多年来药物学家为了增强紫杉醇的水溶性和靶向性,持

1、水溶性紫杉醇衍Sinenxan A(SI-A,3)3是由南方红豆杉愈创组织培养得到的含量较高(干重可达2%)的新型紫杉烷化合物,具有紫杉醇母核类似骨架和14-含氧基团,而无相应的1,7,9,13位含氧基团,为寻找新的抗癌药提供了可以不依赖自然资源的原料。因此,我们围绕SI-A母核进行了系统的结构修饰,合成了一系列14-侧链紫杉醇衍生物4。本文报道我们工作的一部分。经计算机分子计算,化合物4和5分子表面静电势与紫杉醇相似5,有可能具有较强的抗肿瘤活性,因此这两个化合物成为我们要合成的目标分子。化合物4的合成路线见图2。从SI-A出发经11步反应可以得到起始中间体66。6用氢氧化钾选择性水解10位

2、酯基高收率地得到7,7随后经TPAPtetrapropylammoniumperruthenate()氧化生成8。我们参考Nicolaou在全合成紫杉醇所用的方法7,在叔丁醇钾和苯硒酸酐(PhSeO)2O作用下,化合物8的羰基-氢被氧化为羟基生成9,化合物9的9位羟基构型经NOE差谱证实处于位。在对9进行硅胶柱分离纯化时,发现9在硅胶中易转变成10。紫杉烷类化合物的10位羰基/9位羟基在硅胶中转变为10位羟基/9位羰基,未见文献报道。与Nicolacu的方法7相比,利用该方法将化合物9转变为10,条件温和,副产物少,容易操作。Nicolaou在全合成紫杉醇时将10位羰基/9位羟基转变为10位羟

3、基/9位羰基,采用的方法是先用叔丁醇钾在-78进行烯醇化生成烯二醇,然后用醋酸酸化实现转变。但我们在实验中发现Nicolaou的方法不适合我们这类化合物,产物很复杂,生成很多极性大的产物,可能是由于这类化合物的四员氧环对酸更敏感,醋酸的酸性已导致四员氧环的开环。图2制备目标化合物4的合成路线Fig.2Synthesis route for target compound 4在4-二甲胺基吡啶(DMAP)作用下,将9进行乙酰化得到11。用四丁基氟化胺(tetrabutylammonium fluoride,TBAF)脱去11的TES保护基时,生成的产物主要为双键转移化合物12,预期的产物13很少

4、。改用0.5%稀盐酸去除TES能得到高收率的13。在二环己基碳二亚胺(DCC)和DMAP作用下,13与用ee保护的侧链酸14偶联生成15,随后用0.5%稀盐酸脱去ee保护基得到目标化合物4。化合物5的合成见图3。与合成4的方法相同,先将10进行乙酰化、脱去TES保护基得到17,17与用ee保护的侧链酸14偶联后,用稀盐酸去除ee保护基顺利得到目标化合物5。所有化合物的结构都经IR、1HNMR、13C NMR、FAB-MS证实。目标化合物4和5的结构还经高分辨质谱验证。图3制备目标化合物5的合成路线Fig.3Synthesis route for target compound 5将4和5进行了

5、体外肿瘤细胞抑制试验(MTT法)和微管聚合试验(浊度测定法)6。药理结果表明,这两个化合物对人口腔癌细胞(KB)的IC50>10g/ml-1,在浓度为10M时对微管无聚合作用。而紫杉醇对KB细胞的IC50为2.59×10-3g/ml-1,在10M时对微管有聚合作用。从药理结果可以看出,目标化合物的细胞毒活性比紫杉醇差3个数量级以上,说明分子表面静电势不是影响活性的关键因素。紫杉醇的构效关系研究表明,分子北部基团(7,9,10位含氧基团)对活性影响不大8,这与我们的初步研究结果相同(9,10位含氧基团互换对活性无明显影响)。从分子结构对比看,目标分子的侧链处于14-位而不是13-

6、位,并且缺乏紫杉醇相应的1位羟基,这可能是导致化合物活性差的主要原因。有关研究正在进一步进行中。28天然产物研究与开发Vo1.12No.1收稿日期:1999-07-19紫杉醇(Taxol,1)1是近十多年来出现的治疗晚期乳腺癌、卵巢癌等疗效最好的药物之一,现已成为治疗这两种癌症的临床一线用药.它的作用机理独特2、化学结构新颖复杂,已引起人们的广泛关注.但紫杉醇也存在水溶性差、对某些癌症无效、易产生多药耐受性等缺点.目前紫杉醇临床用药只能靠从植物中直接提取,或由植物中含量较高的10-deacetyl baccatin半合成获得.由于该植物生长缓慢,且这两条途径都易造成自然资源的破坏.因此,寻找高

7、效低毒、抗瘤谱广、综合性能好又不依赖自然资源的新一代紫杉醇类抗癌药具有重要意义. 1合成路线设计Sinenxan A(SI-A,2)3是由南方红豆杉愈创组织培养得到的紫杉烷化合物(干重可达2%),具有14-含氧基团和与紫杉醇母核类似的骨架,而无相应的1,7,9,13位含氧基团,为进行结构修饰、寻找新的抗癌药提供了可以不依赖自然资源的原料.因此,围绕SI-A母核进行了系统的结构修饰,合成了一系列14-侧链紫杉醇衍生物46.同时作为对SI-A进行系统结构修饰研究的一部分,还对其10位进行结构改造,考察10位基团的极性变化、亲疏水性改变以及空间效应对活性的影响,合成了10位为羰基、羟基、甲氧基乙酸酯

8、、苄氧基乙酸酯、羟乙酸酯等共6个新的14-侧链紫杉醇衍生物.目标化合物的合成路线分别见图1和图2.从SI-A出发经7步反应可以顺利得到起始原料(3)7.由于化合物(3)的4位羟基空间位阻大于2位,在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-吡咯烷基吡啶(4-pyrrolidinopyridine,4-PP)作用下,选择性苯甲酰化得到(4).在夺质子能力很强的lithium bis(trimethylsilyl)amide(LHMDS)作用下,以乙酰氯作为酰化剂得到(5).用氢氧化钾水解化合物(5)的10位乙酸酯,选择性不高,除得到所需的化合物(6)外,还得到(7)6以及多羟基化合物.用TES(三乙基氯硅

9、)保护(6)的10位羟基,随后水解14位乙酸酯得到化合物(9).在DCC和4-二甲胺基吡啶(DMAP)作用下,(9)与侧链酸(10)偶联后,用稀盐酸同时去除ee(乙氧基乙基)和TES保护基得到目标化合物(13).(9)与用ee保护的-内酰胺侧链(11)偶联8,再用稀盐酸同时去除ee和TES保护基则得到另一个目标化合物(15).a)PhCO2H,DCC,4-PP,PhMe,80;b)LHMDS,THF,AcCl,0;c)KOH,MeOH;d)TESCl,imidazole,DMF,0;e)KOH,MeOH;f)10,DCC,DMAP,PhMe;g)11,LHMDS,THF,0;h)HCl,EtO

10、HFig·1The synthetic route for target compounds (13) and (15)目标化合物(19),(22),(25),(26)的合成见图2.由紫杉烷中间体(16)5出发,参照Holton的方法9、用tetrapropylammonium perruthenate(TPAP)/N-methylmorpholineN-oxide(NMO)氧化得到(17),(17)用稀盐酸脱去TES保护基后,与带ee保护基的侧链酸(10)偶联,再用稀盐酸去除ee得到目的物(19).中间体(16)直接进行酰化后,采用合成(19)的类似方法,即先去除14位TES保护基

11、,再与侧链酸(10)偶联,最后脱去ee得到化合物(22)和(25).不同之处在于改用四丁基氟化胺(TBAF:tetrabutylammonium fluoride)去除TES.由于用稀盐酸去除TES,反应时间长,常常需要数天时间才能反应完全,而用TBAF仅需几个小时,二者收率相当.以氢氧化钯为催化剂,化合物(25)经常压氢化得到目的物(26).191期刘瑞武等:10位结构修饰14-侧链紫杉醇衍生物的合成及其抗肿瘤活性紫杉醇(paclitaxel)是治疗卵巢癌的一线药物，易引起骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性等不良反应，降低了紫杉醇临床应用价值。为了避免或减少紫杉醇在应用中产生的毒副作用，国内外相关

12、学者开展了实验室和临床的广泛研究。尤其是近五年来对紫杉醇的新剂型如乳剂、胶囊、包合物、脂质体、纳米粒、凝胶、植入剂和药物释放支架等1，给药方法如静脉给药、腹腔给药、每周给药法等，以及联合用药等的研究较多，至今已取得阶段性成果。美国蒙大拿州立大学植物病理系化学家Andre Stierle博士8从短叶红豆杉的韧皮部分离到一株能产紫杉醇的真菌Taxomyces andreanae。紫杉醇产生菌的发现,为紫杉醇资源提供了一条新途径。从而,从植物内生菌中筛选具有疗效的新型化合物9。1紫杉醇的药源保护人工栽培和综合利用植物资源是紫杉醇药源保护的要途径。首先,依靠种子繁殖及扦插等无性繁殖方法,有计划大批量培

13、育红豆杉科植物的幼苗,是当前有效保护和再资源的主要方法之一。美国BMS公司在1991年已种植红豆杉树400万株5。我国的云南、湖南等地也开展了大片栽培试验,云南已成功繁育了5万株红豆杉树,成活率达94·3%;湖南已首次人工繁殖出红豆杉幼苗3 000多株,移栽大田长势良好6。据笔者调查,近年,广西晖昂生化制药有限公司在广西资源县等地进行曼地亚红豆杉引种实验并取得成功,目前长势良好。其次,综合利用红豆杉植物的嫩枝、针叶,可节约天然资源。在一项由美国NCI和美国FDA共同资助的项目研究中,对欧洲几种不同红豆杉属植物的针叶样品测定结果显示,许多种针叶样品的紫杉醇含量可与干燥的短叶红豆杉树皮相

14、当(约0·01%),在美国不同地区栽培的35种红豆杉新鲜针叶,至少有6种含量高于或等于干燥短叶红豆杉树皮,此项目已提供了1·362万公斤干枝叶供提取和加工研究5。最后,从非红豆杉属植物中寻找和分离紫杉醇,将能很好地保护珍稀的红豆杉物种,拓展紫杉醇药源,又能保护生态环境。有研究报道6从一种常见的榛科植物榛中提取紫杉醇和其类似物,提取出来的紫杉醇纯度符合美国FDA制备针剂的要求,其化学性质与从红豆杉树皮中提取的紫杉醇相一致。化学全合成法，尚无用于临床半合成法，等首次报道用10-去乙基-baccatin为原料半合成了紫杉醇,1992年Holton等12报道了紫杉醇半合成路线。10

15、-去乙基-baccatin从欧洲红豆杉的针叶分离出,其产率可达0·1%,由于针叶再生能力强,为紫杉醇半合成提供了丰富的原料。半合成方法是目前世界上紫杉醇原料药提供的主要途径,10-去乙基-baccatin在枝叶中的含量是紫杉醇的3倍以上,与通过植物提取紫杉醇相比,半合成紫杉醇可以大大地改善紫杉醇供应的短缺情况;通过半合成,还可以使紫杉醇的侧链具有更大的可变性,有可能获得活性更高的紫杉醇衍生物13。内生真菌培养 安德列菌Taxomyces andreanae组织细胞培养代谢工程从红豆杉属植物中分离紫杉醇类似物,是寻找替代紫杉醇的新化合物或半合成紫杉醇前体的有效方法,迄今为止已从红豆杉树

16、皮中分离出170多种紫杉醇类似物。徐学民等24从四川产云南红豆杉(T.yunnensis)的树皮中分得一个具有较强生物活性的新紫杉醇烷类似物,命名为紫杉次碱(Taxotine)。经TDR掺入法测定该化合物对P388淋巴细胞白血病DNA合成的抑制强度比平行操作的对照品紫杉醇大6·5倍(紫杉次碱的IC501·12mg/ml,紫杉醇的IC50为7·4mg/ml)。除从天然资源中分离新的有效的紫杉醇类似物外,合成新的有效的紫杉醇类似物还可克服紫杉醇自身的缺陷,如解决其水溶性问题。斯坦福大学Wender25以蒎烯为原料合成了一些紫杉醇类似物,并证实其中紫杉醇脱氧类似物对肿瘤

17、有较高细胞毒作用。1988年法国Potie等在半合成紫杉醇过程中,以10-去乙基-baccatin为原料合成了docetaxel,doc-etaxel已由Rhone-Poulenc Rorer(RPR)公司开发生产,并于1994年4月在墨西哥上市,用于治疗乳腺癌和非小细胞肿瘤,随后RPR公司又向美国、日本、加拿大、瑞典、挪威、荷兰申请上市,半合成docetaxel被认为是唯一能与紫杉醇相媲美的抗癌药26,成为紫杉醇的第二代产品。在对紫杉醇耐药的细胞中,docetaxel活性至少比紫杉醇高5倍,期临床试验表明,对晚期复发性乳腺癌的有效率为25%,对耐铂卵巢癌的有效率为35%27-29。因此,寻找

18、和研究新的有效的紫杉醇类似物将成为开发抗癌药的新课题。13Ixempra(ixabepilone,伊沙匹隆)Ixempra是一种类似紫杉醇促使微管蛋白聚合并且抑制微管解聚活性的埃坡霉素(epothilones)类抗肿瘤新药。与紫杉醇相比,埃坡霉素类抗肿瘤药具有抗肿瘤活性更强、水溶性好、结构简单而易于化学合成和结构衍生化、对具有耐药性肿瘤细胞杀伤性强、无紫杉醇细胞内毒素活性不良反应等优点,有望成为比紫杉醇更有效的抗肿瘤药物。本品单药治疗蒽环糖苷类抗生素、紫杉烷衍生物和卡培他滨治疗无效的转移性或局部进展的晚期乳腺癌,以及与卡培他滨联用治疗蒽环糖苷类抗生素和紫杉烷衍生物无效的转移性或局部进展的晚期乳

19、腺癌。Ixem-pra的费用为每人每年1. 842. 30万美元。预计到2012年, Ixempra的全球销售额将达到5亿美元。FDA对Ixempra的批准基于2项多中心、多国籍临床试验的数据,这两项试验共纳入878例,评价了Ixempra单药或与联用治疗无效的转移性或局部进展的晚期乳腺癌的有效性和安全性。结果Ixempra与卡培他滨联用患者的肿瘤缩小或不增长的平均时间为5. 7个月(95% CI, 4. 86. 7个月),而单独使用卡培他滨的患者仅为4. 1个月(95% CI, 3. 14·3个月)(P<0. 000 1)12。综上所述, C13侧链对紫杉醇抗癌活性的重要作用

20、勿庸置疑。对C2-羟基的研究表明,该基团虽不是活性构象决定因素,但其作用却不容忽视。其原因一般认为是C2-羟基作为氢键供体直接与微管蛋白的一个残基结合,起到了稳定分子与微管结合的作用。而对C3取代基的研究存在两种观点,一种认为C3取代基是决定分子活性的关键基团。第二种则认为无论是C3-苯环还是C3-N端取代得到的C3取代基,其与受体的结合对分子抗癌活性影响都不大。这两种观点还需化学家进一步的实验验证和理论探讨。另一方面,某些结构修饰,如在C2和C3位连接较大取代基或增大C2所在碳原子、C2所连R基团及C3所连第1个N原子的负电荷密度也有助于提高抗癌活性。2紫杉醇的制剂学研究紫杉醇是四环三萜类化

21、合物,通过诱导与促进微管蛋白聚合,装配与稳定微管阻止肿瘤细胞生长,对卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、非小细胞性肺癌及前列腺癌疗效显著,紫杉醇几乎不溶于水,这给临床运用带来了诸多不便。目前临床用制剂以聚氧乙烯蓖麻油-无水乙醇溶液作为溶剂。但该制剂使用时存在很多问题。如临床使用前的稀释易使紫杉醇结晶析出,紫杉醇在溶液中易与玻璃或者塑料的表面发生非特异性结合导致浓度降低等9。因此,有必要探索开发新的紫杉醇给药系统。陈永法10等人通过制备紫杉醇冻干纳米乳,研究了其体外理化性质。研究以外观和重分散性为指标,对紫杉醇冻干纳米乳所使用的冻干保护剂进行了筛选,考察了纳米乳滴的形态,粒径和电位以及制剂的含量和有关物质

22、,并对最优处方进行了加速稳定试验。结果表明,选用甘露醇作为冻干保护剂较好,甘氨酸可提高冻干纳米乳的外观和重分散性能。紫杉醇冻干纳米乳加入10mL0. 9%NaCl溶液振摇1分钟后变为带蓝色乳光的均一体系。冻干前后纳米乳的形态,粒径和电位变化不大,表明冻干保护剂能起到较好的效果。紫杉醇冻干纳米乳60加速试验结果表明, 10 d后制剂外观和重分散性能良好,含量为标示量的98. 36%,有关物质为0. 81%。上述实验结果表明,紫杉醇的纳多年来药物学家为了增强紫杉醇的水溶性和靶向性，持续对其剂型进行研究，目前常采用的有：紫杉醇酯质体，紫杉醇微球，2-羟丙基-环糊精包合物，紫杉醇聚合物胶囊以及紫杉醇纳

23、米粒等。在这些剂型中以紫杉醇纳米粒最好、最完善。现将紫杉醇纳米粒作一介绍。2004年F eng等2从添加各种天然乳化剂如胆固醇、磷脂、维生素E，通过“抽提-蒸发”技术制备出聚乳酸-羟基乙酸纳米粒，直径为0.1100nm。其外形用扫描电镜和原子显微镜测定，用H PL C法测定封包率及释放动力学。由于制成的纳米粒的直径小，分布范围窄而使其包封率达100%，完全可以控制释放动力学。将H T-29癌细胞系与纳米粒共同培养24h，由于纳米粒具有表面反应活性高、表面活性中心多、吸附能力强等优点。使癌细胞死亡率比紫杉醇普通注射剂高13倍。目前临床治疗卵巢癌的标准化疗方案是：紫杉醇175m g/m2+卡铂(c

24、arboplatin)，静脉给药，每周3次，共6次。但静脉给药毒副作用较多，常见的有：骨髓抑制、过敏反应、神经毒等。为了减轻毒副作用进行了许多有关给药途径的研究。2005年G offin等5研究认为较好的是静脉、腹腔联合给药。因为腹腔给药主要的问题是药物通过表面渗透进入肿瘤的深度很有限，一般仅数毫米，因此药物不能与肿瘤很好接触而发挥治疗作用。用腹腔注射给药仅适用于肿瘤直径小于1cm残留灶结节，因此仅适用于术后卵巢癌的二线治疗。紫杉醇现已用于临床治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等,它的类似物taxotere(2)也于1996年5月被FDA批准临床治疗晚期乳腺癌。但它们都存在一些缺点,比如水溶

25、性差、存在多药耐受性、对某些癌症无效等。因此,寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合性能好的新一代紫杉醇类抗癌药成为新的研究热点,但早期的结构修饰工作主要集中在侧链的改造上,近期的工作也大多限于紫杉醇的母核上基团的修饰,对其它结构类型的紫杉烷结构修饰研究较少。化合物7有2个乙酯基,为选择性地水解7的14-乙酯得到8并避免进一步水解,经仔细考察发现,化合物8在甲醇中溶解度较低,选用尽量少的甲醇作溶剂,用K2CO3水解7可得到较高收率(69%)的8。以二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂,在4-Pyrrolidinopyridine (4-PP)作用下,8与带保护基Cbz的侧链酸偶联,可选择性地酯化14位羟基

26、得到化合物9。按文献方法8,在80和DCC,4-PP作用下,9与苯甲酸或间氯苯甲酸反应可以顺利得到预期的产物10a和10b。但9与正戊酸或苯乙酸等脂肪酸在同样条件下反应却得到了2位和4位双酯化的产物,这可能是因为脂肪酸与DCC形成的加成物的立体位阻相对较小,并且亲电反应活性强于芳香酸与DCC形成的加成物,在高温和夺质子能力很强的4-PP的存在下难以达到选择性地酯化2位的目的。改用正戊酸酐或苯乙酸酐作酰化剂,在温和的条件下室温,4-二甲氨基吡啶(DMAP)可以得到产物10c和10d,收率分别为92·5%和79·3%。10a10d经中压催化氢解生成游离胺,然后用苯甲酸酐或Dit

27、ertbutyl dicarbonate (BOC)2O酰化得到目标物11a11e。对10a10d的4位羟基乙酰化条件进行了详细考察,尝试了多种反应条件,最终获得成功,以乙酸酐为酰化剂、甲苯为溶剂,在DMAP作用下可得到12a12d,12b12d,随后进行中压催化氢解和酰化得到产物13b13d。13a和13e的合成见另文报道9。合成化合物1013的各步反应收率见表1。最终化合物均经1HNMR和FAB-MS鉴定。以化合物4和紫杉醇作对照,将11a11e,13a13e共10个化合物进行了微管聚合试验(浊度测定法)和体外肿瘤细胞抑制试验(MTT法)。所有化合物在浓度为10mol·L-1时,

28、均无促进微管聚合活性。在体外肿瘤细胞抑制试验中,大部分化合物对口腔上皮细胞(KB)、卵巢癌细胞(A2780)及结肠癌细胞(HCT-8) 3种细胞株都有边缘活性,只有13d对3种细胞株的IC50均大于10g·ml-1,试验结果见表2。·912·药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 1998,33(12)910918从表2可看出,14-侧链紫杉醇衍生物的活性与紫杉醇相比相差甚远,更令人意外的是,它们的活性与对照化合物4在同一个数量级甚至更差。紫杉醇衍生物构效关系表明,4-去乙酰紫杉醇的活性低于紫杉醇3个数量级10;而紫杉醇的2位苯甲酸酯以间氯苯甲

29、酸酯取代后,细胞毒性增强700倍8;以环己基甲酸酯代替后,细胞毒活性降低几十倍11,12。与紫杉醇衍生物相比,这类14-侧链紫杉醇的构效关系有如下差异:1) 4位羟基化合物与4位乙酸酯比较,4位羟基化合物活性好(11c与13c活性相当);2) 2位基团的改变对活性无明显影响,紫杉醇是一种具有广谱抗癌活性的化合物,是近十多年来出现的治疗晚期乳腺癌、卵巢癌等疗效最好的药物之一,现已成为治疗这两种癌症的临床一线用药,它具有独特结构的二萜类成分,它的骨架被命名为紫杉烷(taxane)。由于其独特的作用机制,化学结构新颖复杂和对耐药细胞也有效。已引起人们的广泛关注。但紫杉醇也存在水溶性差,对某些癌症无效

30、,易产生多药耐受性等缺点。现就紫杉醇的药理作用及近期研究进展作一综述2。将小分子可溶性基团与紫杉醇的2'-或7-羟基连接，可形成酯类衍生物，如琥珀酸酯、磺酸、氨基酸衍生物3，这样可使其亲水性大大提高。具体过程如下：紫杉醇与琥珀酐在不同反应条件下可产生2'-琥珀酰紫杉醇(室温)和2',7-二琥珀酰紫杉醇(85)，分别加入等量氢氧化钠，蒸发或冻干除去溶剂后即得两种琥珀酸酯的钠盐，溶解度分别提高到1、3mg/mL4。琥珀酰紫杉醇、异丁基氯甲酸盐与牛磺酸四丁基铵盐(或2-氨基丙磺酸)的反应得到的紫杉醇磺酸钠盐，其分配系数(C水/C辛醇)分别是紫杉醇的191和118倍，水溶性大幅

31、提高5。而2'-(N,N-二甲基甘氨酰)紫杉醇及2'-3-(N,N-二乙氨)丙酰紫杉醇的甲磺酸盐，与原药相比，均具有较高水溶性(5mg/mL的药物水溶液依然保持澄清，至少保持4小时不析出)6。还可利用核糖核苷二磷酸还原酶设计紫杉醇前药，以提高紫杉醇亲水性。该酶与核苷酸增多有关，它通过将核苷酸2'-OH替代为2'-H来催化4种嘌呤、嘧啶核苷酸的还原，因此可利用某种核苷酸类似物来抑制该还原酶，借此阻碍与癌细胞分裂有关的基因物质的复制途径。含腺嘌呤的三磷酸-g-(Z)-亚乙基-2,3-二甲氧基-丁烯酸内酯是核糖核苷二磷酸还原酶的作用底物之一，具有很高的水溶性和极低的脂

32、溶性，该三磷酸盐与紫杉醇酰化物发生烷基化反应所得产物的水溶性较紫杉醇增加500倍，其脂溶性也较三磷酸盐增加1000倍7紫杉醇的生物前药isotaxel的水溶性约比紫杉醇高1800倍(0.45±0.04mg/mL)。isotaxel本身无活性，但在生理pH条件下，发生O-N分子内酰基转移，在12分钟内转化为活性化合物紫杉醇。紫杉醇与水溶性高分子聚乙二醇(PEG)、聚谷氨酸等共聚可改善水溶性，如紫杉醇2'-PEG共聚物根据所连接高分子的分子量的递减(40000、20000及5000)，溶解度递增(125、500及660mg/mL)。在紫杉醇与多聚物间引入氨基酸或多肽型间隔臂，是为

33、了控制部分共聚物释药速度，其中氨基酸间隔臂较为有效8。还可利用新型多聚物与紫杉醇制备共聚物以增大水溶性。单甲基聚乙二醇-聚丙交酯(MPEG-PLA)为两亲性多聚物，在水性介质中形成胶束，PLA形成疏水内核、MPEG亲水分布在外壳。紫杉醇在0二环己基碳二亚胺、二甲基氨基吡啶作用下，与带羧基末端的MPEG-PLA酯化得到MPEG-PLA-紫杉醇共聚物，在水性介质中溶解时同样形成胶束，从而增大紫杉醇溶解度。紫杉醇疏水性强，处于胶束内核，且与PLA共价连接，所以紫杉醇的释放速率与PEG-紫杉醇相比较慢，原因不仅取决于连接的酯键，还与PLA嵌段的生物降解有关。考布他汀考布他汀(CA-4)是从南非Comb

34、retum caffrum树皮中分离出的活性物质，正开发用于治疗结肠癌、肺癌和白血病9。但其水溶性非常有限，使其不易给药，人们一直尝试合成CA-4的水溶性前药。Bedford等10曾报道CA-4的水溶性磷酸酯和甘氨酸氨基甲酸酯前药，溶解度分别提高到2.8和5.0mg/mL。改善药物亲脂性在药物的多种理化性质中，除了分子大小、离子化程度以外，药物的亲脂性是控制其在体内吸收、代谢的最重要因素之一。改善药物的亲脂性有利于特定药物传递系统，如脂质体、乳剂的制备。通过酯化反应、酰化反应引入小分子脂溶性基团或长碳链分子可提高药物的亲脂性。紫杉醇紫杉醇的2'-OH与油酸酯化可合成紫杉醇油酸酯，其脂溶性为34nmol(紫杉醇为12.8mmol)，油水分配系数为8074(紫杉醇为311)。经磷酸缓冲液(PBS)、血浆透析发现24小时内未产生泄漏，脂溶性明显增大。紫杉醇细胞毒性作用主要依赖于药物释放时间的长短，上述前药能达到缓慢释放紫杉醇的效果，可增强对癌细胞的毒性作用13。Mayhew等14在紫杉醇的2'-OH上引入酰基链，然后在酰基链的a-C原子上插入溴原子，生成2'-2-溴代棕榈醛紫杉醇，该药物脂溶性较原药提高15倍左右。溴原子的插入能加快释放紫杉醇，提高疗效。紫杉醇 增强靶向性紫杉醇嵌入式抗癌免疫共聚物20是由紫杉醇脱去间隔臂PABC(p-氨基苯甲氧基羰基)与双肽