肾病综合征治疗进展－崔若兰教授PPT课件

1、1v药物方案选择重视病理类型及组织学变化；药物方案选择重视病理类型及组织学变化；v新型免疫抑制剂问世，治疗方案更为合理化；新型免疫抑制剂问世，治疗方案更为合理化；v难治性难治性NSNS治疗的不断探索；治疗的不断探索；v某些某些PNSPNS和和SNSSNS的治疗原则的形成及完善；的治疗原则的形成及完善；v抗凝、降脂治疗应用范围日益扩大；抗凝、降脂治疗应用范围日益扩大；v更加合理地应用利尿剂；更加合理地应用利尿剂；v血液净化疗法的介入。血液净化疗法的介入。第1页/共51页2第2页/共51页3（MCGP）第3页/共51页4第4页/共51页5v药物药物 prednisoneprednisone（pre

2、dpred）v剂量剂量 6060mg/mmg/m2 2d dv反应反应 4 46 6周周 大于大于90%90%尿尿PROPRO消失浸渍法尿消失浸渍法尿PROPRO（- -） 3 3天；天；SalbSalb、SlipidSlipid尚未恢复正常尚未恢复正常 缓解后；反应缓解后；反应4 4WW内内v减量减量 隔日给药；逐渐减少日量隔日给药；逐渐减少日量 40 40mg/ mmg/ m2 2d d（80 mg/m80 mg/m2 2.qod.qod）v疗程疗程 足量足量4 46 6周周 减量持续减量持续6 6周周 总疗程总疗程10101212周减少复发周减少复发第5页/共51页6v药物药物 pred

3、predv剂量剂量 1 1mg/kg.dmg/kg.d，80mg/d80mg/dv疗程疗程 1515WW 例：例：8989例例 8 8W W 缓解缓解 60% 60%，1616W W 缓解缓解 76% 76%，研究结束缓解，研究结束缓解81%81%； 58 58例（例（65%65%）有效，）有效，24%24%未复发，未复发，55%55%复发复发1 1次或次或 不常发，不常发，21%21%常发常发 4 4例例NSNS，2 2例并例并ARFARF，3636例并用例并用CTXCTX，5 5年后年后66%66%缓缓解解第6页/共51页7 初治获效后：初治获效后： 25% 25%长期缓解长期缓解 25%

4、 25%30%30%不常发（不常发（1 1年不超过年不超过1 1次）次） 其余屡发、激素依赖、激素抵抗其余屡发、激素依赖、激素抵抗 第7页/共51页8v 诱因诱因 突然停药；突然停药； 完全缓解后立即快速减药完全缓解后立即快速减药v 机制机制 肾上腺皮质功能不全；肾上腺皮质功能不全； 抑制垂体肾上腺轴抑制垂体肾上腺轴第8页/共51页9v剂量和疗程剂量和疗程 2 2mg/kg.dmg/kg.d8 812W12Wv疗疗 效效 75%75%无无PROPRO尿尿2 2年年v激素相关问题激素相关问题 激素诱导激素诱导 激素与激素与CTXCTX一致性一致性 反应反应v复复 发发 12 12WW复发率低复发

5、率低第9页/共51页10v剂量和疗程剂量和疗程 0.10.10.20.2mg/kg.dmg/kg.d8W8Wv优优 点点 产生较产生较CTXCTX更稳定的缓解，对更稳定的缓解，对CTXCTX抵抗抵抗患患 儿有效儿有效v缺缺 点点 患儿恶性肿瘤高发病率与之相关，尤其患儿恶性肿瘤高发病率与之相关，尤其 对白血病发病具较高危险性对白血病发病具较高危险性 具有与具有与CTXCTX相同的毒副反应，诸如感染、相同的毒副反应，诸如感染、 性腺功能减低、出血性膀胱炎、骨髓抑性腺功能减低、出血性膀胱炎、骨髓抑 制和制和“诱变诱变”等等 第10页/共51页11v作用作用 抗（驱）蠕虫药；刺激免疫作用抗（驱）蠕虫药

6、；刺激免疫作用v剂量剂量 2.52.5mg/kgmg/kg；1/1/隔日或隔日或3/3/WW；v临床研究临床研究（儿童）亦可降低复发率（用药（儿童）亦可降低复发率（用药2424MM，复复发自发自 5.2/ 5.2/y y降至降至0.7/0.7/y y）；）； 6161例经例经CCCC诱导缓解后给予左旋咪唑或安慰剂诱导缓解后给予左旋咪唑或安慰剂3 34 4个个月；月； 14/31 14/31例经左旋咪唑治疗，停用例经左旋咪唑治疗，停用CCCC仍维持缓解；仍维持缓解； 4/30 4/30例经安慰剂治疗，停用例经安慰剂治疗，停用CCCC后仍维持缓解。后仍维持缓解。第11页/共51页12第12页/共5

7、1页13v PredPred规范治疗规范治疗2828d d无反应无反应v 发病发病16yy;6yv 临床出现高血压、尿临床出现高血压、尿RBCRBC管型、低补体管型、低补体 血症等血症等第13页/共51页14v 未按照或未完全按照医嘱服药未按照或未完全按照医嘱服药v 对对CCCC毒、副反应极度敏感，正规剂量已毒、副反应极度敏感，正规剂量已 超出耐受剂量超出耐受剂量v 隔日疗法难以达到诱导缓解的剂量隔日疗法难以达到诱导缓解的剂量v 高度水肿患者，口服难以吸收，静脉给高度水肿患者，口服难以吸收，静脉给 予予MPMP使使5/85/8SRSR患儿获得缓解患儿获得缓解第14页/共51页15v剂量剂量 5

8、 5mg/kg.dmg/kg.d，分两次口服分两次口服v疗效疗效 90% 90%患儿获得部分或完患儿获得部分或完全全 缓解；缓解； 停药后罕见持续缓解者停药后罕见持续缓解者第15页/共51页16v方案方案 第一个月第一个月 CsA 150CsA 150200mg/ m200mg/ m2 .2 .d d pred 30mg/m pred 30mg/m2 .2 .d d 第二第二六个月六个月 CsACsA仍旧仍旧 pred 30mg/ mpred 30mg/ m2 .2 .qodqodv疗效疗效 48%48%完全缓解；某些在第一个月内缓完全缓解；某些在第一个月内缓解；解； 某些未成年者在以后的复发

9、中自某些未成年者在以后的复发中自SRSR转变转变 为为SSSS。第16页/共51页17PonticelliPonticelli的研究的研究v 例数例数 4545例接受例接受CsACsA治疗治疗v 疗效疗效 35/4535/45自开始治疗始自开始治疗始2 2MM内完全或内完全或 部分缓解部分缓解v 复发复发 停药后全部复发停药后全部复发第17页/共51页18v 9 9项研究的摘要项研究的摘要 CsACsA可使可使20%20%患儿获得缓患儿获得缓 解，其中许多停药后复发解，其中许多停药后复发v 与与CTXCTX在长期缓解率中的比在长期缓解率中的比 CTX CTX ：63%63% CsA CsA ：

10、25%25%第18页/共51页19 v 疗程疗程 6 6MMv 轮流、交替给药轮流、交替给药v 逐渐减量逐渐减量 曾有曾有1 1例用药例用药11y y缓解仍维持缓解仍维持v 长期治疗无明显肾毒性长期治疗无明显肾毒性 20 20MM的治疗，经重复肾活检未见明显肾毒的治疗，经重复肾活检未见明显肾毒 性征象性征象第19页/共51页20v 不常发（不常发（infrequent relapsesinfrequent relapses，IRsIRs） 2/6M; 3/1Y 2/6M; 2/6M; 3/1Y 2/6M; 3/1Yv 激素依赖（激素依赖（steroidsteroiddependentdepen

11、dent，SD)SD) 复发出现于隔日疗法或停药个月内复发出现于隔日疗法或停药个月内第20页/共51页21v入选条件入选条件 1997 1997 MarMar前就诊，随访前就诊，随访11y yv入选例数入选例数 5656例例 70-14 70-14例（资料不全）例（资料不全）v一般情况一般情况 男男3838例例(67.9%);(67.9%);女女1818例例(32.1%)(32.1%)； 男男: :女为女为1.81.8：1 1 白白76.9%76.9%；黑；黑8.9%8.9%；拉丁美洲；拉丁美洲7.1%7.1%； 其他其他7.1%7.1% 平均年龄平均年龄3.253.25岁（岁（1.51.51

12、313岁）岁）第21页/共51页22v复发情况复发情况 IR23IR23例（例（41.1%41.1%）；）； FR9FR9例（例（16.1%16.1%）；）； SD24SD24例（例（42.9%42.9%）v缓解开始缓解开始 Pred 60mg/mPred 60mg/m2 .2 .d d治疗缓解开始中位治疗缓解开始中位 数为数为1010d d（2-602-60d d）v血血 尿尿 阳性阳性2626例（例（46.4%46.4%）；阴性）；阴性3030 （53.6%53.6%）第22页/共51页23v结结 果果 基于无、有血尿的分层分析发现：基于无、有血尿的分层分析发现： 如果缓解出现在治疗第一周

13、，且无如果缓解出现在治疗第一周，且无 血尿，可能为血尿，可能为IRIR。 敏感性敏感性67%67%；特异性；特异性89%89%；阳性预测；阳性预测 值值94%94%v结结 论论 评价了初发所有的表现，对评价了初发所有的表现，对CCCC治疗治疗 首次反应的快速出现，伴有血尿可首次反应的快速出现，伴有血尿可 能预示未来的复发，但需进一步证能预示未来的复发，但需进一步证 明。明。第23页/共51页24概念概念 70%70%儿童儿童NSNS复发复发1 1次次 大多数儿童大多数儿童NSNS对激素敏感对激素敏感 未治的儿童未治的儿童NSNS主要死于感染主要死于感染 激素治疗使死亡率降低激素治疗使死亡率降低

14、3%3% 感染仍是死亡的主要原因感染仍是死亡的主要原因第24页/共51页25第25页/共51页26 第26页/共51页27主要要求得到主要要求得到6 6MM和和12122424月复发或未复发患月复发或未复发患 儿的例数；儿的例数；其次要求得到屡发患儿的例数及药物的毒副其次要求得到屡发患儿的例数及药物的毒副 反应反应第27页/共51页28在检验在检验“异质性异质性”后，以随机作用模式作为后，以随机作用模式作为评估评估 摘要作用的标准（相对危险性摘要作用的标准（相对危险性RRRR；危险性差危险性差异异 RDRD）。）。另外，应用另外，应用Meta-Meta-回归分析以揭露研究间回归分析以揭露研究间

15、（两（两 者）由于复发基线危险、研究质量和所用干者）由于复发基线危险、研究质量和所用干 预类型不同导致的潜在差异预类型不同导致的潜在差异第28页/共51页291212种方案入选种方案入选 5 5种方案进行种方案进行Meta-Meta-回归分析，比较初治中回归分析，比较初治中 predpred应用应用2 2MM或或33MM的不同的不同较长的治疗时间可显著降低较长的治疗时间可显著降低12122424MM内复发的内复发的 危险性危险性；未增加毒、副反应未增加毒、副反应第29页/共51页30 治疗持续时间与复发危险性之间呈线性负相治疗持续时间与复发危险性之间呈线性负相 关关 屡发患儿例数和平均复发率（

16、例屡发患儿例数和平均复发率（例y y）也显著也显著 下降，未增加严重毒副反应下降，未增加严重毒副反应 DeflazacortDeflazacort在维持缓解方面优于在维持缓解方面优于predpred第30页/共51页31儿童初治至少，如能维持个月则儿童初治至少，如能维持个月则 更佳；更佳；的的predpred初治复发率初治复发率60%60%；每日每日pred4Wpred4W，继之隔日疗法继之隔日疗法6 6MM，可降低复发可降低复发 1 1次患儿的次患儿的40%40%；屡发的患儿宜用屡发的患儿宜用deflazacortdeflazacort。第31页/共51页32v前瞻、随机、有对照的研究前瞻、

17、随机、有对照的研究v随机将初发的随机将初发的PNSPNS分为：分为： 标准疗程组：标准疗程组：prednisoloneprednisolone（PNSLPNSL）2mg/kg.d2mg/kg.d4W4W 继之继之1.51.5mg/kg.qod mg/kg.qod 4W4W 延长疗程组：延长疗程组：PNSL 2mg/k.gdPNSL 2mg/k.gd4W4W， 继之继之1.51.5mg/kg.dmg/kg.d4 4WW， 继之继之1.51.5mg/kg.qod mg/kg.qod 4W4W， 继之继之1.01.0mg/kg.qod mg/kg.qod 4W4Wv复发治疗复发治疗: :2 2mg/

18、kgdmg/kgd2W2W，继之继之1.51.5mg/kg.qodmg/kg.qod4W4W第32页/共51页33v复发例数复发例数: :标准组标准组2323例；例； 延长组延长组2222例例v随访时间随访时间: :标准组标准组29.229.2MM； 延长组延长组27.327.3MMv未复发间期未复发间期: :标准组标准组 平均平均134.3134.3d d，中位数中位数96.596.5d d 延长组平均延长组平均222.2222.2d d，中位数中位数120120d d；v停药停药6 6 1212MM未复发百分比未复发百分比 : : 标准组分别标准组分别 为为21.7%21.7%，8.7%8

19、.7%；延长组；延长组40.9%40.9%，27.3%27.3%第33页/共51页34v上述结果未能显示统计学显著差异（样本小上述结果未能显示统计学显著差异（样本小有有 关）；且延长组初治和次年发治接受关）；且延长组初治和次年发治接受PNSLPNSL平平均均 剂量高，出现显著的激素毒副反应剂量高，出现显著的激素毒副反应结结 论论：1616周延长疗程周延长疗程 PNSL PNSL 治疗治疗初发的初发的 PNSPNS， 可能可能延迟首次复发的出现，但导致显延迟首次复发的出现，但导致显 著的激素毒副反应著的激素毒副反应第34页/共51页35v目的目的 系统评价系统评价SSNSSSNS屡发应用非激素药

20、物的优缺屡发应用非激素药物的优缺点点v结果结果 1717种方案，种方案，631631例患儿参与评价，例患儿参与评价， 其中其中CTXCTX（3 3方案，方案，RR0.44RR0.44，95%CI0.2695%CI0.260.730.73），）， 瘤可宁（瘤可宁（2 2种方案种方案 , ,RR0.13RR0.13，95%CI0.03 95%CI0.03 0.57 0.57）与单独应用激素相比均可显著地降低与单独应用激素相比均可显著地降低 6 6 1212MM月复发的危险性。月复发的危险性。第35页/共51页36v结果结果 1717种方案，种方案，631631例患儿参与评价，例患儿参与评价， 瘤可

21、宁与瘤可宁与CTXCTX相比，在降低相比，在降低2 2y y内复发的危险性内复发的危险性 无显著差异（无显著差异（RR1.31RR1.31，95%CI0.80 95%CI0.80 2.132.13）。）。 CsA CsA与与CTXCTX（1 1种方案；种方案；RR1.07RR1.07，95%CI0.48 95%CI0.48 2.35 2.35）和瘤可宁（和瘤可宁（1 1种方案；种方案；RR 0.82RR 0.82， 95% 95% CI 0.44 CI 0.441.531.53）一样有效；但停药后难以维持。一样有效；但停药后难以维持。 左旋咪唑（左旋咪唑（3 3种方案；种方案； RR0.60R

22、R0.60，95% CI0.45 95% CI0.45 0.790.79）治疗期间明显优于单用激素，但难治疗期间明显优于单用激素，但难 以维持。以维持。第36页/共51页37v结论结论 并用并用CTXCTX、瘤可宁、瘤可宁、CsACsA和和 左旋咪唑，与单用左旋咪唑，与单用 激素相比，均可降低激素相比，均可降低SSNSSSNS复发儿复发的危险。复发儿复发的危险。 上述药物之间可能存在不同的上述药物之间可能存在不同的“疗效疗效”，仍需，仍需 进一步比较研究。进一步比较研究。 上述药物的选择根据医师和病人的认同而决上述药物的选择根据医师和病人的认同而决 定定 。第37页/共51页38目的目的: :

23、评价评价CsA+predCsA+pred治疗儿童治疗儿童SSNSSSNS屡发的疗效屡发的疗效v入选病人入选病人 1111例例, ,男男7, 7,女女4 4；8.458.454.264.26岁岁（3.53.5 1515岁）；岁）；MCGP 5 MCGP 5 例例 MSPGN 4MSPGN 4例例 FSGS 1 FSGS 1 例例 MNGN MNGN 例例 NSNS持续持续5050.27.2738.6038.60MM （1313113M113M） 复发复发 5.9 5.9 3.3 3.3 次（次（3 31010次）次）第38页/共51页39v给药方法给药方法 CsA 5mg/kg .dCsA 5m

24、g/kg .d5M;5M; pred 30mg/m pred 30mg/m2 2.d .d4W,30mg/m4W,30mg/m2 2.q.o.d.q.o.d4W4Wv随随 访访 14.9 14.9 5.995.99MM（6 6 2626MM）v结结 果果 复发率自复发率自0.144 0.144 0.050.05复发复发MM（0.08 0.08 0.238 0.238复发复发MM）降至降至0.0179 0.0179 0.0310.031MM（0 0 0.0830.083复发复发MM）v结结 论论 CsA+predCsA+pred对维持对维持SSNSSSNS的缓解较常规应用激的缓解较常规应用激 素

25、疗程为佳，是一种较好的疗法素疗程为佳，是一种较好的疗法 第39页/共51页40目的目的 评价左旋咪唑在评价左旋咪唑在SSNSSSNS多次复发中的治疗多次复发中的治疗作用作用 v入选患儿入选患儿 1996.10 1996.101998.1 1998.1 收集患儿收集患儿2727例；例；MCGP8MCGP8例，例， MsPGN9MsPGN9例，另例，另1010例为肾功能正常者例为肾功能正常者PNSPNS；v复发情况复发情况 屡发（屡发（44次次/ /y y）9 9例；激素依赖例；激素依赖9 9例；屡例；屡发发+ + 激素依赖激素依赖9 9例例v给药情况给药情况 左旋咪唑左旋咪唑2 23 3mg/k

26、g.dmg/kg.d或或2 2 3 3mg /kg.qodmg /kg.qodv随访情况随访情况 共随访共随访6 6 2424MM（平均平均12.212.2MM） 尿尿Rt 1/MRt 1/M，血血Rt 1/3MRt 1/3M，肾功肾功1/61/6MM第40页/共51页41v 结果结果复发率下降：复发率下降： （自（自5.745.743.24/3.24/y y至至1.91 1.91 2.0/2.0/y,P0.05)y,P0.05) 无复发无复发7 7例（例（26%26%）；）； 减少至原复发率减少至原复发率1/31/3为为9 9例（例（33.3%33.3%） 减少至原复发率减少至原复发率1/3

27、1/31/21/2）4 4例（例（14.8%14.8%）；）； 减少，但多于原复发率的减少，但多于原复发率的1/21/2为为 7 7例（例（26%26%）口服口服PNSLPNSL量减少：（自量减少：（自0.62 0.62 0.420.42mg/kg .dmg/kg .d降至降至0.210.21 0.35 0.35mg/Kgdmg/Kgd，P0.05 P4 4WW复常复常2 2例；无例；无BUN/CrBUN/Cr异常，无异常，无ALT/ASTALT/AST 异常异常 第42页/共51页43v 结论结论 左旋咪唑对儿童左旋咪唑对儿童SSNSSSNS的屡发和（或）激素依赖是的屡发和（或）激素依赖是

28、安全而有效；安全而有效； 2/32/3患儿得到控制；患儿得到控制； 剂量为剂量为2 23 3mg/kg.dmg/kg.d（qodqod）；）； 最常见的副反应是一过性白细胞减少。最常见的副反应是一过性白细胞减少。第43页/共51页44 2121例男性例男性 患有儿时即有的家族性患有儿时即有的家族性NSNS，屡发，屡发， 且表现且表现 对激素、对激素、CTXCTX、CsACsA的毒性及抵抗，的毒性及抵抗， 单独应用单独应用MMFMMF维持缓解达维持缓解达1414MM。第44页/共51页45v目目 的的 评价评价mizoribinemizoribine（新型免疫抑制剂，日本）新型免疫抑制剂，日本）

29、 对儿童屡发性对儿童屡发性NSNS的疗效及安全性的疗效及安全性v方方 法法 双盲、安慰剂对照、多中心的研究双盲、安慰剂对照、多中心的研究v入选儿童入选儿童 2 2 1616岁，岁，NSNS屡发屡发v给药方法给药方法 复发，复发，PNSLPNSL给予，逐渐减量，在给予，逐渐减量，在1212WW内停药。内停药。 并用并用mizoribinemizoribine或安慰剂，持续或安慰剂，持续4848WW第45页/共51页46v结果结果 治疗组（治疗组（9999例）复发率（总复发例数例）复发率（总复发例数/ / 用药天数之和用药天数之和 ） 0.05;P0.05; 1010岁以下儿童治疗组（岁以下儿童治疗组（54