缺血性脑血管病相关单核苷酸基因多态性研究进展

1、缺血性脑血管病相关单核昔酸基因多态性研究进展杜红旗 沈霞 董丽果 孙亚云 牟英峰(通讯作者)(徐州医学院附属医院神经内科 江苏徐州221004)【摘要】缺血性脑血管病是一种多基因遗传病，是遗传因素和环境因素共同作用 的复杂性疾病，其发病有明显的家族倾向，并与种族相关。随着基因组计划的完 成及分子遗传学的发展，从基因水平探讨其发病机制成为医学界关注的热点。目 前己发现多种与缺血性脑血管病相关的基因多态，木文就近几年研究热门的几种 与缺血性脑血管病相关的基因多态性的研究进行综述。【关键词】缺血性脑血管病 基因多态性 分子遗传学 单核昔酸多态性【中图分类号】r743【文献标识码】a【文章编号】209

2、5-1752 (2013) 03-0330-02缺血性脑血管病是临床上的常见病、多发病，死亡率及致残率很高，流 行病学的调查研究表明，脑血管病是遗传因素和环境因素相互作用和相互影响的 一组复杂疾病。研究表明，基因多态性是决定人体对疾病易感性与抵抗性、疾病 临床表型多样性以及人体对药物治疗反应差异性的重要因素。单核昔酸多态性标 记成为新一代的遗传标记系统，成为基因多态性的硏究热点。木文主要就近几年 国内外研究热门的几种与缺血性脑血管病相关基因的基因多态性研究现状进行 综述，以期对缺血性脑血管病的致病基因研究有更全面的了解。1 njnj2基因ninj基因最初是在研究外周神经损伤后再牛过程中schw

3、ann细胞的基 因表达变化时发现的此后乂发现了其同源分子，故将原来的ninj基因称为ninji 基因，后发现的同源分子基因称为ninj2基因。两个基因编码的蛋白均为膜蛋 白，介导细胞的黏附。ninj2在外周神经损伤后再修复的过程中起重要作用，受 神经损伤所诱导，起着引导神经再牛的作用。其2个snp位点(rsl242579l、 rsll833579)紧邻ninj2基因的5’端，可能影响ninj2的转录或调控,而已 有的研究显示两个snp位点与卒中的发病相关联.由此推测ninj2可能在卒中的 发病过程中起重要作用。王欣等的研究表明在中国汉族人口中，2425791位 点的次等位基

4、因(a)基因型将增加罹患缺血性卒中的风险，不增加出血性卒中的 风险。这一结果与已有的在其他种族中进行的实验结果一致，而rsll833579位点 不与任何一种卒中的发生相关联。而陈廓等4的研究则表明rsll833579位点多态 性与中国房山汉族人群脑卒中易感强相关。2 prkch基因prkch基因，位于14q22-23,共229lkb,包含14个外显子。prkch 基因编码pkcη蛋白,是蛋白激酶c(protein kinase c, pkc)个亚型。pkc是 1977年在脑组织胞质成份中发现的一类参与信号传导的丝氨酸/苏氨酸激酶。 一类钙、磷依赖性的蛋白激酶，在跨膜信号传递过程

5、中起着重要作用。pkc通过 催化多种蛋白质上丝、氨酸/苏氨酸残基磷酸化，使底物蛋白质构象发生改变， 调节多种细胞的代谢、生长、增殖和分化。pkc分三大类至少十二种亚型。作为 一种上游激酶，pkc可通过对其下游底物进行磷酸化作用并导致相应的生物学功 能改变，从而参与多种生理和病理过程。pkcη是新pkc亚类之一，于1990年被识别，主要受二酯酰甘油、 磷脂调节而对钙并不敏感，至今其特异的作用底物并不明确，参与动脉粥样便化 的具体机制亦不十分明确。病理研究发现：pkcη丰富地表达于粥样斑块的泡 沫巨噬细胞、单核细胞中，而单核/巨噬细胞有着促进脂蛋白的摄取、活性氧簇

6、的释放以及免疫介导作用，是动脉粥样硬化形成过程中的重要因素，在动脉粥样 硬化形成的各个阶段都发挥着重要作用。kubo等7研究表明，pkcη在人类组织中表达的增加与冠状动脉粥 样硬化损害的程度成正相关，并且证实，prkch基因的非同义单核昔酸变异 (1425g / a)可导致pkcη活性增高并被认为是日本人发生腔隙性脑梗塞的一 个新的危险因素。serizawa等的研究表明prckh的两个多态性位点rs3783799 和rs2230500与亚州人群无症状性脑梗塞密切相关。宋新建等的研究表明中国江苏汉族人群中携带有prkch基因1425g / a多态位 点的a等位基因

7、的个体发生脑梗死的风险明显增高,特别是与腔隙性脑梗死密切 相关；位于prkch基因1425g / a多态位点的a等位基因可能是脑梗死的独立危 险因素。3 enos基因内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,enos)基因在人类 染色体上定位于7q3536区，跨度约21kb,含有26个外显子和25个内含子, 相应的信使核糖核酸约4.1kb,翻译生成含1203个氨基酸的蛋白产物。enos基 因在单倍体人类基因组中以单拷贝基因形式存在，enos基因dna串联重复序列 多态性和单核昔酸多态性超过15种，分别位于5’端的1474, 92

8、4, 786, 691,编码区的 774, 894,以及内含子 2, 4, 8, ii, 12, 13, 18, 22 和 23。己 有研究认为，enos基因多态性是影响no合成的重要因素，与多种疾病相关联10 。由于enos基因的多态性可影响enos的表达与功能，导致enos活性改变， 而enos是no合成的关键酶，其活性变化直接调节no的生成量及其生物学效 应。因而可以说，enos基因的作用最终可能是通过no效应来完成的。在脑卒 中脑缺血吋，no含量变化对继发性脑水肿与脑梗死的病理生理过程起重要作用o 脑缺血早期由enos介导的no增多可扩张血管，抑制血小板黏附和聚集，对抗 缺血性脑损伤而

9、起保护作用。中晚期则可因inos诱导过量的no而导致神经细 胞死亡llo elbaz等12研究发现脑梗死患者中，enos基因g894t位点gg基因 型与ldl 胆固醇水平升高共同参与脂质氧化过程，形成腔隙性脑梗死，报道 enos基因g894t突变是脑小血管病变的独立危险因素，而不见于其他的缺血性 脑卒中亚型。enos基因作为脑梗死的候选基因正在受到越来越多的关注。参考文献1 araki t, milbrandtj. ninjurin, a novel adhesion molecule, is induced by netve in jury and promotes axonal growt

10、h. neuron, 2996, 17： 353-361.2 araki i milbrandt j. ninjurin2, a novel homophilie adhesion molecule, isexpressed inmature sensory andenteric neuronsand promotes neurite outgrowth. j neurosci,2000,20:187-195.3 王欣，张颖冬，张宙.ninj2基因多态性及相关血清因子与卒中的相关性研 究.中华神经医学杂志，2011,10:115-1214 陈廓，肖占森，侯淑琴，等.ninj2基因多态性与房山地

11、区汉族脑卒中易感 强相关.北京大学学报(医学版),2010,42:498-502.5 takai kishimoto a, inouem, et al. studies on a cyclic ucleotideindependent protein kinase and its proenzyme in mammalian tissues. purification and characterization ofan active enzyme from bovine cerebellum. j biol chem,1977. 252:7603-7609. way kj, katai n,

12、king gl. protein kinase c and the development of diabetic vascular complications. diabet med,l8： 945-959.7 kubo hata j, ninomiya t，et al.a nonsynonymous snp in prkch (protein kin ase cη) in creases the risk of cerebral in fa ret i on. nature ge netics2007,39： 212-217.8 serizawa m,nabika eoch

13、iaiet al.association between prkch gene polymorphisms and subcortical silent brain infarction.atherosclerosis 2008,199:340-345. 宋新建，王枫，周勇，等.蛋片激酶cη基因1425g/a多态与脑梗死的 遗传易患性.中华神经科杂志，2008,5:339-342.10 moncada s,higgs ea.the discovery of nitric oxide and its role in vascular biology.brj pharmacol,2006j47:s193s201.11 孙青芳，赵卫国.脑缺血对enos, inos基因表达的影响.中华神经科杂