阿司匹林一级预防

1、阿司匹林阿司匹林超越抗血小板超越抗血小板阿司匹林的历史阿司匹林的历史198218991897英国药理学家John Vane发现阿司匹林的作用机理被授予诺贝尔医学奖工业生产 1897年,德国拜耳科学家费利克斯 霍夫曼首次合成出高纯度，并且化学性质稳定的乙酰水杨酸 (ASA)目录目录q 阿司匹林在心脑血管疾病预防中的作用阿司匹林在心脑血管疾病预防中的作用q 阿司匹林在心脑血管疾病一级预防 中抗血小板以外的可能机制动脉粥样硬化疾病 血栓心脑血管病是影响公共健康的重要疾病心脑血管病是影响公共健康的重要疾病抗血小板抗血小板 抗凝抗凝 纤溶纤溶 血小板黏附激血小板黏附激活、聚集活、聚集血细胞血细胞凝血瀑布

2、激活凝血瀑布激活血栓血栓纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白交联纤维蛋白交联纤维蛋白降解纤维蛋白降解纤溶酶纤溶酶动脉粥样硬化斑块破裂抗血小板是抗血小板是防治动脉血防治动脉血栓的栓的重要手段之一重要手段之一80年代中期确立了阿司匹林和溶栓治疗年代中期确立了阿司匹林和溶栓治疗在在ACS治疗中的地位治疗中的地位after: ISIS-Group, Lancet II (1988) 349210714 500 400300200100随机天数死亡累计数2835安慰剂安慰剂链激酶链激酶阿司匹林阿司匹林链激酶链激酶+阿司匹林阿司匹林ISIS-2（17187例患者）试验为最具代表性研究N Engl

3、J Med.2007;357:2001-15.N Engl J Med.2009;361:1045-57.心血管死亡，心肌梗死，或卒中大出血无阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林+普拉格雷阿司匹林+替卡格雷发生事件的患者比例（%）25%20%18%60%38%33%33%25%20%15%10% 5% 5%ACS口服双联抗血小板治疗的口服双联抗血小板治疗的“变变”与与“不变不变”氯吡格雷疗程？ 新的药物？氯吡格雷剂量？ 阿司匹林是指南唯一推荐用于脑梗死急阿司匹林是指南唯一推荐用于脑梗死急性期的抗血小板药物性期的抗血小板药物对于未接受溶栓治疗的脑梗死急性期患者，推荐早期服用阿司匹林（初始剂量150

4、-325mg） （推荐等级：A 级）急性期建议缺血性卒中发病后48小时内给予阿司匹林（160-325mg负荷剂量）治疗（I类证据，A级建议）。ESO 2008缺血性脑血管病指南ACCP8推荐大多数患者卒中发作后2448小时内口服阿司匹林（初始剂量325mg）（ I类证据，A级建议） 2007年AHA/ASA缺血性卒中急性期治疗指南近年来脑卒中二级预防指南抗血小板推荐衍近年来脑卒中二级预防指南抗血小板推荐衍变变女性健康研究WHS首次脑梗死下降24%一级预防PPP心血管死亡下降44%，心血管事件降低23%血栓预防试验TPTIHD发病率降低20%高血压最佳治疗研究HOT心血管事件下降15%，心梗下降

5、36%糖尿病视网膜病变早期治疗研究ETDRS心梗发生率降低28%美国内科医师健康研究PHS首次心梗下降44%，致死性心梗下降66%，DM者首次心梗下降61%阿司匹林一级预防循证医学阿司匹林一级预防循证医学J-PAD致死性心脑血管事件显著降低2003年年一级预防：一级预防：2003年年ATT荟萃分析结果优于荟萃分析结果优于2009年结果年结果非致死性心肌梗死下降32322009年年严重的血管事件下降1515非致死性心肌梗死下降2323严重的血管事件下降1212BDM PHS HOT PPP TPT 五项研究共55580名患者名患者 2402例心血管事件BDM PHS HOT PPP TPT WH

6、S 六项研究共95000名患者名患者 3554例心血管事件为何为何2003荟萃分析结果优于荟萃分析结果优于2009年结果？年结果？2003年年荟萃分析了，荟萃分析了，BDT、PHS、HOT、PPP 、TPT入组患入组患者十年心血管风险者十年心血管风险均均超过超过102009年年荟萃分析荟萃分析增加了增加了WHS后，后，平均十年心血管平均十年心血管风险风险降低到了降低到了5.1%近期指南一如既往推荐阿司匹林用于心近期指南一如既往推荐阿司匹林用于心血管疾病一级预防血管疾病一级预防ASA/AHA 20102010AHA/ASA脑卒中一级预防指南2011ADA2011ADA糖尿病诊疗标准指南2010A

7、DA/AHA/ACCF2010ADA/AHA/ACCF糖尿病心血管事件一级预防联合声明20112011中国心血管病预防指南一级预防：阿司匹林一级预防：阿司匹林阿司匹林仍然是目前阿司匹林仍然是目前唯一唯一被指南推荐并广泛被指南推荐并广泛用于心脑血管疾病一级预防的抗血小板药物用于心脑血管疾病一级预防的抗血小板药物阿司匹林在心脑血管一级预防的唯一地位，阿司匹林在心脑血管一级预防的唯一地位，偶然还是必然？偶然还是必然？目录目录q 阿司匹林在心脑血管疾病预防中的作用q 阿司匹林在心脑血管疾病一级预防阿司匹林在心脑血管疾病一级预防 中抗血小板以外的可能机制中抗血小板以外的可能机制q 阿司匹林在预防肿瘤中的

8、作用阿司匹林抗栓外的心血管保护作用阿司匹林抗栓外的心血管保护作用环氧合酶（环氧合酶（COX）功能的现有认识）功能的现有认识COX-1生成COX-2产生胃黏膜小肠肾血小板炎症部位巨噬细胞滑膜内皮生理作用炎症反应内毒素细胞因子激素 激活激活抑制抑制花生四烯酸花生四烯酸 血小板 花生四烯酸阿司匹林 抑制血栓素抗血栓COX-2选择性抑制 血管 花生四烯酸阿司匹林乙酰化物白细胞内皮细胞阿司匹林抗炎作用机制示意图阿司匹林抗炎作用机制示意图Discovery Medicine, 4(24):470-475, 2004 抗炎阿司匹林触发15-epi-Lipoxin A4(ALT)阿司匹林的抗氧化作用阿司匹林的

9、抗氧化作用Circulation Research 1998;82:1021-1022细胞内铁离子Ferritin表达上调阿司匹林阿司匹林(+)(-)(+)细胞损伤细胞损伤AS的发生的发生铁离子触发氧化应激阿司匹林阿司匹林保护内皮和抑制平滑肌细胞增生保护内皮和抑制平滑肌细胞增生Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2003;23: 1345-1351Molecular Cancer Research 2010;8: 1188-1197E选择素阿司匹林阿司匹林阿司匹林通过抑制E选择素的表达而降低内皮细胞与中性粒细胞的粘附 ，从而保护内

10、皮细胞另，阿司匹林通过抑制血管紧张素对环氧合酶2的诱导,抑制平滑肌细胞的增生滚动粘附穿越内皮细胞阿司匹林稳定斑块、调节细胞增生阿司匹林稳定斑块、调节细胞增生/凋亡、凋亡、基质合成基质合成/基质降解间的平衡基质降解间的平衡Thromb Haemost 2008;99:480-486动脉粥样硬化一旦形成动脉粥样硬化一旦形成炎症反应炎症反应细胞行为异常细胞行为异常斑块生长斑块生长 机械性阻塞机械性阻塞 不稳定斑块不稳定斑块急性冠脉综合症急性冠脉综合症阿司匹林阿司匹林抑制正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/裂隙和血栓形成临床无症状稳定性心绞痛间歇性跛行阿司匹林作用于动脉粥样硬化病变全程阿司匹林作

11、用于动脉粥样硬化病变全程阿司匹林各种血管疾病抗炎、抗氧化、保护血管内皮细胞、抑制平滑肌细胞生长、稳定斑块、抗血小板聚集 阿司匹林目录目录q 阿司匹林在心脑血管疾病预防中的作用q 阿司匹林在心脑血管疾病一级预防 中抗血小板以外的可能机制q 阿司匹林在预防肿瘤中的作用阿司匹林在预防肿瘤中的作用癌症与动脉粥样硬化具有癌症与动脉粥样硬化具有共同的发病机制共同的发病机制肿瘤和粥样硬化发病的共同分子途径肿瘤和粥样硬化发病的共同分子途径Ann N Y Acad Sci. 2001 Dec;947:271-92 毒素毒素诱变剂诱变剂吸烟吸烟膳食脂膳食脂肪摄入肪摄入遗传遗传易感性易感性氧化氧化应激应激性激素性激

12、素非特异非特异性损伤性损伤感染和感染和炎症炎症 DNA 不稳定不稳定细胞增细胞增殖和克殖和克隆扩增隆扩增端粒酶端粒酶凋亡凋亡通过蛋白酶抑制剂降低NFB信号传导通过戒烟，减少膳食脂肪摄入量，进行抗氧化治疗降低氧化应激反应使用消炎药，以减少趋化因子，细胞因子和生长因子信号转导肿瘤和粥样硬化治疗的共同途径肿瘤和粥样硬化治疗的共同途径采用生长因子受体靶向抗增殖药物，以减少细胞增殖降低基质金属蛋白酶高活性引起的基质过度消化通过抗血管生成，延迟动脉粥样硬化形成及癌症的浸润和转移使用放射治疗(至今未经证实)，预防血管成形术和支架置入术后再狭窄Ann N Y Acad Sci. 2001 Dec;947:271-92 80岁以上老人获益增加，但胃肠道出血风险也明显增高，应仔细权衡 获益风险比并与患者充分沟通后决定是否使用阿司匹林 30岁以下的人群因缺乏一级预防证据，不推荐使用 未来十年心血管风险大于10%的高危人群推荐使用阿司匹林一级预防的使用原则阿司匹林一级预防的使用原则中华内科杂志2010年2月第49卷第2期 权衡获益大于风险是使用根本原则阿司匹林的多重作用机制带来更多获益阿司