、性别2 2、年龄、年龄3 3、女性绝经、女性绝经1 1、营养、营养2 2、活动减少、活动减少3 3、疾病活动、疾病活动药物：激素药物：激素避光（避光（SLE）v未使用激素治疗的未使用激素治疗的RARA患者其患者其骨形成减少骨形成减少是引起全身是引起全身骨量减少的主要原因骨量减少的主要原因v疾病活

13、动和长期使用激素引起全身骨量减少的原因疾病活动和长期使用激素引起全身骨量减少的原因是由于是由于骨吸收增加骨吸收增加v早期活动性早期活动性RARA骨转换增加，炎症控制后可以缓解骨转换增加，炎症控制后可以缓解Ragnhild E et al.Arch Intern Med. 2004;164:420-425骨密度符合骨质疏松诊断标准人数比例骨密度符合骨质疏松诊断标准人数比例类风湿关节炎导致骨吸收标志物类风湿关节炎导致骨吸收标志物水平的升高水平的升高骨代谢标志物骨代谢标志物类风湿性关类风湿性关节炎节炎N=184N=184健康对照健康对照组组N=118N=118P P值值吡啶诺林吡啶诺林5252434

14、30.0020.002脱氧吡啶诺林脱氧吡啶诺林161613130.0010.001N-N-端肽端肽 444437370.0090.009C-C-端肽端肽I I型胶原型胶原 1901901511510.024 2000g/ 2000g/天，若干天，若干 年后同样会导致严重年后同样会导致严重OPOPl 隔日隔日1 1次给药同样也会导致次给药同样也会导致OPOP，隔日给药并无益处，隔日给药并无益处l 短期大剂量冲击治疗似乎比持续性口服激素治疗更短期大剂量冲击治疗似乎比持续性口服激素治疗更 易于发生。易于发生。改变给药途径与方法也会导致改变给药途径与方法也会导致OPOP Frediani B, et

15、al. J Rheumatol,2004, 31:10831087.Gourlay M，et alClin Rheumatol,2007,26:144-153GIOPGIOP面临的现状面临的现状vGIOPGIOP诊断率低：糖皮质激素治疗患者诊断率低：糖皮质激素治疗患者BMDBMD检查率检查率不足不足10%10%vGIOPGIOP治疗率低：糖皮质激素治疗患者应用抗骨质治疗率低：糖皮质激素治疗患者应用抗骨质疏松治疗的比例为疏松治疗的比例为38%38%vGIOPGIOP引起的骨折常常不易被发现，研究显示：长引起的骨折常常不易被发现，研究显示：长期应用糖皮质激素的绝经后妇女无症状性椎骨骨期应用糖皮质激

16、素的绝经后妇女无症状性椎骨骨折发生率高达折发生率高达3737vGIOPGIOP引起骨折的引起骨折的BMDBMD阈值更低：阈值更低：基线BMD是椎体骨折的决定因素糖皮质激素应用者在任一BMD水平的椎体骨折危险均明显高于不使用糖皮质激素者继发性骨质疏松临床表现继发性骨质疏松临床表现v与原发骨质疏松相似，早期无明显临与原发骨质疏松相似，早期无明显临床症状，后期可出现床症状，后期可出现乏力、骨痛、乏力、骨痛、骨骨骼变形、身高缩短、骼变形、身高缩短、骨折骨折v部分患者可出现无菌性骨坏死部分患者可出现无菌性骨坏死、与骨与骨丢失有关的丢失有关的疾疾病病v皮质醇增多症特有的体征在皮质醇增多症特有的体征在GIO

17、PGIOP患者患者多不明显多不明显骨质疏松的诊断标准骨质疏松的诊断标准4.0 -3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0 +0.5 +1.0T-Score（T T值值）骨质疏松症骨质疏松症正常骨量正常骨量低骨量低骨量( (骨量减少骨量减少) )1 1、世界卫生组织（、世界卫生组织（WHOWHO）工作组：基于）工作组：基于DXADXA（双能（双能X X线吸收）测定，骨线吸收）测定，骨质疏松的诊断标准以骨密度值与同性别、同种族健康成年人的骨峰值相质疏松的诊断标准以骨密度值与同性别、同种族健康成年人的骨峰值相比较，低于峰值骨量比较，低于峰值骨量2.52.5个标准差或更多

18、个标准差或更多2 2、分析结果时更应注重、分析结果时更应注重Z Z值（值（ Z Z值即为与同年龄、同性别正常人相比值即为与同年龄、同性别正常人相比较的差值）较的差值）骨质疏松症的诊断标准骨质疏松症的诊断标准WHOWHO建议标准：白人女性、建议标准：白人女性、BMDBMD、DXADXA目前男性也采用该标目前男性也采用该标准准与健康成人骨峰值比较与健康成人骨峰值比较T T值值正常正常BMD -1 SD-1骨量低下骨量低下 -2.5SD 33个月应用糖皮质激素即可诊断为个月应用糖皮质激素即可诊断为GIOPGIOP 有风湿病史即可诊断为风湿病相关的继发性骨松有风湿病史即可诊断为风湿病相关的继发性骨松骨

19、折风险的评估骨折风险的评估v4254242542名名GIOPGIOP患者患者MetaMeta分析，分析，GIOPGIOP骨折相对风险性与骨密度无骨折相对风险性与骨密度无明显相关性。该研究动摇了明显相关性。该研究动摇了BMDBMD作为评价骨折风险的基础。作为评价骨折风险的基础。* *v骨密度（骨密度（BMDBMD）不再被认为是唯一可以依赖判断骨折风险的指）不再被认为是唯一可以依赖判断骨折风险的指标。标。v20082008年，年，FRAXFRAX工具推出，通过工具推出，通过1212项指标综合评价，计算骨折相项指标综合评价，计算骨折相对风险。对风险。* * Kanis JA. A meta-anal

20、ysis of prior Kanis JA. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res,2004, 19:893-899Bone Miner Res,2004, 19:893-899FRAXFRAX中明确的骨折危险因素中明确的骨折危险因素v年龄：骨折风险随年龄增加而增加年龄：骨折风险随年龄增加而增加v性别性别v低骨密度低骨密度v低体重指数：低体重指数：19kg/m19kg/m2 2v既往脆性骨折史

21、既往脆性骨折史v父母髋部骨折父母髋部骨折v接受糖皮质激素治疗：任何剂量，口服接受糖皮质激素治疗：任何剂量，口服3 3个月或更长时间个月或更长时间v抽烟抽烟v过量饮酒过量饮酒v是否绝经是否绝经v合并其他引起继发性骨质疏松的疾病合并其他引起继发性骨质疏松的疾病v类风湿性关节炎类风湿性关节炎风险分级风险分级v使用使用FRAX FRAX ，计算得出，计算得出1010年内骨质疏松骨折年内骨质疏松骨折风险风险低风险：计算值低风险：计算值10%20%20%或者或者 T-2.5 T22次）次）C C营养建议每日补充钙和维生素营养建议每日补充钙和维生素D DC C跌倒风险评价跌倒风险评价C CDEXADEXA（

22、双能（双能X X线检测）线检测）C C血中血中2525羟基维生素羟基维生素D D水平水平C C基线期身高测点基线期身高测点C C普遍的骨折风险评价普遍的骨折风险评价C C对于开始或计划对于开始或计划5mg/5mg/日日泼尼松泼尼松治疗的治疗的患者，通过椎体患者，通过椎体X X线影像进行骨折风线影像进行骨折风险评估险评估C C钙钙 1200-1500mg/1200-1500mg/日日A A维生素维生素D D 补充补充A A建议建议论据水平论据水平考虑连续的考虑连续的BMDBMD检查检查C C考虑每年检查血中考虑每年检查血中25-OH-25-OH-维生素维生素D D水平水平C C每年测量身高每年测

23、量身高C C事件的脆弱性骨折风险评价事件的脆弱性骨折风险评价C C骨质疏松药物依从性评价骨质疏松药物依从性评价C C生活方式的建议生活方式的建议-已经开始接受已经开始接受GCGC治疗治疗3 3个月个月背部锻炼：背部锻炼：增加背部肌肉力量增加背部肌肉力量上肢和躯干的锻炼：上肢和躯干的锻炼：增加灵活性增加灵活性对于对于GCGC治疗的低风险、中风险、高风险的治疗的低风险、中风险、高风险的“绝经后妇女绝经后妇女”和和“5050岁男性岁男性”的建议的建议（2010年年ACR指南）指南）建议建议论据水平论据水平低风险患者低风险患者利塞膦酸钠利塞膦酸钠 每日泼尼松每日泼尼松7.5mg7.5mgA A阿仑膦酸

24、钠阿仑膦酸钠 每日泼尼松每日泼尼松7.5mg7.5mgA A唑来膦酸唑来膦酸 每日泼尼松每日泼尼松7.5mg7.5mgB B中风险患者中风险患者 利塞膦酸钠利塞膦酸钠 任何剂量糖皮质激素任何剂量糖皮质激素A A 阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 任何剂量糖皮质激素任何剂量糖皮质激素A A唑来膦酸唑来膦酸 每日泼尼松每日泼尼松7.5mg7.5mgB B高风险患者（任何剂量，无论高风险患者（任何剂量，无论GCGC治疗期长治疗期长短）短）利塞膦酸钠利塞膦酸钠A A阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 A A唑来膦酸唑来膦酸 B B特立帕肽特立帕肽B B绝经期女性或绝经期女性或5050岁的男性岁的男性预计开始预计开始GCGC治疗

25、治疗33个月，或已经进行个月，或已经进行GCGC治疗至少治疗至少3 3个月个月对于对于“绝经前妇女绝经前妇女”和和“5050岁以下的男性岁以下的男性”的建议的建议（20102010年年ACRACR指南）指南）建议建议推荐级别推荐级别糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗1-31-3个月个月无生育计划利塞膦酸钠 每日泼尼松5mgA阿仑膦酸钠 每日泼尼松5mgA 唑来膦酸 每日泼尼松7.5mgB有生育计划缺少足够推荐依据糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗3 3个月个月无生育计划 利塞膦酸钠 任何剂量糖皮质激素A 阿仑膦酸钠 任何剂量糖皮质激素A 唑来膦酸 任何剂量糖皮质激素B 特拉帕肽 任何剂量糖皮质激素B有生育计划利塞膦酸钠 每日泼尼松7.5mgC阿仑膦酸钠 每日泼尼松7.5mgA特拉帕肽 每日泼尼松7.5mgC伴有骨折史的绝经前期女性或伴有骨折史的绝经前期女性或伴有骨折史的伴有骨折史的5050岁的男性岁的男性糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南 - -中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会v