软乳膏剂生产设备清洁验证方案42分解

1、* 药业有限公司验证文件标题：软乳膏剂生产设备清洁验证方案编写人编写日期编码YZ-SC-103部门审核人审核日期颁发部门综合办公室审核人审核日期颁发日期批准人批准日期生效日期分发部门：质管部、 QC、QA 室、生产部、车间、验证小组各成员目录目录1. 概述 ,31.1 设备特性描述 ,31.2 使用本组设备生产的产品特性 ,52. 验证目的 ,53. 清洁程序、验证原理、验证人员和职责 , 53.1 清洁程序 ,53.2 验证原理 ,53.3 验证人员和职责 ,54. 验证内容 ,54.1 检测对象的选择和确定 ,64.2 验证所需仪器仪表计量器具清单及校验情况 ,74.3 验证所需其它试验条

2、件 ,74.4 最差验证条件参数的选择与确定 ,74.4.1 待清洁放置时间 ,74.4.2 产品批量和最大日服剂量的选择确定,74.4.3 验证连续次数 ,94.5 取样计划 ,94.5.1 取样位置的确定 ,104.5.2 取样规程 ,104.5.2.1 取样工具 ,104.5.2.2 取样操作 ,104.6 检测项目及方法 ,104.6.1 目测检查 ,104.6.2 活性成份残留物检测 ,104.6.3 微生物限度检测 ,104.7 可接受限度标准 , 104.7.1 目测检查限度 ,114.7.2 活性成份残留限度 ,114.7.2.1基于治疗量计算的限量（ MAC）O ,114.7

3、.2.2 单位面积设备表面残留物限度 , 114.7.2.3 结果计算 ,114.7.3 表面微生物限度 ,114.7.4 清洁有效期 （清洁后放置时间 ）的考察 ,115. 验证实施 ,116. 验证结果 ,117. 验证周期 ,118. 附件 ,12表 1 ： , 13表 2 ： ,14表 3 ： ,15表 4 ： ,161. 设备组概述：公司激素类和非激素类两个软乳膏剂车间生产设备相同， 均由真空乳化机、 胶体磨、自动灌装封尾机组成。真空乳化机用于软膏、乳膏的配制；胶体磨用于 个别主药的细化处理； 自动灌装封尾机用于膏体的灌装和封尾。 三种设备接触药 品部位均是光滑不锈钢材质。 真空乳化

4、机由三个夹套锅组成， 内表光滑易洗， 清 洁方法为在线清洁； 胶体磨的加料斗和转子定子出料口为接触物料部位， 不易拆 洗，它的结构和工作原理有利于在线清洁，因此采用了在线清洗方式进行清洁； 自动灌装封尾机加料斗、 注料阀、 注料管嘴为接触物料部位， 采用拆洗方式进行 清洁，折（封）尾等其它部位采用在线清洁。上述所有设备接触物料部位材质相 当，清洁方法均采用在线清洁和拆洗相结合， 使用相同的清洁剂。 同时这些设备 服务于同一产品的不同生产阶段， 任一设备清洁后前一产品的残留将在后一产品 中累积影响。 因此，特将上述设备归为一组， 对各清洁程序的清洁效果进行考察 和验证，以保证清洁程序的有效性。本

5、次验证按照药品生产质量管理规范 （GMP）2010年版要求，参照 GMP 指南及中国药典 2010年版附录有关要求而 进行。1.1 设备特性描述：设备型号名称编号所处房间主要特性制造厂家RZS-200真空乳化机A-RG-01B14三个光滑内表反应锅组 成，生产能力 200Kg/批。无锡红旗日用化工机械厂GF120CL 自动灌装封 尾机A-RG-05B18加料斗、注料阀、下料 管嘴全不锈钢材质，可 拆洗。 60-120 支/分。上海贝思特包装机械有限公司RZS500真空乳化机A-RG-16A15光滑内表反应锅，生产 能力 500Kg/批。无锡红旗日用化工机械厂JML-B100 胶体磨B-RG-0

6、6A15全不锈钢，在线清洁。 处理细度： 3 m。温州天富机械有限公司QCGF60Z 自动灌装封 尾机A19加料斗、注料阀、下料 管嘴全不锈钢材质，可烟台创新制药机械有限公司A-RG-02拆洗。 40-60 支/分。GZ100自动灌装封尾机A-RG-04A20加料斗、注料阀、下料 管嘴全不锈钢材质，可 拆洗。 60-120 瓶/分。上海第一化工机械厂1.2 使用本组设备生产的产品特性：使用该组设备生产的具体品种为： 复方醋酸地塞米松乳膏、 咪康唑氯倍他索 乳膏、复方酮康唑软膏、酞丁安乳膏、复方薄荷脑软膏、尿素维 E 乳膏。产品 特性详见下表：序号产品代号产品名称规格批量活性成分关键工艺条件10

7、416、0417复方醋酸 地塞米松 乳膏10 克/支20 克/支225Kg醋酸地塞米 松、樟脑、薄 荷脑将水、油两相物 料 分别加热熔 化后混合搅拌 乳 化制成水包 油型（水溶性） 乳 膏基质 后加 入活性成份混 合均匀，灌装在 软管中。乳化时 的温度、搅拌速 度 及乳化时间 是关键参数。20418咪康唑氯 倍他索乳 膏10 克/支225Kg咪康唑、丙酸氯倍他索30419复方酮康 唑软膏7g/瓶450Kg酮康唑、丙酸氯倍他索40415酞丁安乳膏10g/支90Kg酞丁安50422尿 素维 E 乳膏180Kg维生素 E、尿 互60413、0414复方薄荷 脑软膏10g/支28g/支90Kg薄荷脑、

8、樟 脑、松节油、 桉油、水杨甲 酯将 活性成份和 凡十林等油脂 基 质混 合均匀 制成膏体，灌入 软管中。搅拌时 间 和速度是关 键参数。2. 验证目的： 通过外观检查、表面残留物化学检测以及表面微生物限度检查来考察软乳膏 剂生产设备的清洁效果， 验证清洁后的本组设备能满足生产工艺要求并不会对下 一批产品造成污染，确认清洁程序的可操作性、科学性和有效性。3. 清洁程序、验证原理、验证人员及职责：3.1 待验证清洁程序：详见下表。设备名称清洁程序名称及文件编码真空乳化机真空乳化装置清洁标准操作程序 SOP-SC-2005-02胶体磨胶体磨清洁标准操作程序 SOP-SC-2002-02自动灌装封尾

9、机自动灌装封尾机清洁标准操作程序 SOP-SC-2008-023.2 验证原理：本次验证采用棉签擦拭法取样，对清洁后设备内表面残留物进行 取样目检、 化学检测和微生物检测， 将所得结果和可接受限度标准进行比较， 如 果检测结果均低于可接受的残留限度， 证明该组设备的清洁程序是科学、 有效和 安全的。3.3 验证人员及职责：验证小组成员职责和工作内容组长王*负责协助验证方案的起草，审核验证方案，组织协调 验证工作的开展，完成验证报告。组员彭*负责验证方案的起草与实施，复核验证项目的试验数 据，完成验证总结。徐*负责验证监督实施工作。王*负责完成验证项目的取样检验、收集和整理数据以及 检验方法的验

10、证工作。杨*负责验证实施过程中微生物限度的取样检验和结果报 告4. 验证内容：4.1 检测对象（残留物活性成份）的选择与确定：考虑本组设备生产的 6 个品种中所含各个活性成份的水中溶解性能、 活性成 份的安全量（ NOEL ），原则上选择水中溶解度低、安全量小的成份并具有一定 的微量检测方法的成份作为检测对象。 经比较选择后， 本方案确定水杨酸甲酯作 为检测对象，详见下表：清洁验证检测对象选择确认表活性成份名称水中溶解度LD50（mg/Kg）安全量（ mg/70Kg 体重）醋酸地塞米松不溶3000105丙酸氯倍他索不溶3000105硝酸咪康唑不溶5400189酮康唑几乎不溶61822酞丁安几乎

11、不溶154054樟脑极微溶131046薄荷脑极微溶200070水杨酸甲酯几乎不溶36013桉油不溶248087松节油不溶5760202维生素 E不溶5000175尿素易溶14300500检测活性成份（检测对象）的选择和确定：清洁剂水中的溶解性能： 上述 12 种成份除了尿素水中易外， 其余均在水中 溶解度极小。安全量比较：安全量最小的是水杨酸甲酯，其次为酮康唑，其余成份的安 全性依次递增。基质特性的比较：水杨酸甲酯、桉油、松节油、樟脑、薄荷脑这 5 种成份 为复方薄荷脑软膏中的成份， 该软膏为油性基质， 相较于其它品种的水性基质， 油性基质及分布于油性基质内的上述成份更不易被清除。根据上述分析

12、，确定将水杨酸甲酯作为清洁验证的检测活性成份（即检测 对象），在复方薄荷脑软膏生产结束完成清洁后进行效果验证， 如证明有效， 则 据此推断对另外 11 个成份的去除也同样有效。4.2 验证所需仪器仪表、量具清单及校正情况： 本次验证所需仪器仪表计量器具应在验证实施前完成校验并在校验有效期 内，校验情况应予确认。详见附件表 1。4.3 验证所需其它试验条件： 除上述计量器具外， 本次验证尚需一定量的清洁剂、 消毒剂、检测试剂试液、 对照品等，这些材料应在验证实施前备妥。详见下表：验证所需清洁剂、消毒剂、试剂试液、对照品一览表验证项目名称软乳膏剂生产设备清洁验证验证对象相应设备清洁标准操作程序名称

13、规格数量准备方法75%乙醇药用适量车间配制液体皂日用适量车间购置三氯甲烷色谱纯试剂5瓶QC 购置水杨酸甲酯对照品对照品5支QC 购置萘分析纯1瓶QC 购置4.4 最差验证条件参数的选择与确定：4.4.1 生产结束至开始清洁的时间间隔（待清洁放置时间） ：设备在沾污了药膏之后， 如果没有及时清洁， 随着时间的延长， 药膏将干燥、 变硬，不利于清洁， 药膏中微生物数量也将随着放置时间的延长而繁殖增加。 根 据最差条件选择原则， 本次验证时应在清洁程序规定的最长放置时间 3 小时后开 始清洁，完成清洁后取样检测验证。如果验证证明清洁是有效的，据此推断在 3 小时内的待清洁放置时间内进行同样的清洁操作

14、后，清洁效果也是同样可靠的。 4.4.2 批量、日服剂量：验证主要考察生产复方薄荷脑软膏后的残留物对另外共机生产产品的影响。 根据最差条件原则，选择批量最小值、日服用剂量最大值作为最差验证条件参数。 详见下表：最差验证条件参数选择确定表 验证项目名称：软乳膏剂生产设备清洁验证生产产品名称活性成份批量 (Kg)最小单剂 量( MSD)最大日用量 (MDD)复方醋 酸地塞 米松乳 膏醋酸地塞米松、樟 脑、薄荷脑225Kg6000 mg/日 （1 克×6 次/日）咪康唑 氯倍他 索乳膏咪康唑、丙酸氯倍他索225Kg2000mg/日（1 克×2 次/日）复方酮 康唑软 膏酮康唑、丙

15、酸氯倍他索450Kg2000 mg/日 （1克×2 次 /日）酞丁安乳膏酞丁安90Kg3000 mg/日（1 克×3次 /日）尿素维 E乳膏维生素 E、尿素180Kg3000 mg/日（1 克×3次 /日）复方薄 荷脑软 膏薄荷脑、樟脑、松 节油、桉油、水杨 甲酯90 Kg水杨酸甲 酯 3.33mg4000 mg/日(1 克×4 次/日)参数确定参数名称选择原则本案选定参数值批量选最小值MBS= 90Kg最大日用 剂量 (MDD)选最大值MDD=6000mg设备总内 表面积 (A)按实测值RZ-200 真空乳化机 A1=18000cm22GF120CL

16、自动灌装封尾机 A2=4000cm2JML-B100 胶体磨 A3=2000cm22A 总 =24000 cm2每个棉签按 GMP 推25cm2取样面积荐值最小单剂 量（MSD）待清洁产品 检测成份MSD=3.33mg4.4.3 验证连续次数：复方薄荷脑软膏连续生产三批，每批清洁后按本方案进行 验证，共验证三个连续生产的清洁循环。4.5 取样计划：4.5.1 取样位置确定：根据每台设备内表结构，确定最难清洗部位，作为取样点。详见下表：取样点及样品编号明细表设备名称取样部位（取样点）样品编号化学样微生物样真空乳化机搅拌轴、浆叶A1B1胶体磨出料口内壁、下料斗颈部A2B2自动灌装封尾机料斗颈部、注

17、料阀A3B3注：上述每台设备取样部位各取 8 支棉签，每支棉签擦拭 25 cm2，化学样（ A ）和微生物样（ B）各含 4支棉签 100 cm2。4.5.2 取样规程：4.5.2.1取样工具：普通棉签（ 15cm）若干、 100ml 容量瓶、锥形瓶若干，其中盛 放微生物检测的锥形瓶应灭菌处理。4.5.2.2取样操作：在生产结束后，按各设备清洁程序换品种清洁要求进行清洁后， 在上述确定的取样部位处用 4 支被三氯甲烷润湿的脱脂棉签擦拭， 每支棉签擦拭 25cm2，每台设备 4 支棉签共擦拭 100 cm2完成目测后将 4 支棉签头剪下，放入 同一容量瓶中，密封送检作为化学残留检测样品。 另取

18、4支被灭菌生理盐水润湿 的脱脂棉签擦拭共 100 cm2完成目测后将 4支棉签头剪下放入灭菌锥形瓶中作为 微生物样品。 擦拭时将棉签头按在取样表面上， 平稳缓慢向前擦拭并从一边移向 另一边，覆盖完取样表面后再翻转棉签使用棉签另一面与前次擦拭方向垂直方向 擦拭直至覆盖整个表面。上述 8 支棉签擦拭区域不得重叠。4.6 检测项目及方法：4.6.1 目测检查：在完成清洁后，直接目检设备内表面。然后再对擦拭后的每支 棉签立即进行目测。4.6.2 水杨酸甲酯残留量检测：气相色谱法（中国药典 2010 年版二部附录）。 色谱条件与系统适用性试验 以聚乙二醇 20M 为固定相，涂布浓度为 10%， 柱温为程

19、序升温： 135，保持 12分钟； 30 /min ；210，保持 9 分钟。内标溶液的制备： 精密称取萘适量， 加三氯甲烷溶解并制成浓度为 2 mg/ml 的溶液，摇匀，作为内标溶液。对照品溶液的制备：取水杨酸甲酯对照品约 3.3mg，精密称定，置 10ml 量 瓶中，加三氯甲烷溶解稀释至刻度，摇匀，精密量取 1ml，置 10ml 量瓶中，加 三氯甲烷溶解稀释定容至刻度，摇匀，作为对照品溶液。校正因子的测定：精密量取对照品溶液 5ml和内标溶液 1ml至 10ml的量瓶 中，加三氯甲烷溶解并定容至刻度，摇匀，精密量取 5 微升，注入气相色谱仪， 记录色谱图，计算校正因子。样品测定法：在保留了

20、 4 个棉签头的容量瓶中，加三氯甲烷适量超声 10 分钟，用三氯甲烷定容至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液 5ml 和内标溶液 1ml 置 10ml 量瓶中，加三氯甲烷使溶解并定容至刻度，摇匀，精密量取5 微升，注入气相色谱仪，按内标法以峰面积计算，即得。4.6.3 微生物限度检测：将保留了 4 个棉签头的无菌锥形瓶移至微生物限度检测 室，加入无菌生理盐水 100ml，振摇 10 分钟，用无菌的除菌薄膜过滤后， 用 10ml 无菌水洗脱，同时以空白棉签做空白对照排除棉签污染。 照微生物限度检查法 （中 国药典 2010 年版二部）测定，使用营养琼脂培养基，培养 72小时，计算菌落总 数，即得。4

21、.7 可接受限度标准：4.7.1 目测检查限度：设备表面光洁、无可见污物和前批残留物。擦拭后的棉签 无可见污迹。4.7.2活性（化学）成份残留物限度：4.7.2.1 基于日治疗量计算的后一产品中允许含有的前一产品的限量（ MAC）OMSD×1000000 3.33 × 1000000MAC O= = = 0.56mg/KgMD D× SF6000×1000其中 SF 为安全因子，根据推荐， 取制剂的 SF值为 1000，即允许存在前一产 品最小单剂量的千分之一。4.7.2.2单位面积设备表面残留物限度MACO ×MBS 0.56 ×9

22、02X= = =0.0021 mg/cm2A 总 240004.7.2.3 结果计算：为了安全起见，选择最差条件，即验证残留物的回收因子（ RF）按最大值 2 计算，将实际测得的样品残留量测定值（ RP）和取样面积 （AP）按以下公式进行修正计算， 如果每个样品的修正值（X ）均小于限度标准， 则判定清洁效果合格RP×RFRP×2RP×22X= = = mg/cmAP AP1004.7.3表面微生物限度：参照 D 级洁净区表面微生物限度标准，确定清洁后可接受的微生物限度为 100cfu/100cm2 。4.7.4 清洁效期（清洁后放置时间）的考察：清洁干燥后在车间净化空气系统运行情况下放置 4 天，每天直接目测检查和 使用棉签擦拭后对棉签进行目测检查， 均应符合目测检查限度标准。 每天擦拭的 部位应有所不同。 由此验证最长有效期内的设备洁净度。 将目测检查结果记录于 附件表 3 中。5. 验证实施：在复方薄荷脑软膏生产结束设备待清洁放置 3 小时后，操作人员按清洁标 准操作程序执行清洁，记录清洁过程。清洁结束后，按取样计划取样、检测，将 取样和检测结果记录于附件表 1、表 2、表 3 中。6. 验证结论判定：化学残留物、 微当连续三个清洁循说明制定的清洁程通过上述验证和数据分析， 当验证设备的所有样品的目检、 生物限度均在可接受限度标准内时