关于阿尔茨海默病的临床治疗机制及进展

1、关于阿尔茨海默病的临床治疗机制及进展罗璇许磊向华中国人民解放军95958部队卫牛勤务教研室上海201102摘 要：阿尔茨海默病是近年来广泛存在并逐步在临床上被认知的一种疾病， 对于该疾病的病理机制的研究也在不断进展，目前临床迫切需要更好的诊断和 相对有效的临床治疗方法。阿尔茨海默病的病理改变主要包括老年斑的形成， 神经原纤维缠结和突触缺失和神经退行性改变，根据对这项疾病机制的研究， 目前临床的主要治疗方法包括：乙酰胆碱酯酶抑制剂，非胆碱酯酶抑制剂疗法 和中i矢中药疗法。本文对阿尔茨海默病的临床治疗药物进行综述，以期进一步 探讨该病的病理机制和新的治疗方法。关键词：阿尔茨海默病；治疗机制；进展1

2、背景阿尔茨海默病(alzheimer disease, ad), 乂称老年性痴呆，是最常见的痴 呆类型。ad是一种具有年龄相关性的以进性认知障碍和记忆力损害为主的中 枢神经系统退行性变的疾病2oo阿尔茨海默病的病理改变主要包括老年斑的 形成，神经原纤维缠结和突触缺失和神经退行性改变。ad病人因其治疗给自身 家庭及全社会带来的重大负担，已成为引起关注的健康和社会问题，引起越来 越多的【矢学界和全社会的关注。本文对ad目前临床治疗机制及进展作一简要 综述，以提高对该病的认识。2.治疗的机制阿尔茨海默病的治疗药物临床上主要有以下两类：调节乙酰胆碱防止突触缺失来治疗阿尔茨海默病和调节谷氨减缓神经退化过

3、程的两类药物，除此之外还有其他未进入临床应用阶段的药物。2. 1 调节乙酰胆碱(acety i cho i ine, ach)现彳亍对于治疗阿尔茨海默病美国食品药品管理局（food and drug ministration）fda批准了五种药物。主要作用在于缓解症状，而对疾病的进程和 没有明显的改善。这些治疗是以神经传递素为基础的靶点。acheis（乙酰胆碱酯 酶的抑制剂）能阻止进程性减少的乙酰胆碱水平恶化。acheis在阿尔茨海默病 的整个进程屮都是有效的。2. 2谷氨酸受体阻断剂这类药物是除acheis唯一被批准的一类药物，它可阻止过量的神经递质谷 氨酸的传递造成的兴奋性毒性，从而起到保

4、护神经元的作用。2. 3烟碱受体激动剂ach（乙酰胆碱）的nnrs（经烟碱受体）在阿尔茨海默病患者的大脑屮降低了， 这个降低与认知缺陷相关联。大多数nnr激动剂是穿过血一脑屏障（bbb）的®。 nnr激动剂已被证明在少数控制组的正常志愿者和阿尔茨海默病患者中能改善 认知能力。对动物模型的研究表明这些因素在提高认知表现上achei治疗具有 同样的效用。更好的控制nnr的临床试验使我们了解它们在阿尔茨海默病的安 全性和有效性。目前还没有以nnrs为靶点的药物被批准o2. 4 gaba / y 氨基丁酸受体的激动与拮抗因为ad中提供兴奋性神经递素的神经细胞丢失，像gaba神经递素这样的 抑

5、制系统,可能在还未检测到的情况下就导致认知障碍。与兴奋性神经元或者 神经递素水平和gabaa和gabab受体在ad中减少了比较起来，y 氨基丁 酸能的神经细胞在ad病理中是否只受到很少的影响仍存在争议。2. 5血清素激活的调制在14种不同血清素（5瓮基色胺（5h功受体亚型中，有几种，包括5-htia,5-ht4和5ht6在ad患者的大脑的学习和记忆有关的区域表达明显下降。血 清素受体（5htrs）水平在其他的疾病屮也可能改变，这进一步表明这些是对ad 的认知障碍的受体。2. 6组胺h3受体拮抗h3作为突触前白身受体和突触后异身受体并调节组胺功能，也释放大量的 神经递素。h3受体的拮抗剂和反激动

6、剂会升高神经递素ach,多巴胺，去甲肾 上腺素和5ht（5拜基色胺）的水平。h3受体在大脑外圉的表达是受限的, 和在大脑屮的表达相关联。与其他受体系统不同的是h3受体水平在阿尔茨海 默病恶化的进程屮保持不变。2. 7磷酸二酯酶抑制作用突触功能的增强可能为阿尔茨海默病症状治疗提供靶点。creb（坏腺昔酸受 体分子依赖蛋口）是对于记忆的一个很重要的转录因子，并在改变了突触功能的 阿尔茨海默病模型中会下调。在阿尔茨海默病的转基因动物模型中，pde（磷 酸二酯酶）的抑制作用会增强cgmp的升高，cgmp的升高又增强creb的通路 从而恢复突触长期电位。3临床上的治疗药物3.1氨基毗唏类他克椒tacri

7、ne)四氢氨基毗旋(tacrine)是一种中枢神经系统内有活性的氨 基毗噪，该药是第1个被fda批准上市的用来治疗轻度中度阿尔茨海默病的药 物，是不具有选择性的乙酰胆碱酯酶的抑制剂(inhibitor of acety 1 cholinesterase achei),具有高度脂溶性，极易通过血一脑屏障(bbb),但毒副作用高(肝毒 性高)，耐受性差o3.2 卡巴拉汀(rivastigmine)又称利斯的明，商品名为艾斯能，本品屈氨基甲酸类衍生物。2000年通过fda批准，用于治疗阿尔茨海默病。该药没有肝毒性，并且具有选择性的作用 于脑部的非竞争性乙酰胆碱酯酶(ache),它可以选择性地抑制中枢

8、胆碱酯酶(che),对大脑皮质和海马神经元的胆碱酯酶(che)的作用比对大脑的其他部位 要强，使大脑皮质和海马神经元的乙酰胆碱(ach)浓度升高，该药与血浆蛋白不结合，受肝微粒细胞影响很小，更适宜治疗同时患多种疾病的中老年人】。3.3哌咗类临床实验显示，多奈哌齐易通过bbb,并且具有较高选择性，对中枢乙酰 胆碱酯酶(ache)具有可逆性抑制作用，对胆碱酯酶(che)的抑制作用具有很强 的选择性，儿乎不引起不良反应，并且无肝毒性，目前是国内外应用最广泛的乙 酰胆碱酯酶的抑制剂(achei) ,21o3.4 加兰他敏(galantamine)是一种菲类生物碱(类似可待因)。最早是在石蒜科植物石蒜或

9、黄花石蒜等植 物中提取分离得到的生物碱。其为第二代乙酰胆碱酯酶的抑制剂(inhibitor of acety 1 cholinesteraseachei),具有双重作用机制，能较好的刺激和抑制乙酰胆碱 酯酶(ache),提高脑中乙酰胆碱(ach)水平，延缓人脑细胞功能减退的进程(人 脑细胞凋亡的过程)，可明显改善轻度中度阿尔茨海默病人的认知能力和维持日 常生活的能力。3.5 石杉碱甲(huperzine a)本品是从中药千层塔(huperziserrata)中分离出的一种生物碱，是具有强效可 逆性胆碱酯酶抑制药，对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能，具有 良好效果。石杉碱甲具有高效可逆

10、性的竞争性乙酰胆碱酯酶的抑制剂(inhibitor of acetylcholinesterase achei),易通过血一脑屏障(bbb),明显提高大脑内的额 叶、颛叶、海马乙酰胆碱(ach)含量，可明显改善轻度中度阿尔茨海默病(ad) 患者认知功能、行为能力和心境障碍、h常生活能力和总体功能。3.6临床上常用的抗胆碱药物毒扁豆碱(physostigmine),属于氨基甲酸芳香酯类，提取于非洲的毒扁豆， 临床上第1代抗胆碱酯酶药(chei),曾在眼科使用多年，主要治疗青光眼。美 曲麟酯(metrifonate)>9有机磷的化合物，对轻度中度阿尔茨海默病均有效，其木 身并不是乙酰胆碱酯酶

11、的抑制剂(achei),但在体内能降解为可抑制脑内乙酰 胆碱酯酶(ache)的活性物质，美曲麟酯具有缓慢释放活性物质的特点，且作用 时间长mm3. 7其他类别的被批准的药物一美金刚(memant i ne)谷氨酸受体阻断剂：美金刚(memantine河以抑制兴奋性氨基酸的神经毒性 而不干扰学习、记忆所需的谷氨酸牛理性释放，从而改善中度至重度阿尔茨 海默病的认知能力。【参考文献】1 kivipeho m, helkala el, laakso mp, et al. midlife vascular risk factorsand alzheimers disease in later life：

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