电子受体单取代烯酮的Staudinger反应的立体选择性控制

1、电子受体单取代烯酮的Staudinger反应的立体选择性控制：实验研究和理论优化摘要：利用试验方法测定反应产物的立体结构，并结合理论方法，通过密度泛函理论计算方法，对电子受体作为取代基的单取代烯酮Staudinger反应的立体选择性进行了研究。结果表明，亚胺优先进攻具有较少空间位阻的烯酮外侧以产生两性离子中间体。除此之外，环状亚胺的中间体直接进行顺旋环化，以产生-内酰胺；而对于线性亚胺来说，更趋向于异构化为稳定的中间体，并且通过顺旋环化得到反式-内酰胺。虽然理论研究结果表明较强的电子受体基团难以接近的硼烯酮在控制着扭矩电子化的立体选择性，但是发现空间位阻和异构化是控制电子受体取代的单取代烯酮进

2、行Staudinger反应过程的立体选择性的关键因素。1 引言扭矩电子效应已被广泛应用，是基于伍德沃德 - 霍夫曼规则合理化周环反应立体选择性的一个重要理论，它是Houk及其同事在解释电环开环取代环丁烯的立体选择性时最早提出的。这一理论提出，在环丁烯的开环反应中，电子给体作为取代基团有利于外旋，而电子受体取代基团有利于内旋。反应过程的立体选择性主要受电子作用的控制，而不是受空间因素的控制。这一理论已被成功推广到解释其他环化反应，比如二烯阳离子环化反应的热开环，己三烯和环己二烯的开环和-内酯烯醇的开环。Staudinger反应（也称为Staudinger环加成或乙烯酮亚胺环加成）是一种通用的合成

3、-内酰胺的非常重要的方法，并且也是合成一些抗生素的重要中间体。Staudinger反应包括两个主要过程，其一为亚胺攻击烯酮以生成两性离子中间体，其二为两性离子中间体的环化过程，这被认为是一个反面旋转电环化过程，类似于取代环丁烯电环开环的逆过程。另一方面，相关理论研究表明，闭环步骤是Staudinger反应中的速率决定步骤。因此，扭矩电子效应被用来解释Staudinger反应的立体选择性。扭矩电子效应合理解释了取代烯酮Staudinger反应的立体选择性。Hegedus和他的同事第一次采用扭矩电子效应解释了铬卡宾复杂的衍生烷氧基的立体选择性和二烷基烯酮和亚胺间的反应的立体选择性结果。Moores

4、和同事的最新研究表明电子受体基团取代的双取代烯酮的Staudinger反应也体现了扭矩电子效应对立体选择性的控制。然而，对于扭矩电子效应的立体选择性存在一个例外，那就是有些例子中存在来自四氢呋喃-2-羧酸氯化物和各种芳族亚胺生成环状烯酮的反应由于反扭矩选择性产生的-内酰胺产品。我们的进一步研究表明，扭矩选择性并不总是适用于双取代烯酮参与的Staudinger反应，尤其是在位阻性较小的电子给体基团取代的烯酮与较强吸电子基团取代的亚胺之间进行的反应。具有电子供体（EDGs）的单取代烯酮Staudinger反应已经在实验上和理论计算上进行研究，其中，空间和扭矩电子效应在立体选择性控制上是一致的。因此

5、，扭矩选择性在Staudinger反应是可行的。然而，涉及具有电子受体（EAGs）的双取代烯酮的反应直到现在很少被研究，这可能是由于很难制备乙烯酮的前体和在大多数情况下由于产率低而导致的繁琐的产品纯化。只有几个在实验上研究以反式-内酰胺作为产品的涉及具有EAGs单取代烯酮的例子。另一方面，计算研究只采用formaldimine本身，并没有探索烯酮电子受体取代基对立体选择性的影响，这可能是由于缺的足够的实验结果。此外，虽然先前的资料假内切进攻设来说明立体选择性，他们没有讨论亚胺对含有EAGs的烯酮的进攻方向。在涉及含有EAGs单取代的烯酮Staudinger反应中，可以被认为是可能的，线性亚胺从

6、其内切一侧攻击烯酮，然后在EAG内模式里生成的两性离子中间体经过反旋转闭环，根据扭矩选择性生成的产品为反式-内酰胺。这为含有EAGs的烯酮形成反式-内酰胺提供了一个合理的解释，这种解释最近的实验结果很相符。然而，根据我们最近的假设，在Staudinger反应中的立体选择性，亚胺应该从空间外阻较少的外侧进攻烯酮生成两性离子中间体，这使得他们的亚胺部分异构化为位阻更少的形式，随后经过反旋转关环过程得到反式-内酰胺，这是因为电子受体基团是吸电子取代基和它们应降低闭环率以使异构化发生。合理的也是合乎逻辑的。因此，在含有EAGs单取代的烯酮Staudinger反应立体控制有两种不同的合理的解释。更重要的

7、是，在此类Staudinger反应中，空间和扭矩电子效应会对立体控制产生相反的作用。我们对于在扭矩选择性和异构化中哪一种是控制含有EAGs涉及单取代的烯酮Staudinger反应立体选择性的主要因素很好奇，以完善我们先前的假设，因为该假设仅在含有EAGs烯酮的基础上提出。为了全面理解立体选择性和为了立体选择性在不同的单取代的烯酮Staudinger反应归纳普遍规则，我们在实验上和理论上研究了包含各种电子受体基团涉及单取代烯酮Staudinger反应，尤其是对受体基团，这是因为涉及单取代烯酮含有s-受体基团Staudinger反应已经在实验上和理论上被研究过了。因此，我们给出我们的记过并希望在S

8、taudinger反应的立体选择性控制方面有一个好的理解。2 结果与讨论为了规避碱/过渡金属可能对Staudinger反应的立体选择性产生的影响，我们希望选取一个比较理想的反应体系来对立体选择性进行研究。我们采用先前报道的方法，首先设计并合成两个重氮酮的衍生物，3-重氮基-2-氧代丙酸衍生物和2-重氮-3-氧代链烷醛。作为含有EAGs的烯酮前驱体。为了确定亚胺进攻烯酮的方向，我们首先探讨前体2和3与环状亚胺4的反应，在这我们可以方便地验证电子受体取代基对亚胺进攻烯酮的方向的影响，以及通过立体结构产品分析的随后的闭环模式。所有前驱体2和3与环状亚胺4的反应是在在UV光照射、0 °C干燥

9、二氯甲烷实施。结果总结在方案1中。尽管在所有的情况下产率低，在有些反应中有副产品生成，在亚胺的回收中所期待的产物可以得到。我们尝试利用驻地逐滴加入的方式并增加重氮前驱体的量以优化反应条件。然而，所得到的产品并没有明显的变化。对于前驱体2a，除了得到所期待的5a之外，还得到了6a。副产物是从4a与乙氧基乙烯酮反应得到的。据报道，酰基烯酮在紫外线光照射条件下可以失去一氧化碳的分子下得到烷基烯酮。在当前的反应条件下，前驱体,2a先生成1a，类似地，它进一步通过失去一氧化碳得到乙氧基乙烯酮。前驱体2b 与更少位阻的环亚胺4a,b温和地反应，但不与位阻更大的环亚胺4c反应，这可能是因为空间位阻的缘故。它

10、与环亚胺4a反应得到所期待的5b和烯酮1b和两分子亚胺4a生成的一个副产品7b，与之前的报道的反应类似。然而，前驱体2b和亚胺4b只生成期待产物5bb.它的立体结构由单晶XRD分析确认(Fig. 2)。位阻少的前驱体2c与亚胺4a反应只生成副产物7c而没有生成所期待的产物。酰基烯酮更易于经过2+4杂原子DielsAlder环加成反应而不是与亚胺2+2环加成反应，尽管这一观点已被证实，为了实验上全面研究含有各种EAGs涉及单取代的烯酮Staudinger反应，我们希望前驱体3d-f和亚胺4a反应。正如以前报道的一样，对于前驱体3d，得到唯一的2+4环加成物8d。然而，对于前驱体3e，得到的是6e

11、而没有得到期待产物。亚胺和甲基乙烯酮反应得到副产品6e，这是从双烯酮失去一个一氧化碳作为乙氧羰基烯酮1a。我们还希望使用烯酮2,2,6-三甲基-1,3-二氧杂环己烯-4-酮作为1e前驱体与亚胺4a在回流管反应。正如以前报道的一样，特别的 得到了8e。3f和4a没有反应也是一个遗憾（方案1）。以氰基乙酰氯和硝基乙酰基氯分别作为氰基乙烯酮和硝基烯酮的前驱体，在三乙胺的条件下氰基乙酰氯和亚胺4a反应生成5g。然而，对于硝基乙酰基氯化物，在类似的条件下没有预期的反应发生（方案1）。Melman的团队报道了在CDI存在的条件下直接合成乙基反式氮杂环丁-2-酮-3-羧酸从亚胺和乙氢丙二酸盐。他们的团队以前

12、阐明乙氧羰基烯酮是在反应中的关键中间体。他们还将他们的方法拓展到了二乙氧基膦酰基乙酸和苯磺酰基乙酸的反应，以制备相应的反式-内酰胺。这为我们提供了另一类取代烯酮前驱体。我们用丙二酸二乙酯氢9a，9b，9c作为乙烯酮前体在CDI条件下与环亚胺4a反应，分别得到具有反式结构的产物5a，i，j。结果表明，不同的反应条件（热和光）对乙氧羰基烯酮的立体结构不存在影响。基于NMR和XRD的分析结果，所有从环亚胺形成的b-内酰胺是反式结构，表明亚胺从外端攻击烯酮而不是内侧，甚至具有小取代基氢的亚胺4a亚氨基，在它的进攻的一侧，生成两性离子中间体，这会进一步以外向模式经过顺旋关环生成反式-b-内酰胺衍生品5。

13、因为环亚胺4是Z-结构，b-内酰胺产物5是反式构型。这表明亚胺只从他们的外切边进攻单取代烯酮，这是由于空间位阻，不管他们具有电子供体还是电子受体取代基（方案2）。为了找出是否是转矩选择性对Staudinger反应的立体选择性进行控制，我们进行了密度泛函理论(DFT)计算研究。首先对氰基烯酮(1g)和环亚胺4a的反应作为反应模型进行了研究。获得了气相中B3LYP/6-31G(d)级别上的构型优化和单点能量大小。利用CPCM方法对二氯甲烷溶液中的溶解自由能(G)进行了计算，获得了反应的势能面，其结果如图3所示。反应的第一步是生成两种两性离子中间体(INT-in-g和INT-out-g)，包含两个过

14、渡态(TS1-in-g和TS1-out-g)；反应的第二步是分别经过过渡态(TS2-in-g和TS2-out-g）环化形成相应的-内酰胺产品(cis-5g和trans-5g)。在第一步中,相比于位阻较大的一侧(endo-side)(也就是acceptor-in路径，并形成INT-in-g)，亚胺更易于选择烯酮中位阻较小的一侧(exo-side) (也就是acceptor-out路径，形成INT-out-g)，这一过程的吉布斯自由能为2.2 kcal mol-1。过程中生成两种两性离子中间体，其中INT-out-g的能量为2.6 kcal mol-1，所以比INT-in-g更稳定。此外，在第二步

15、中，环化过程(通过TS2-in-g)中形成的acceptor-in过渡态，其能量是3.1 kcal mol-1，高于acceptor-out过渡态(通过TS2-out-g形成)。上述结果与Sordo等人的研究结果是相一致的。而对于最终的产品而言，具有反式结构的产品trans-5g(从TS2-out-g生成)相比于顺式结构的产品cis-5g(来自TS2-in-g)更稳定，其能量为2.8 kcal mol-1。上述结果表明，无论从反应热力学和动力学的角度考虑，具有反式结构的产品trans-5g是更易于制备的。为了进一步研究氰基对向内和向外旋转的作用方式，利用自然键轨道(NBO)方法对TS2-g进行

16、了分析。结果表明在C3与C4之间存在一个定域键，3,4的给电子能力通过C5与N6之间*轨道和C2与O7之间*轨道的双电子反应实现，而*3,4吸引电子的能力通过5,6和2,7的电子反馈实现。虽然后者的反应效率不及前者，这一结果也被Cossio等人关于乙烯酮和氯化乙烯酮之间进行的Staudinger反应研究结果报道, 但是TS2-in-g和TS2-out-g之间的活化能差值G(2)主要归因于这一后者的反应,特别是5,6* 3,4反应(如图4所示)。结合B3LYP和NBO两种研究方法，获得的结果与实验结果具有很好的一致性。理论计算结果表明，通过两个反应路径的决速步骤均是环化反应，并且氰基的扭转电子效

17、应并没有减小过渡态TS2-in-g的能量以对反应过程中的立体选择性进行控制。Sordo和同事之前的工作对亚胺和多种单取代烯酮之间进行反应的过程中环化反应的旋转模式受扭转电子效应的影响方式，上述研究分别是在RHF/6-31G* 和MP2/6-31G*/6-31G* 水平下以及液相和气相环境中分别进行的。他们的研究工作选定了羟基、卤素、光环和甲基作为烯酮的电子给体，而以氰基、酰基(甲酰和乙酰)以及硼烷基作为烯酮电子给体。研究结果表明，无论在气相还是液相条件下，所有给电子体取代基均在环化过程中倾向于外旋；而硼烷基作为一种强电子受体取代基，在气相和液相反应中均倾向于内旋。然而对于甲酰和乙酰来说，相关情

18、况比较复杂。对于甲酰而言，相比于外旋过程更倾向于进行内旋环化反应，其反应活化能差值G(2)在气相和液相分别为0.8-4.0 kcal mol-1和1.7 kcal mol-1。然而，乙酰基的两种两性中间构型之一在气相中更青睐于进行内旋环化(G(2)为0.7 kcal mol-1)，；而对于另一种中间构型而言，则倾向于进行外旋环化(G(2)为0.4 kcal mol-1)。在液相中，乙酰的两个两性中间构型均易于进行外旋环化，其G(2)在1.3-1.6 kcal mol-1范围之内。尽管先前的研究在理论上表明，不太强的电子受体取代基甲酰在气相和液相中均倾向于内旋，甲酰基双烯酮并不能在Staudin

19、ger反应中形成，从而也无法制备出硼烯酮。随着计算机的发展和相关理论计算软件的发展，现在的理论计算精度已经得到了很大程度的提升。为了探究其他电子受体基团(EAGs)对该反应的影响，我们采用类似的研究方法，在理论上进一步研究了不同电子受体基团单取代的烯酮1a,b,dl进行Staudinger反应的反应过程特点。对于单取代的烯酮1a,b,dl而言，具有不同构型的稳定结构被计算出来，计算结果如图5和表1所示。从结果中可以看出，s-E构型相比于s-Z更为稳定，1a, 1e和1f三种单取代乙烯酮采用s-E构型的能量G分别为0.41,0.05和0.53 kcal mol-1 (如表1中entries1,3

20、,4所示)。然而对于单取代烯酮1 d而言，其s-E构型的能量比s-Z构型高2.01 kcal mol-1(表1中 entry2)，这主要是由于在s-E构型下，苯基并不与相邻的羰基处于同一平面，另外烯酮的位阻效应会破坏电子的离域效果，进而导致构型的能量增加。单取代烯酮1b具有四个不同的稳定构型，因为羰基与氮原子p轨道间的p-共轭会使C-N键的旋转比较困难。s-EZ是其中最为稳定的构型，而s-ZE构型的能量是最高的1(表1中 entry5)。与上述中的1d类似，烯酮1b中的苯环也不与酰胺中的苯环-羰基共轭体系处于同一平面，所以导致s-ZE和s-ZZ构型的能量较高。我们针对环状亚胺和具有代表性的受体

21、基团(EAGs)取代烯酮之间的Staudinger反应进行了计算研究。对于烯酮1a,df的稳定构型进行了研究，而烯酮1a,de也获得了相同的结果(表2所示，entries 1 vs. 2, entries 5 vs. 6, entries 7 vs. 8)。然而在液相中(表2，entries 9 vs. 10所示)，烯酮1f的前驱构型s-E-1f (趋向于外旋)和s-Z-1f（趋向于内旋）的TS2out-in的活化能差值G(2)分别为0.1和0.4 kcal mol-1。对于烯酮1b，仅对其最为稳定的构型与环状亚胺4a,b间的反应进行了计算，其结果如表2和表23S所示。产物5bb的结构数据与X

22、RD分析结果是一致的(见表24S)，这也进一步证明了计算结果的准确性。对气相和液相中的自由能的比较中发现了比较有趣的现象：对于强电子受体取代基取代的烯酮1f,i,k，在环化过程中中间态(TS2-out 和TS2-in)的活化能的差别，在液相中要比气相中小；而其他电子受体取代的烯酮1ae,g,h,j(详见Table 23S)，该差别在液相中却较大。然而对于几乎所有的EAGs取代的烯酮而言(除了烯酮1f)，在液相中的环化反应均倾向于外旋过程。自然键轨道理论的研究还显示，各个吸电子基团并没有通过降低过渡态2-in的能量以控制反应立体选择性。此外，B3LYP/6-31G* 能级对TS2-out的偶极矩

23、计算比TS2-in大。这些极性上的差异促成了溶液中G in-out的差异，同时也证明了通过TS2-out过渡态进行的反应才是控制反应。这个结果表明，除了硼基乙烯酮，其他的所有乙烯酮在环状亚胺和氰基乙烯酮的反应中都有相似的结果。即，TS2-in的能量1.1至3.1 kcal·mol-1 比TS2-out的高，而对于乙烯酮，TS2-in-k的能量5.9 kcal·mol-1比TS2-out-k的能量低，这表明单取代烯酮与电子取代基团的施陶丁格反应中，相较于烯酮的内端（内侧进攻），亚胺更倾向于攻击烯酮的外端（外侧进攻），进而生成两性离子中间体。对于所形成的中间体，所有INT-ou

24、t经过更稳定的TS2-out过渡态发生闭环反应生成过渡态产物，而不是INT-in经过TS2-in过渡态生成过副产物。目前的结果表明，当具有施陶丁格反应中存在扭矩电子效应时，含有吸电子基团的单取代烯酮不能控制立体选择性。我们的理论计算结果和试验得到的结果具有很好的统一性。有报道称酰基Meldrum酸可以被用作乙烯酮单纯合成反式-3-酰基-内酰胺的前体。酰基Meldrum酸的衍生物与环状亚胺甲基(r)-噻唑烷-羧酸乙酯反应得到反式-3-酰基-内酰胺。试验结果反过来也证明了我们的计算。由于亚胺取代基上的立体控制的影响可以在二取代的乙烯酮参与的Staudinger反应中被观察到，同时通过实验研究和理论

25、计算我们发现这归因于反应速率决定步骤的变化。为了进一步确认该环化反应是反应速率的决定步骤，探索亚胺取代基是否会对含吸电子基团的单取代烯酮在Staudinger反应中的立体选择性产生影响，我们进行了一系列的各种环状亚胺之间的反应，如4a,d-h它们带有不同的电子特性而且这些反应产生所需的产品具有相对高的产率。酸9a和9i被用以制备烯酮1a，并且加入CDI以避免生产烯酮二聚体。结果如表3所示，环状亚胺的电子效应不影响立体选择性，但影响-内酰胺的产率。含吸电子取代基的环状亚胺相比含供电子取代基产生的环状亚胺，其产物产量更高，这揭示了缺电子的取代基更有利于提高闭环反应的产率，因为它们可以按文中提到的方

26、式增加反应速率。这对实验中发现的闭环反应是反应决速步骤的推测进行了证实。在对环亚胺和吸电子基团取代的乙烯酮的反应过程进行计算后，发现立体选择性被位阻现象控制而不是受到电子效应的影响。为了全面理解单基置换电子接受体取代烯酮在实验上有关的Staudinger反应，我们也对具有直线亚胺亚苄基苯胺的烯酮前驱体2,3,9-氰基和硝基乙酸氯化物的反应过程进行了研究，相关结果总结在方案3。随着环亚胺的反应，理想的产物在大部分情况下能得到，虽然产量相对来说偏低而且在某些情况下产生副产物。对乙基3-氮2-氧（2a），除了需要的乙基反-1,4-二苯基氮杂环丁酮-3 -羧酸盐（11a），也有副产物反-3-乙氧基-1

27、,4-二苯基2-氮杂环丁酮（反12a）和顺-3-乙氧基-1,4-二苯基2氮杂环丁酮（顺12a）生成。同理，从亚苄基苯胺（10a）和乙氧基乙烯酮也有副产物产生。这前驱体2b只产生了低产率的需要的反-N-甲基-1,4,N三苯基氮杂啶3-甲酰胺（11b）。然而，较少的位阻前驱体2c只增加副产物N-甲基-N-苯基丙二酰胺而没有需要的产物。跟环亚胺相似，在前驱体3d和亚胺10a的反应中，主要生成2+42,3-二氢-2,3,6-三苯基-4H-1,3-氧-4酮（13d），而且产率很好，但是没有需要的产物生成。然而，对前驱体3e，反-3-甲基-1,4-二苯基-2-氮杂环丁酮（12e）和N-苯基丙二酰胺代替所需

28、产物而产生。在温和的预干燥的二氯甲烷环境中2-丙二醛（3f）产生1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-联苯单甲醛（14）20 ，在新鲜的干燥的二氯甲烷中没有反应发生。在早期文章报道硝基乙酸氯化物和亚胺10a的反应生成3-氰基-1,4-二苯基-2-氮杂环丁酮，当时没有立体结构和光谱分析数据。然而，同样地，其它组也报道了反应产物2-氰基-N-苯基肉桂酰胺。我们预先分析发现硝基乙酸氯化物跟亚胺10a产物只有2-氰基-N-苯基肉桂酰胺（15），该产物被单晶XRD分析确认。随着与环亚胺4a的的反应，硝基乙酸氯化物和亚胺10a的反应没有发生（方案3）。然而，与苯胺的反应生成产物2-氮-N-苯乙酰胺。为了认

29、真学习烯酮取代物对立体选择性的影响，因为在美尔曼组的报道中具有很好的产量和反式构型，我们也重复了氢丙二酸盐（9a）,乙氧基磷酰基乙酸（9b）h和苯磺基乙酸（9c）跟直线亚胺10a的反应来分别获得需要的产物11a,i,j。在反应混合物中仔细分析没有顺产物被观察到（方案3）。在1H核磁共振的基础上我们发现，线性亚胺10a和具有电子吸电子基团的烯酮的所有内酰胺是反式构成。因为线性亚胺10a是E结构，而具有吸电子基团的烯酮的内酰胺产品11是反式结构，这表明来自亚胺的两性离子中间体攻击烯酮的外部而使其异构化和顺旋环化，最终产生了反式内酰胺派生物11（方案4）。虽然环亚胺的效用说明该反式产品从在线性亚胺两

30、性离子中间体的亚胺基的异构化产生的，我们仍然希望直接验证异构化作用。亚胺N-叔丁基可以抑制其Staudinger反应异构化。在CDI存在条件下，我们使N-亚苄叔丁胺分别与乙基氢丙二酸，二乙氧基膦酰基乙酸，和苯磺酰基乙酸反应。然而，遗憾的是，没有希望的反应发生。 N-亚苄基苄胺与这些酸的反应仍然没有奏效。这些结果表明，Melman的方法仅限于N-芳亚胺。我们必须设计并合成两台庞大的芳香亚胺，N-苄基2,6-二异丙基和2,6-二甲基苯胺，以抑制异构化。然而，在CDI存在条件下，他们都不能与酸9进行反应，可能是由于在亚胺攻击烯酮空间的位阻（方案3）。异构化不能直接验证的确可惜。此外，-内酰胺类-3-

31、羧酸衍生物，-内酰胺3-膦酸盐和3-苯磺酰基-内酰胺具备-二羰基化合物的结构特征。他们可以在酸性和碱性条件下可以差向异构。因此，对无环亚胺来说还有另一个可能途径以产生反式-内酰胺类-3-羧酸盐：亚胺从他们外端攻击烯酮生成两性中间体A，它经过一个反面旋转环合以产生顺式-内酰胺。反应条件下他们还差向异构化生成入反式的-内酰胺（方案4）。攻击方向和差向异构控制立体选择性。为了使我们的结果完善，我们在异构化进行了研究。首先，我们准备乙基顺-1-叔丁基-4-苯基氮杂环丁-2-酮-3-羧酸酯（顺式11m），由于在其顺式异构体的空间位阻，它应有利差向异构化，根据报道的方法它们是顺式/反式异构体中比例为30:70的混合物。 顺/反-内酰胺的混合物被用来评估顺式-内酰胺类的差向异构化作用。各反应物（乙基丙二酸氢和CDI）的。每个反应物（乙基氢丙二酸和CDI），副产物（咪唑）和它们的混合物被使用在差向异构化实验中。该结果总结于表4中。虽然异构化发生在每一个反应中，任何反应完整的差向异构化在3小时到