第29章 肾上腺皮质激素类药

1、1复习复习1. 原因不明的哮喘急性发作时，安全有效的平喘药是：原因不明的哮喘急性发作时，安全有效的平喘药是：2. 治疗过敏性鼻炎宜选用：治疗过敏性鼻炎宜选用：3. 对哮喘急性发作迅速有效的药物是：对哮喘急性发作迅速有效的药物是：4. 预防夜间哮喘发作，效果最好：预防夜间哮喘发作，效果最好：5. 慢性哮喘：慢性哮喘： A.倍氯米松吸入倍氯米松吸入B.沙丁胺醇控释制剂沙丁胺醇控释制剂C.氨茶碱静脉滴注氨茶碱静脉滴注D.肾上腺素皮下注射肾上腺素皮下注射E.色甘酸钠色甘酸钠2激素及有关药物激素及有关药物34巨人症巨人症5侏儒症侏儒症67地方性甲状腺肿地方性甲状腺肿8 肾上腺：肾上腺皮质激素肾上腺：肾上

2、腺皮质激素 甲状腺：甲状腺激素甲状腺：甲状腺激素 胰岛：胰岛素胰岛：胰岛素9第第29章章 肾上腺皮质激素类药肾上腺皮质激素类药1011肾上腺解剖结构及其生理特点肾上腺解剖结构及其生理特点12盐皮质激素盐皮质激素(15%)糖皮质激素糖皮质激素(78%)性激素性激素(7%)13盐皮质激素盐皮质激素醛固酮醛固酮 保保Na+、水排、水排K+ 糖皮质激素糖皮质激素（GCs）可的松可的松氢化可的松氢化可的松影响糖、脂肪、影响糖、脂肪、蛋白质代谢蛋白质代谢性激素性激素雌激素雌激素雄激素雄激素量少量少14肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素的的调调节节 15u分泌量分泌量：氢化可的松氢化可的松 生理量：生理量：10m

3、g/天天 应激：应激：200300 mg/天天u正常分泌的正常分泌的昼夜规律昼夜规律：最高：早晨最高：早晨 6 8 时时最低：午夜最低：午夜12时时影响物质代谢影响物质代谢允许作用允许作用16【分类【分类】u短效：短效： cortisone (可的松可的松) hydrocortisone (氢化可的松氢化可的松 )u中效：中效： prednisone 泼尼松泼尼松 prednisolone 泼尼松龙泼尼松龙 u长效：地塞米松、倍他米松长效：地塞米松、倍他米松u外用：氟氢可的松、氟氢松外用：氟氢可的松、氟氢松 第一节第一节 糖皮质激素类药糖皮质激素类药四类四类17181.口服、注射均易吸收，口服

4、、注射均易吸收，80%糖皮质激素与血浆蛋糖皮质激素与血浆蛋白结合白结合氢化可的松氢化可的松泼尼松泼尼松泼尼松龙泼尼松龙肝脏肝脏羟化羟化无活性无活性有活性有活性2. 肝脏代谢，肾脏排泄肝脏代谢，肾脏排泄【体内过程【体内过程】问题：肝功能问题：肝功能不全时应使用不全时应使用何种激素？何种激素？可的松可的松193. 与肝药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠等与肝药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠等合用时需加大皮质激素的用量合用时需加大皮质激素的用量4. 肝、肾功能异常时，肝、肾功能异常时， t1/2延长。甲状腺功能延长。甲状腺功能亢进、妊娠时，肝代谢加速，亢进、妊娠时，肝代谢加速，t1/2缩短缩短20生理剂量

5、：生理剂量：影响正常物质代谢影响正常物质代谢，维持机体自身稳，维持机体自身稳定（缺乏时，将引起代谢失调以致死亡。）定（缺乏时，将引起代谢失调以致死亡。）应激状态：机体分泌大量的糖皮质激素，通过应激状态：机体分泌大量的糖皮质激素，通过允允许作用许作用等，使机体能适应内外环境变化所产生等，使机体能适应内外环境变化所产生的强烈刺激。的强烈刺激。超生理剂量超生理剂量（药理剂量）（药理剂量） ：影响正常物质代谢：影响正常物质代谢外，抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用外，抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用【药理作用【药理作用】广泛而复杂广泛而复杂21 影响三大物质、水盐代谢过程影响三大物质、水盐代谢过程 允许

6、作用允许作用 一、生理效应一、生理效应 升糖、解蛋、移脂、保钠四大作用四大作用221. 糖代谢糖代谢：升高血糖升高血糖u促进糖原异生促进糖原异生: 促进蛋白质分解为氨基酸合成糖原促进蛋白质分解为氨基酸合成糖原血糖来源血糖来源 ； u减慢葡萄糖分解为减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程的氧化过程: 利于中间代谢产利于中间代谢产物如丙酮酸和乳酸等在肝、肾再合成葡萄糖物如丙酮酸和乳酸等在肝、肾再合成葡萄糖血糖来血糖来源源 ； u减少机体细胞摄取葡萄糖减少机体细胞摄取葡萄糖血糖去路血糖去路 ； 注意：过量则注意：过量则加重或诱发糖尿病倾向加重或诱发糖尿病倾向232. 蛋白质代谢蛋白质代谢：肝外组织蛋白质分

7、解肝外组织蛋白质分解 , 合成合成 血中游离氨基酸含量血中游离氨基酸含量 ，尿氮排泄量，尿氮排泄量 负氮平衡负氮平衡; 3. 脂肪代谢：短期应用影响小，大剂量长期应用脂肪代谢：短期应用影响小，大剂量长期应用促进脂肪分解促进脂肪分解 抑制脂肪合成抑制脂肪合成向心性肥胖向心性肥胖血胆固醇浓度增高血胆固醇浓度增高 肌肉消瘦、皮肤变薄等肌肉消瘦、皮肤变薄等四肢脂肪减少四肢脂肪减少 ：四肢消瘦四肢消瘦 躯干脂肪合成增加：躯干脂肪合成增加：满月脸、水牛背满月脸、水牛背24脂肪重新分脂肪重新分布，形成向布，形成向心性肥胖心性肥胖“满月脸满月脸青蛙肚青蛙肚水牛背水牛背”254. 水和电解质代谢水和电解质代谢：

8、 Na+ , K+ , Ca2+ 1) 盐皮质激素作用盐皮质激素作用肾小管对肾小管对Na+重吸收重吸收 , K+, H+分分泌泌 钠潴留钠潴留, 碱中毒碱中毒, 细胞外液细胞外液 高血压与水肿高血压与水肿2) 肾脏钙与磷排泄肾脏钙与磷排泄 , 肠内钙吸收肠内钙吸收 低血钙低血钙, 骨质疏松骨质疏松26275. 允许作用允许作用 糖皮质激素并不能直接作用于某些器官、组织或糖皮质激素并不能直接作用于某些器官、组织或细胞而产生生理作用，但是他的存在可使细胞而产生生理作用，但是他的存在可使其它激其它激素的素的生理效应明显增强或降低，这种现象称为生理效应明显增强或降低，这种现象称为允允许作用许作用。 如

9、糖皮质激素可增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏如糖皮质激素可增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性。感性。 在应激反应中发挥巨大作用。在应激反应中发挥巨大作用。28 二、药理作用药理作用( (超生理剂量超生理剂量) )： “四抗四抗” 1. 抗炎作用抗炎作用(1) 作用作用强大强大(2) 抑制抑制各种原因各种原因炎症炎症(3) 抑制炎症抑制炎症不同阶段不同阶段29红肿热痛功能障碍30肉芽组织肉芽组织瘢痕组织瘢痕组织31n抑制炎症早期渗出抑制炎症早期渗出炎性细胞浸润和渗出炎性细胞浸润和渗出,水肿水肿,毛毛细血管扩张细血管扩张 改善红改善红, 肿肿, 热热, 痛等症状痛等症状;n抑制炎症后期增生抑制炎症后期增

10、生毛细血管和纤维母细胞增生毛细血管和纤维母细胞增生,肉肉芽组织生成芽组织生成 防止粘连及瘢痕形成；防止粘连及瘢痕形成；n但降低机体防御和修复功能但降低机体防御和修复功能感染扩散，创口愈合感染扩散，创口愈合延迟延迟权权 衡衡 利利 弊弊 32抗炎机制抗炎机制基本机制：糖皮质激素基本机制：糖皮质激素(GCs)与靶细胞内的受与靶细胞内的受体（体（R）结合，影响了参予炎症的一些基因转）结合，影响了参予炎症的一些基因转录而产生抗炎作用。录而产生抗炎作用。331. 对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响诱导脂皮素诱导脂皮素1生成生成抑制磷脂酶抑制磷脂酶A2花生四烯花生四烯酸酸炎性介质

11、炎性介质PG、LT。抑制诱导型抑制诱导型NO合成酶和合成酶和COX-2的表达，阻断的表达，阻断相关介质的产生（相关介质的产生（NO、PG）诱导诱导ACE 促进缓激肽降解促进缓激肽降解 血管扩张与疼血管扩张与疼痛痛抗炎；抗炎；34PGs的生物合成及作用的生物合成及作用LTA4 膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PLA2COX（环加氧酶）（环加氧酶）5-HPETE环内过环内过氧化物氧化物TXA2合成酶合成酶 PGI2 PGE2PGF2TXA2甾体抗炎药甾体抗炎药LTB4 LTD4 LTC4LTE4非甾体抗炎药非甾体抗炎药脂氧酶脂氧酶PGI2合成酶合成酶352.对细胞因子及粘附因子的影响对细胞因子及粘

12、附因子的影响细胞因子：细胞因子：TNF-、IL-1、2、6、8减少减少粘附因子：抑制粘附因子：抑制E-选择素及选择素及ICAM-1的表达的表达3.诱导炎性细胞凋亡诱导炎性细胞凋亡 由由GR介导基因转录变化，引起介导基因转录变化，引起C-myc、C-myb基因表达下降，激活某些酶（基因表达下降，激活某些酶（caspase，核酸内切酶）而导致细胞凋亡。核酸内切酶）而导致细胞凋亡。36 2. 抗免疫作用：免疫抑制和抗过敏作用抗免疫作用：免疫抑制和抗过敏作用抑制免疫过程的许多环节：抑制免疫过程的许多环节：(1) 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理; (2) 加速淋巴细胞的破坏

13、和解体加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞血中淋巴细胞 ；干；干扰淋巴细胞的识别及阻断淋巴母细胞的增殖；扰淋巴细胞的识别及阻断淋巴母细胞的增殖； (3) 干扰体液免疫干扰体液免疫使抗体生成减少使抗体生成减少 (4) 消除免疫反应所致的炎症反应消除免疫反应所致的炎症反应 37糖皮质激素：糖皮质激素： 治疗剂量治疗剂量: 抑制细胞免疫抑制细胞免疫迟发性过敏反应和异体器迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应官移植的排斥反应 , 自身免疫性疾病症状自身免疫性疾病症状 ； 大剂量大剂量: 抑制体液免疫抑制体液免疫抑制抗原抗体反应后引起的抑制抗原抗体反应后引起的有害物质的释放。有害物质的释放。注意：影响机

14、体正常的免疫功能。注意：影响机体正常的免疫功能。38 3. 抗毒素作用抗毒素作用提高机体对内毒素的耐受力提高机体对内毒素的耐受力，迅速退热迅速退热并缓解并缓解毒血症状毒血症状n 稳定溶酶体膜稳定溶酶体膜内源性致热原释放内源性致热原释放 n 抑制下丘脑体温调节中枢对致热原的反应抑制下丘脑体温调节中枢对致热原的反应但但 不能杀灭细菌和病毒不能杀灭细菌和病毒 不能中和、破坏内毒素不能中和、破坏内毒素3940 4. 抗休克抗休克 (超大剂量超大剂量) : 严重休克严重休克 (1) 抗炎、抗毒、抗免疫的综合作用；抗炎、抗毒、抗免疫的综合作用； (2) 血管对缩血管活性物质敏感性血管对缩血管活性物质敏感性

15、血管扩张血管扩张改善微循环改善微循环; (3)稳定溶酶体膜稳定溶酶体膜心肌抑制因子形成心肌抑制因子形成心肌心肌收缩收缩 41 5. 对血液与造血系统的影响对血液与造血系统的影响：“四多一少四多一少”(1) 中性粒细胞数增多中性粒细胞数增多 ：释放：释放 但抑制其游走但抑制其游走,吞噬及消化功能吞噬及消化功能对炎症区的浸润与吞噬活动对炎症区的浸润与吞噬活动 (2) 红细胞和血红蛋白含量红细胞和血红蛋白含量 , 大剂量大剂量血小板和纤维蛋白原血小板和纤维蛋白原 , (3) 血中淋巴细胞血中淋巴细胞 42 6. 中枢兴奋作用中枢兴奋作用 提高中枢神经系统的兴奋性提高中枢神经系统的兴奋性欣快欣快, 激

16、动激动, 失眠等失眠等; 少数病人可表现为焦虑，抑郁，甚至诱发精神失常。少数病人可表现为焦虑，抑郁，甚至诱发精神失常。 大剂量大剂量致儿童惊厥或癫痫样发作致儿童惊厥或癫痫样发作。 7. 消化系统消化系统使胃酸和胃蛋白酶分泌增多使胃酸和胃蛋白酶分泌增多提高食欲提高食欲,促进消化促进消化; 大剂量大剂量诱发或加重溃疡病。诱发或加重溃疡病。 43【临床应用【临床应用】广泛，但仅能缓解症状广泛，但仅能缓解症状,不能根治不能根治, 且易复发且易复发 1.替代疗法替代疗法 l生理剂量生理剂量l替代治疗：急替代治疗：急, 慢性肾上腺皮质功能不全症慢性肾上腺皮质功能不全症 (包括肾上腺危象和阿狄森氏病包括肾上

17、腺危象和阿狄森氏病; 脑垂体前叶功脑垂体前叶功能减退症能减退症及肾上腺次全切除术后。）及肾上腺次全切除术后。） 442. 严重感染严重感染 (1) 严重细菌性急性感染：严重细菌性急性感染： 足量有效的足量有效的抗生素抗生素控制感染为主要措施控制感染为主要措施 联用联用GCs以控制症状度过危险期以控制症状度过危险期 采用采用大剂量突击疗法大剂量突击疗法 先停激素，后停抗生素先停激素，后停抗生素 病毒、真菌感染一般不用病毒、真菌感染一般不用45(2) 病毒性感染病毒性感染:u一般不用糖皮质激素，一般不用糖皮质激素，无抗病毒作用，且用无抗病毒作用，且用后可使感染扩散后可使感染扩散反使病情加重。反使病

18、情加重。 u但对严重病毒性感染，为了迅速控制症状，但对严重病毒性感染，为了迅速控制症状，防止并发症产生，也可考虑防止并发症产生，也可考虑短期应用短期应用。SARS的治疗的治疗46（3） 防止某些炎症后遗症防止某些炎症后遗症 减少炎性渗出，减少炎性渗出，重要器官或要害部位炎症重要器官或要害部位炎症早早期应用期应用防止组织粘连，或疤痕形成。防止组织粘连，或疤痕形成。如：脑（脑炎、结核性脑膜炎）、心（心包炎如：脑（脑炎、结核性脑膜炎）、心（心包炎、风湿性心瓣膜炎）、损伤性关节炎以及烧伤、风湿性心瓣膜炎）、损伤性关节炎以及烧伤后疤痕挛缩等。后疤痕挛缩等。 眼科炎症如：虹膜炎、眼科炎症如：虹膜炎、角膜炎

19、角膜炎、视网膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性炎症。视神经炎等非特异性炎症。角膜溃疡禁用角膜溃疡禁用47 3.自身免疫性疾病和过敏性疾病自身免疫性疾病和过敏性疾病 (1)自身免疫性疾病：自身免疫性疾病：综合治疗，必需应用时才用（缓解症状，不能综合治疗，必需应用时才用（缓解症状，不能根治）根治）长期治疗。长期治疗。48(2) 过敏性疾病：过敏性疾病：肾上腺受体激动药、抗组胺肾上腺受体激动药、抗组胺药为主，皮质激素类药为辅药为主，皮质激素类药为辅(3)异体器官移植术后免疫排斥反应异体器官移植术后免疫排斥反应49 4. 休克休克 (1) 感染中毒性休克感染中毒性休克: 与有效足量抗生素合用与有效足量

20、抗生素合用 及早及早, 大量大量, 短时间突击使用短时间突击使用 (2) 过敏性休克过敏性休克: 与首选药肾上腺素合用与首选药肾上腺素合用； (3)心源性休克、低血容量性休克：心源性休克、低血容量性休克：对因治疗后，对因治疗后，可合用大量糖皮质激素。可合用大量糖皮质激素。50 5.血液病：疗效不一，短暂缓解，停药易复发血液病：疗效不一，短暂缓解，停药易复发急性淋巴细胞性白血病，再生障碍性贫血，急性淋巴细胞性白血病，再生障碍性贫血，血小板血小板减少症等减少症等u病变局限的皮肤病（缓解瘙痒症状）病变局限的皮肤病（缓解瘙痒症状）u眼病：结膜炎、脉络膜炎、视网膜炎等眼病：结膜炎、脉络膜炎、视网膜炎等

21、慎用于脸部：可致皮肤萎缩慎用于脸部：可致皮肤萎缩6.局部应用：局部应用：5152“四个一四个一”：一进、一退、一缓、一反：一进、一退、一缓、一反“四个诱发四个诱发” ：诱发或加重感染。诱发或加重感染。 诱发或加重糖尿病、高血压。诱发或加重糖尿病、高血压。 诱发或加重溃疡病。诱发或加重溃疡病。 诱发或加重精神病。诱发或加重精神病。 【不良反应及注意事项【不良反应及注意事项】危险的灵药危险的灵药53（一）长期大剂量应用引起的不良反应：（一）长期大剂量应用引起的不良反应：1. 类肾上腺皮质功能亢进征类肾上腺皮质功能亢进征表现：糖、脂肪、蛋白质、水盐代谢紊乱表现：糖、脂肪、蛋白质、水盐代谢紊乱处理：停

22、药后可自行消失。处理：停药后可自行消失。合理饮食：合理饮食：低盐、低盐、低糖、高蛋白、高纤维素饮食及补钾、补钙，低糖、高蛋白、高纤维素饮食及补钾、补钙，对症治疗。对症治疗。“一进一进”5455563. 诱发或加重溃疡诱发或加重溃疡 5. 诱发精神神经症状诱发精神神经症状 2. 诱发或加重感染诱发或加重感染 4. 诱发高血压和动脉粥样硬化诱发高血压和动脉粥样硬化“四个诱发四个诱发”6. 其他：其他：u骨质疏松骨质疏松u伤口愈合缓慢；伤口愈合缓慢；u青光眼、白内障等青光眼、白内障等 “一缓一缓”57（二）停药反应（二）停药反应 1.医源性肾上腺皮质萎缩和功能不全医源性肾上腺皮质萎缩和功能不全(1)

23、长期应用长期应用负反馈负反馈下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质系肾上腺皮质系统统垂体前叶垂体前叶ACTH分泌分泌内源性激素分泌功能内源性激素分泌功能 ，肾上腺皮质萎缩；，肾上腺皮质萎缩； (2)突然停药突然停药外源性激素外源性激素 , 内源性皮质激素分泌内源性皮质激素分泌不足不足肾上腺皮质功能减退：恶心，呕吐，食欲不肾上腺皮质功能减退：恶心，呕吐，食欲不振，肌无力，低血糖，低血压；应激状态时更易出振，肌无力，低血糖，低血压；应激状态时更易出现现“一退一退”5859 (3) 长期应用时应注意：长期应用时应注意： 1) 缓慢减量缓慢减量, 不可骤然停药；不可骤然停药； 2) 在停药数月或更长时间内

24、如遇应激情况在停药数月或更长时间内如遇应激情况(如感染如感染, 外伤外伤,出血出血,手术等手术等)，应及时给予足量糖皮质激素，应及时给予足量糖皮质激素602. 反跳现象反跳现象： 需加大剂量再行治疗需加大剂量再行治疗,待症状缓解后再逐渐减量待症状缓解后再逐渐减量,停停药药“一反一反” 对激素依赖对激素依赖病情未完全控制病情未完全控制原病复发或恶化原病复发或恶化 停药停药减量过快减量过快61【禁忌症【禁忌症】u角膜溃疡角膜溃疡u精神病和癫痫，精神病和癫痫， u活动性消化性溃疡，活动性消化性溃疡， 新近胃肠吻合术，新近胃肠吻合术， u骨折，创伤修复期，骨折，创伤修复期， u严重高血压，严重高血压，

25、 糖尿病，孕妇，糖尿病，孕妇， u抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。 适应证与禁忌证同时并存时，怎么办？适应证与禁忌证同时并存时，怎么办？62适应证与禁忌证同时并存时，应全面分析，适应证与禁忌证同时并存时，应全面分析，权衡利弊，慎重决定。病情危急的适应证，权衡利弊，慎重决定。病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。况过去后，尽早停药或减量。63【用法及疗程【用法及疗程】 2. 大剂量突击疗法大剂量突击疗法: u用于急、危、重病人的抢救用于急、危、重病人的抢救,一般不超过一般

26、不超过7天天, 可突然可突然停药停药； u氢化可的松首次可静脉注射氢化可的松首次可静脉注射200-300mg, 1.0g/日日“四用法四用法”1. 小剂量替代或补充疗法：小剂量替代或补充疗法： u用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病及肾上腺皮用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病及肾上腺皮质次全切除术后；质次全切除术后； u可的松每日可的松每日12.5-25mg或氢化可的松每日或氢化可的松每日10-20mg643. 一般剂量长期疗法：一般剂量长期疗法： u用于反复发作、累及多种器官的慢性疾病用于反复发作、累及多种器官的慢性疾病；u泼尼松口服泼尼松口服10-20mg，每日，每日3次；次； u不能突然停药不

27、能突然停药, 应逐渐减至最小维持量应逐渐减至最小维持量, 持续数月持续数月 65 4. 隔日疗法隔日疗法： l疾病急性期控制后的长期维持疗法疾病急性期控制后的长期维持疗法,将将2日的总药日的总药量在隔日早晨量在隔日早晨1次给予。次给予。l若清晨一次给药若清晨一次给药，此刻正与生理性负反馈作用时此刻正与生理性负反馈作用时间一致，对肾上腺皮质功能的抑制较小；间一致，对肾上腺皮质功能的抑制较小； l 隔日疗法常采用中效制剂如泼尼松或泼尼松龙。隔日疗法常采用中效制剂如泼尼松或泼尼松龙。 66 某女，某女，52岁，患支气管哮喘岁，患支气管哮喘20余年。余年。依赖糖皮质激依赖糖皮质激素素10余年。余年。泼尼松用量最多时为泼尼松用量最多时为15mg，每日，每日4次；次；最少最少时为时为10mg，每日两次。，每日两次。 就诊时仍按此量服用。患者自述年轻时身材苗条，就诊时仍按此量服用。患者自述年轻时身材苗条，得病以后逐渐发胖。得病以后逐渐发胖。 体重体重110kg ，血压，血压160/110mmHg，满月脸，面、背，满月脸，面、背部及上唇毛发粗厚，腹、臀及双大腿有紫纹，双