肝癌靶向治疗新进展June

1、1. Parkin DM, 1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108 et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108 2. 2. Pons-Renedo F, Llovet JM. Med Gen Med 2003;5:11Pons-Renedo F, Llovet JM. Med Gen Med 2003;5:11最常见恶性肿瘤最常见恶性肿瘤1 1中国为中国为HCCHCC高发地区高发地区Global Cancer Statistics, 2002. Global Cancer Statistics, 2

2、002. CA Cancer J CA Cancer J ClinClin 2005;55;74-1082005;55;74-10820% 50-70%50-70%70%70%70%10-20%10-20%10-20%10-20%10-20%10-20%10%10%丙肝丙肝亚洲亚洲/ /非洲非洲* * *日本除外日本除外 Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717酒精酒精其他其他乙肝乙肝日本日本欧洲欧洲/ /北美北美所有地区所有地区起病隐袭、进展迅速、高发年龄起病隐袭、进展迅速

3、、高发年龄40405050岁。岁。早期诊断率低，确诊时多数已达到中晚期。早期诊断率低，确诊时多数已达到中晚期。 5 5年生存率低：年生存率低：2 21616, 1992-1999, 1992-19994 41. Song TJ et al. Gastroenterology. 2004;127:S248-260. 2. Anzola M. J Viral Hepat. 2004;11:383-393. 3. Fong Y et al. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology. 6th ed. Lippincott Williams &

4、amp; Wilkins; 2001:1162-1203. 4. Cancer Facts & Figures 2004. American Cancer Society. Available at: . Accessed April 6, 2005. HCCHCC患者的发病特征患者的发病特征Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717靶点及靶向药物靶点及靶向药物EGFR: TKI: Erlotinib, LapatinibGefitinib Ab: CetuximabVEGF通路通路 TKI: Sorafen

5、ib Ab:BevacizumabRAF TKI: SorafenibmTOR Rapamycin，CCI-779蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 BortezomibBevacizumabErlotinib资料来源: Trial Trove, ClinicalT (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack沙利度胺（反应停）沙利度胺（反应停）贝伐单抗贝伐单抗Huether J Hepatol 2005. Hpfner J Hepatol 2004酪氨酸

6、激酶抑制剂对肝细胞癌的影响：体外结果酪氨酸激酶抑制剂对肝细胞癌的影响：体外结果抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗吉非替尼吉非替尼 埃罗替尼埃罗替尼 10075502501007550250增生增生(对照的对照的%)增生增生(对照的对照的% )024孵育天数孵育天数024孵育天数孵育天数100806040200增生增生(对照的对照的%)增生增生(对照的对照的% )孵育天数孵育天数 (天天)01234孵育天数孵育天数 (天天)100806040200012341M10M15M20M25M1M5M10M25M50MHepG2Huh-7HepG2Huh-7研究研究方案方案

7、患患者者例例数数RR（%）中位中位PFS/TTP（月）（月）6月时的月时的PFS（%）中位生存中位生存时间时间（月）（月）Philip 2005埃罗替尼埃罗替尼3893.23213Thomas 2007埃罗替尼埃罗替尼4003.1286.3ODwyer 2006吉非替尼吉非替尼3132.8NR6.5Ramanathan 2006雷帕替尼雷帕替尼3052.3NR6.2Zhu 2007西妥昔单抗西妥昔单抗3001.3639.6Gruenwald 2007西妥昔单抗西妥昔单抗3201.87NRNRLouafi 2007西妥昔单抗西妥昔单抗-GEMOX43234.5NR9.2RR：有效率；：有效率；P

8、FS：无进展生存时间；：无进展生存时间；TTP：至肿瘤进展时间；：至肿瘤进展时间；NR，未报告；，未报告；GEMOX，吉西他滨和奥利沙铂。，吉西他滨和奥利沙铂。表皮生长因子抑制剂治疗肝细胞癌表皮生长因子抑制剂治疗肝细胞癌期临床试验总结期临床试验总结Zhu AX. Cancer. 2008 Jan 15;112(2):250-9 埃罗替尼埃罗替尼 : 治疗肝细胞癌的治疗肝细胞癌的II 期研究期研究抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗Philip PA, Mahoney MR, Allmer C, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:665766

9、63埃罗替尼埃罗替尼 (n=38)100806040200Probability (%)036912 15 18 21 24 27 30随访 (月)总体生存无进展生存下游信号传导途径下游信号传导途径 血管新生血管新生释放释放VEGF VEGF受体结合及激活受体结合及激活 增殖增殖内皮细胞内皮细胞Poon R, Br J Surg. 2004 ;91(10):1354-60研究研究给药方案给药方案患者患者例数例数RR（%）中位中位PFS/TTP（月）（月）6月时的月时的PFS（%）中位生存中位生存时间时间（月）（月）Schwartz 2006贝伐单抗贝伐单抗2586.5NRNRMalka 200

10、7贝伐单抗贝伐单抗2412.5NRNRNRZhu 2006GEMOX-B33205.3489.6Sun 2007GAPEOX-B30105.440NRHsu 2007卡培他滨卡培他滨-贝伐贝伐单抗单抗25164.13410.7Thomas 2007贝伐单抗贝伐单抗-埃罗埃罗替尼替尼3421975（4月时）月时）19RR：有效率；：有效率；PFS：无进展生存时间；：无进展生存时间；TTP：至肿瘤进展时间；：至肿瘤进展时间；NR，未报告；，未报告；GEMOX-B，吉西他滨、奥利沙铂、贝伐单抗；吉西他滨、奥利沙铂、贝伐单抗；CAPEOX-B，卡培他滨、奥利沙铂、贝伐单抗，卡培他滨、奥利沙铂、贝伐单抗

11、贝伐单抗治疗肝细胞癌的相关贝伐单抗治疗肝细胞癌的相关期期/期临床试验总结期临床试验总结Zhu AX. Cancer. 2008 Jan 15;112(2):250-9 贝伐单抗贝伐单抗1. Malka D, Dromain C, Farace F, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2007;Abstr. 4594.Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.内皮细胞或周细胞内皮细胞或周细胞肿瘤细胞肿瘤细胞2 21. Liu L, et al. Cancer Res. 2006;66:11851-11858

12、2. Furuse et al. CancerSci. 2007:1-7 索拉非尼索拉非尼400mg b.i.d.纳入标准纳入标准不能手术不能手术 HCCHCCChildPugh A/B ChildPugh A/B 无既往系统治疗史主要观察终点指标 肿瘤应答 安全性Abou-Alfa GK, et al. J Clin Oncol 2006;24:4293300NCI CTC v2.0 = 国际癌症协会常见毒性评价标准2.0050100150200250300350至疾病进展时间（天）0-1+2-4+疾病无进展患者比率（%）100806040200期临床试验中肝细胞癌的组织活检数据期临床试验中

13、肝细胞癌的组织活检数据(n = 33)(n = 33)HCCHCC期临床试验期临床试验：pERKpERK与疗效相关与疗效相关更高的基线更高的基线pERK水平与水平与 Sorafenib治疗组更佳的反应治疗组更佳的反应有关有关 (TTP更长更长)P = 0.00034(1:1) 随机分组随机分组索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂 400mg b.i.d. 持续给药持续给药主要终点主要终点总生存时间总生存时间(OS)(OS) 增加增加4040或症状进展时间或症状进展时间(TTSP)(TTSP) 增加增加3030次要终点次要终点 进展时间进展时间(TTP)(TTP) 增加增加6767总体疾病控制率总体疾病

14、控制率生存质量生存质量(QoL)(QoL)n 560 名晚期名晚期HCC患者患者n Child Pugh A statusn ECOG PS: 0,1,2*有统计学意义的OBrienFleming检验水准界值为 p=0.0077；CI =可信区间Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA总体生存率总体生存率时间（周）危险比（危险比（ 索拉非尼索拉非尼/安慰剂）安慰剂）: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87) p=0.00058*1.000.750.500.25008162432404856647280有风险的患者数 索拉非尼：299274241

15、2051611086738 12 0安慰剂：303276224179126 784725 7 2索拉非尼索拉非尼中位生存时间：中位生存时间：10.7个月个月 (95% CI: 40.9, 57.9)安慰剂安慰剂中位生存时间：中位生存时间：7.9 个月个月(95% CI: 29.4, 39.4)危险比（索拉非尼危险比（索拉非尼/安慰剂）：安慰剂）：0.58(95% CI: 0.45, 0.74) p=0.000007索拉非尼索拉非尼中位至疾病进展时间：中位至疾病进展时间：5.5个月个月(95% CI: 18.0, 30.0)安慰剂安慰剂中位至疾病进展时间：中位至疾病进展时间： 2.8个月个月 (

16、95% CI: 11.7, 17.1)无疾病进展率无疾病进展率时间（周）1.000.750.500.250061218243036424854有风险的患者数： 索拉非尼：299 196 126 80 50 28 14 8 2安慰剂：303 192 101 57 31 12 8 2 1Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USALlovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USAFHSI8-TSP：治疗组间无统计学差异。索拉非尼索拉非尼 N N297297安慰剂安慰剂N N302302亚太亚太Oriental III 期临床试验设计

17、方案期临床试验设计方案试验组（试验组（Sorafenib:安慰剂）安慰剂）按按 (2:1) 随即分组随即分组222晚期肝癌患者晚期肝癌患者Child Pugh 分级分级 AECOG PS 评分评分: 0,1,2索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂400mg b.i.d连续服用连续服用疗效评价终点疗效评价终点：总生存（OS）至症状进展时间（TTSP）至疾病进展时间（TTP）总体疾病控制率总体应答率总体应答持续时间生活质量安全性观察指标安全性观察指标：不良反应及严重不良反应试验室检测Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting;

18、May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.索拉非尼延长了亚太晚期索拉非尼延长了亚太晚期HCC患者的总生存患者的总生存 中位总生存：中位总生存：6.5月月 vs 4.2月月 HR 0.68, P=0.014总生存延长了总生存延长了47% 索拉非尼延长亚太晚期索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的至疾病进展时间患者的至疾病进展时间 中位至疾病进展时间：中位至疾病进展时间：2.8月月 vs 1.4月月 HR 0.57, P0.001至疾病进展时间延长了至疾病进展时间延长了74 索拉非尼的不良反应容易控制，耐受性良好索拉非尼的不良反应容易控制，耐受性良好 随机分随机分组组207 patients*207 patients*分分层标层标准准 TACE的的肿肿瘤瘤疗疗效效: 完全完全缓缓解或非完全解或非完全缓缓解解 东部肿瘤协作组东部肿瘤协作组 (ECOG) 状态评分状态评分: 0 or 1 接受接受TACE治治疗疗的次数的次数: 1 or 2主要主要终终点点 TTP (改善改善50%)次要次要终终点点 生存生存时间时间TACE后后肿肿瘤瘤缩缩小小/坏死坏死25%肝动脉栓塞化疗后应用肝动脉栓塞化疗后应用索拉非尼：索拉非尼：正在日本开展的正