表皮生长因子受体与肿瘤治疗的研究进展

1、表皮生长因子受体与肿瘤治疗的研究进展作者:赵青，崔海丹,周余來作者单位:吉林大学药学院生物工程实验中心，吉林长春【关键词】表皮生长因子受体;肿瘤;治疗肿瘤的发生、复发、转移是一个十分复杂的过程，近年来人 们逐渐发现基因变异与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。原癌基因的 激活即基因变异是导致肿瘤发半的原因之乙表皮乞长因了受体 (epidermal growth factor receptor,egfr)是一种酪氨酸激酶受体，在细 胞周期中起重要作用，与细胞生长、增殖、迁移有关。其编码基因是 一种原癌基因，在生理状态下它不表达或只是有限制的表达，处于非 激活状态，不具有致癌性。如果编码该受体的基因发生

2、突变，将会导 致多余的表皮生长因子受体产生，增强了细胞信号的传导，便容易诱 发肿瘤。表皮生长因子受体的过度活化与肿瘤生长和分级(包括增殖、 血管发生、浸润和转移)的关键过程有关。冃前，以egfr作为肿瘤 靶标的研究比较多。本文就近年来egfr与肿瘤发生相关性和靶向治 疗的研究进展做一简要综述。1 egfr简介egfr是一种分子量为170 kd的跨膜酪氨酸激酶受体，其 编码基因定位于染色体7pl2 (lh它是酪氨酸激酶受体中人类表皮 生长因子受体(her)erbb家族屮的一员2)。当表皮生长因子(egf) 与egfr结合时，可以使egfr的胞内区活化，并且激活多种媒介物 质，启动繁杂的信号通路。

3、这个集成的生物反应是多效的，它的生物 学效应包括有丝分裂或程序性死亡、细胞运动性、蛋白分泌、分化和 去分化等1。egfr活化一般分为3个步骤：egfr与相应配体 结合形成二聚体;二聚体促使egfr胞内区磷酸化，通过ras->raf -mapk途径或者pi3k-pkc-ikk途径将外界信号传入细胞内 当信号传导到细胞核时，通过核内基因的转录调节，产生相应的4:物 学效应（3。2 egfr与某些肿瘤的相关性egfr稳定表达于多种上皮组织以及间质和神经元组织屮。研究表明egfr的过量表达和/或突变可以导致多种肿瘤发生。研究 最多的是egfr与非小细胞肺癌之间的联系，但是近年來，乂在其他 不同肿

4、瘤中检测到egfr的变异。tamara等 对3组人员（对照组 38例、增生组46例、癌症组61例）&<j egfr基因及蛋白分别应用荧 光原位杂交和免疫沉淀方法进行检测，发现当egfr表达增加或基因 扩增时，声门癌的浸润性也会随之增加。基因扩增是声门癌发生的早 期标志这表明针对egfr基因检测对声门癌的预防、早期发现 和诊断具有重耍意义。yakov等5对a549细胞系（人肺腺癌细胞 系）中的egfr进行检测，发现细胞浸润性差异与egfr活化有关。egfr通过mapk作用，使a549细胞重组进而改变其浸润性。并可 通过上调claudin 2间接改变细胞系的浸润性。xia等6通过对

5、286例有效样本进行免疫荧光等检测，发现28.3%的卵巢癌组织中 egfr呈阳性，并且egfr阳性的患者预后欠佳。lo等7对130 例乳腺癌患者和37例口腔鳞癌患者样本进行免疫学检测，分别有 37.7%和24.3%的患者组织经检测出现egfr阳性结果。通过生存分 析和时序检验，证明egfr的高表达与总存活率有关。这些发现对临 床诊断有着很高的指导作用。hoshion等 对52例食管鳞状上皮 细胞癌样本进行免疫组化检测，其中71.2%的样本中免疫组化染色清 晰而集中，表明egfr的表达与食管鳞状上皮细胞癌有关联。36.5% 的样本中出现egfr高表达现象，显示egfr会增加食管鳞状上皮细 胞癌的

6、恶性潜能，并且造成不良的预后。通过以上研究可知egfr与多种肿瘤发生有着密切联系，因 而对其检测的结果可以作为一些肿瘤的诊断依据。3 egfr的致癌机制目前，研究人员已经在多种实体瘤中发现egfr的过表达9, 10）。在对肿瘤患者egfr基因进行分析后发现，大部分患者的 egfr 19号外显子缺失或21号外显子于染色体屮发生l858r错义突 变（1113）。这种变异将会导致下游信号的改变，异常诱导mapk erk1/2信号，并伴随细胞增殖的产生以及对egfr磷酸酶抑制剂 敏感性的改变（12）。这些变化使得egfr过度表达，细胞信号传导 增强，细胞增殖、分化、迁移增加，最终导致恶变。anshum

7、an （14）对egfr的晶体结构进行分析，发现在有 活性的egfr中存在一个功能保守的k271e286盐桥，而在无活性区域该盐桥消失。通过对egfr突变体的晶体进行检测，发现其获 得了活性构象结构。进而得知，egfr的结构改变，将导致激酶失活 区域的自动抑制区发&破裂，并且促进激活通路的大范围构象改变， 从而导致瘤性突变。4egfr与肿瘤的靶向治疗生长因子信号传导途径在多种生理和病理过程屮起着重要 作用，比如生长、增殖、发育和凋亡等。通过多种途径扰乱生长因子 信号传导途径，就有可能造成肿瘤的发生。在多种信号传导途径中， egfr信号对控制多部位上皮肿瘤发生发挥重耍作用。因此，可以通

8、过对egfr信号调节来控制肿瘤的恶变及不良预后。4.1 egfr的拮抗剂药物随着信号传导与肿瘤关系的进一步研究，研究人员提出了信 号转导干预治疗的概念，也就是针对信号转导通路中发生异常的环节 进行干预，以达到抑制肿瘤生长的目的。egfr在许多肿瘤中的过表 达和/或突变，与肿瘤的发生发展及预后有着密切关系，可以以egfr 为靶点，针对其信号转导通路中的拮抗剂进行研究，找到治疗肿瘤的 药物。目前，应用的拮抗剂主要有egfr单克隆抗体和小分子酪氨酸 激酶拮抗剂两类，两类拮抗剂中均有药物通过iii期临床试验15）。 临床治疗中应用的抗egfr单克隆抗体主要有西妥昔单抗、帕尼单抗 和泰欣生3种。单克隆抗

9、体与其他化疗药物相比具有疗效高、副作用 小的特性。小分子酪氨酸激酶抑制剂能够竞争性抑制atp与egfr 胞内酪氨酸激酶结构域的结合，进而影响酪氨酸残基的磷酸化，抑制 egfr下游信号转导，目前较为常用的是吉非替尼16。4.2小分子rna治疗技术现在的许多研究表明小分了 rna(mirna)与一些信号通路 有关。虽然mirna是一种小分子非编码的rna序列，但是它在不 同的生理过程中起重要作用。另外，在肿瘤迁移中可以发现mirna 表达的改变。mirna与egfr信号传导通路z间的作用关系尚不明 确。mir 125a 5p 是从 mirhuman_10.0_070802 mirna 微阵列 中筛

10、选出來，具有调节egfr下游信号活性作用的mirnao体外研 究表明mir 125a 5p对细胞增殖、血管生成、细胞运动和侵入 有良好的抑制作用1719)。在肺癌以及乳腺癌的研究中发现，mir 125a 5p对肿瘤转移具有负调节作用o这些发现证实mir 125a 5p具有抑制肿瘤转移的功能。通过进一步研究，mir 125a 5p有望作为肿瘤转移的抑制剂而被应用。4.3小干扰rna治疗技术rna干扰技术的出现，为许多基因相关疾病提供了新的解 决方案。应用人工合成的小干扰rna(sirna)与靶mrna结合，可 使后者发生断裂，从而达到沉默表达的口的。farnaz等(20设计了 一个21个核昔酸的

11、sirna序列，它能与egfrvui(egfrviii是egfr 的一种突变体，在许多肿瘤中均可检测到其特殊表达)特异性结合， 在体外使胶质瘤细胞中egfrvin沉默表达，进而成功抑制了 egfrvd1 的生理功能，使被治疗的神经胶质瘤增值率降低，程序性死亡细胞数 量增加，并且该基因沉默表达也降低了肿瘤细胞的侵袭力和集落形成 能力。研究人员同吋发现了一种慢性病毒，并对病毒的生物活性进行 了研究，发现这种病毒叮以在简单的条件下将sirna携带并整合到 细胞染色体组中，并且整合后的细胞可以永久性分泌sirnao在细胞 被该类病毒感染后144 h,可达到完全抑制egfrvm活性的效果。通 过进一步研

12、究表明，egfrv1i1沉默可以应用于体内，并且可以治疗更 多种类的肿瘤。4.4天然物质的靶向治疗作用受体分子可以通过分选信号的强力介导发生内陷作用，受体 内陷后与激动剂的亲和性大大降低。如果能够找到促进egfr内陷作 用或者增加egfr的内陷时间的物质，则可以证明该物质具有抑制 egfr活性从而起到抗肿瘤的作用。liang等(21)于1997年报道了 表没食子儿茶素没食子酸酯(egcg)具有能抑制a431细胞表面egfr 活性的作用。egcg是从中国绿茶中提取的一种成分，它是绿茶的主 耍活性和水溶性成分，是儿茶素中含量最高的组分。自1997年以后, 很多关于egcg的研究表明这种天然物质可以

13、影响egfr下游信号 通路，具有抗癌效果。seiji等22)对egcg促使egfr内陷的功 能进行了进一步研究，用1 mg/ml的egcg处理细胞，发现处理30 min后便可以导致细胞表面的egfr下降，并伴随着egfr内陷入内 含体小泡的过程。而经过egcg处理的egfr会在12 h内恢复。 说明egcg仅仅是在某种程度上抑制了 egf和egfr的结合。4.5纳米粒给药系统靶向治疗除了对egfr进行改变、修饰或抑制等直接作用方法外，研 究人员还采取了一种间接的、更简单的方法來治疗由egfr改变诱发 的肿瘤。padmaja等23)在体外将用egfr修饰的b型纳米粒给药 系统转染到pane 1细

14、胞中，给药系统中的egfr可以特异性与egf 结合，从而降低了游离egf的浓度，达到靶向治疗胰腺癌的效果。 此种方法与以往非修饰的纳米粒给药系统相比，具有转染率高、整合 效果好、安全性高等优点，将为胰腺癌的治疗甚至其他种类癌症的治 疗提供一个更好的方法。5展望随着对egfr的进一步深入研究，对egfr致癌机制的进一 步阐明，以及新技术的不断涌现，将会有更多以egfr为靶点治疗肿 瘤的新方法产生。虽然，目前的靶向治疗方法均存在不足z处，但是, 在不久的将来一定会出现更高效、更专一的肿瘤治疗方法。而以 egfr为靶点的治疗法方，也必将为肿瘤治疗开辟-条新的研究途 径。【参考文献】1 wells a

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