对皮肤外用无菌制剂研发的一些考虑

1、发布日期 20080116 栏目 化药药物评价>>化药质量控制 标题 对皮肤外用无菌制剂研发的一些考虑 作者 吕东 部门 正文内容 审评三部  吕东摘要：部分皮肤外用制剂特别是含抗感染药物的外用制剂的适应症包含皮肤感染，而皮肤感染程度随病因而变化。对于部分严重的如烧伤或严重创伤所导致的感染，为严格控制产品质量，应按无菌制剂要求以提高产品的安全性。本文通过对近期审评中的一些总结，对于此类皮肤制剂按无菌制剂要求的必要性提出一些看法，期望与研发者一道提高该类制剂的质量控制。关键词：皮肤感染  无菌制剂  适应症  无菌工艺一、引言 

2、60;        皮肤感染有多种情况：从疖、汗腺炎、毛囊炎、痤疮等轻度感染，到须疮、甲沟炎、痈、红癣、脓疱疮等中度感染，再到烧伤以及创伤感染等严重感染。目前国内有大量以皮肤感染为适应症的外用制剂上市，是皮肤科药品的重要组成部分。通常情况下，对于较为严重的感染，由于皮肤屏障的完整性受到较大的损害，因此对于外界环境的抵抗情况较差，易受外界微生物的侵袭。为此，在外用治疗此类感染时，需要药品保持无菌状态。中国药典2005年版对于皮肤外用剂型如乳膏、软膏、凝胶、外用气雾剂和喷雾剂等也都有专门规定，明确用于烧伤、溃疡、创伤等的制剂，应符合无菌

3、检查有关规定。      然而在近期几个此类适应症品种的申报过程中，我们通过回顾调研，发现之前的大多数此类品种并未在质量标准中制定无菌检查项，通常仅按非无菌制剂要求进行微生物限度检查，产品质量控制不严格，可能对产品的安全性产生损害；同时新申报品种的研发者也没有更多地关注此类制剂无菌的重要性，对于产品的无菌工艺以及无菌检查没有进行研究，或者采取了一些不可行的做法试图避开无菌问题。本品希望通过对皮肤外用无菌制剂研发中出现的问题进行归纳，以避免这些问题的再度发生，从而提高产品质量为国民健康服务。二、无菌要求的必要性   

4、   正常皮肤除防止组织内各种营养物质、水分、电解质等的丧失外，更重要的是保护机体内各种器官和组织免受外界环境中机械、物理、化学和生物性有害因素的侵袭。在生物性防护方面，由于人体皮肤上（主要在角质层的表浅处、毛囊皮脂腺口的漏斗部、汗管口和皮表脂质膜内）寄生着许多微生物，在一定条件下可成为致病微生物对人体造成危害。此外，外界环境中也存在着多种致病微生物。而皮肤对此有多方面的防御能力。首先，角质层有良好的屏障作用，直径在200nm的细菌及直径100nm的病毒在正常情况下都不能进入皮肤内部；其次，皮肤表面的偏酸性对寄生菌的生长不利；此外，皮表脂质膜中的某些游离脂肪酸对细菌的生长有

5、抑制作用。可见，一旦皮肤屏障被破坏，诸如出现了烧伤、较大面积的创伤以及溃疡，就会降低防御机制，增加易感性，此时如果应用非无菌制剂，就很有可能使药品中的微生物直接进入体内，引发进一步的问题。因此，应使用无菌制剂用于治疗上述适应症。三、无菌生产的可行性      基于以上结论，我们在审评中建议相应的制剂在生产工艺中引入无菌概念。通过部分品种的反馈，我们对此提出如下建议：      1、基于无菌保证水平的高低判定，原则上为保证皮肤无菌制剂的无菌性，应首选终端灭菌工艺（F08），以保证SAL10-6。部

6、分外用液体制剂在保证主药稳定性的前提下应执行此工艺，然而，对于大量的乳膏、凝胶等半固体制剂，由于剂型的限制，如果采用湿热灭菌法则会因加热而破乳，导致生产的失败，因此，对于这些不适宜采用终端灭菌工艺且临床必需的品种，应考虑采用无菌生产工艺。      2、无菌生产工艺分为除菌过滤法和无菌操作法，均为消除导致污染的各种可能性来保证无菌水平。一般来说，由于本方法对环境系统的要求高，且影响无菌操作的因素多而使得无菌保证水平比终端灭菌工艺低。半固体制剂研发者应根据品种具体情况采用合适的无菌生产工艺，确认生产车间具备无菌生产的要求，如：是否达到局部百级的洁

7、净水平等，具备无菌生产工艺的过程控制措施等，来确保产品安全性；同时提供规范的无菌生产工艺的验证资料，如培养基灌装试验等。这一点的确对于目前的半固体制剂生产厂家提出了很大的挑战，但为保证患者用药的安全性，应严格遵循执行。      3、质量标准中增加无菌检查项，同时制定合理的检查方法。由于多数抗感染外用制剂中的主要成分为抗感染药物，很有可能干扰产品的无菌检查，因此需采用薄膜过滤法等方式；同时，由于半固体制剂的基质存在，也可能导致过膜困难，因此需采用合适的前处理方式。综上，在制定无菌检查时，需关注检查方法的合理性。四、无菌制剂与适应症之间的关系&#

8、160;     由于无菌生产工艺难于实施，部分研发者希望通过改变其他方面来回避无菌生产工艺。目前常见的一种形式是改变适应症，去除涉及烧伤、创伤等的内容。那么，这种做法是否合理？我们认为，对于注册分类1、2、3的品种，其适应症应按临床试验结果制定，不在本文讨论之列。但对于注册分类5和6的品种，由于原剂型、原品种已上市多年，则应严格按相应适应症制定。例如红霉素软膏，经查SFDA批准说明书，该产品适应症为“用于脓疱疮等化脓性皮肤病、小面积烧伤、溃疡面的感染和寻常痤疮”，有申请人拟不采用无菌生产工艺，制备非无菌制剂，同时将本品适应症仅限制在“用于脓疱疮等化脓性

9、皮肤病和寻常痤疮”。我们认为，如果不严格遵照原批准说明书，则会出现同一品种不同适应症的情况，而医生开处方以及药房取药时仅按药品通用名称，因此实际上患者获得的同一品种可能来自不同厂家，则适应症不同很可能会误导临床用药，导致严重的问题产生，因此这种简单的对适应症的改变不能接受，需严格执行上市品说明书适应症。五、小结      在以往的研发理念中，多认为与系统给药剂型相比，外用制剂的成份较少进入体内大循环，因此对产品的安全性关注可能有所忽略。但随着对药品临床应用安全有效性认识的不断加深，我们应更进一步地认识到，在研发用于特殊适应症如烧伤或严重创伤的抗感染外用制剂时，基于皮肤屏障以及外部环境的客观情况，为了使制剂临床应用能具有更好的安全性，需对终产品进行无菌处理，以避免引发进一步的感染。在这一认知基础的前提下，应注意的是：首先，外用制剂在进行无菌处理时因制剂特点导致常规湿热灭菌方式应用比较困难，通常需结合无菌保证水平和剂型的特点选择合适的除菌工艺，同时提供相应的资料证实工艺可行性；其次，在产品无菌控制方面，一方面要根据生产工艺研究确定合适的无菌工艺，并提供验证资料，另一方面要关注在进行无菌检查时