细胞因子的免疫应答调控及其临床意义

1、细胞因子的免疫应答调控及其临床意义来源期刊：国外医学：儿科学分册1993年 第5期重庆医科大学儿童医院(630014)涂文伟 综述杨锡强审校摘要细胞因子(c叼具有双相性、多样性和整体性等特点，其动态平衡的网络在免 疫应答调控中起重要作用。不同抗原刺激t细胞亚群分泌不同的c尺构成了 ck免疫应 答调控的屮心环节，ck网络平衡失调可致异常免疫应答反应.ck参与了免疫缺陷、 aids、种瘤、特应性哮喘、严重感染及自身免疫等疾病的发生、发展。针对ck在上述疾 病中的异常情况，调节ck网络平衡，可望从根本上阻断疾病的发展.国外医学儿科学分册1993年9月第加卷第5期229关键词细胞因子免疫应答疾病细胞因

2、子(cytokine, ck)由免疫活性细胞及其相关细胞产生，为具有多种重要生物活性 的细胞调节蛋白，包括白细胞介素(il)、干扰 素(ifn)、肿瘤坏死因子(tnf)、克隆刺激因子 (csf)、转化生长因子(tgf)等i, 1.ck作为细 胞间信息交流的“语言”，在免疫应答反应屮起 细胞间信息传递作用。ck参与免疫应答反应 的全过程，并在其中起着中心作用。ck的特 点:双相性可维持机体正常免疫应答，也 可因ck及其受体表达异常致异常免疫应答反 应;仪)多样性一种ck可具有多种生物活 性，而同一生物活性也可由多种ck所共有； (3)整体性ck可通过相互诱生、受体表达的 相互调节以及生物学效应的

3、相互影响形成ck 网络。本文就ck的免疫应答调控及其与临床 疾病的关系作一简述。ck的免疫应答调控一、抗原对ck的选择性诱导不同抗原刺激机体产生不同的cko如病毒感染致ifn大量产生;革兰氏阴性(g )细菌感染使巨噬细胞分泌n_及1卜下刁增加，脑膜炎双球菌感染致inf 活性增高。寄生虫感染则视种类不同分泌不同ck: 疟原虫感染致ifn以、il-2和ifn下产 生;小鼠巴西日圆线虫感染致il 一 4、il 一 5、il 10 合成增加，il 一 2、ifn 下合成减少;曼氏血吸虫 感染致il 一 1()大量产生，而ifn下明显减 少;慢性蠕虫感染致il 一 4、jl 一 5产生增加;利 什曼虫感

4、染则使tnf活性增强。不同抗原选 择性诱导ck分泌的机制可能在于选择性活化 不同t辅助(th)细胞亚群所致1231。二、t细胞亚群与ck以往按淋巴细胞 表型把t细胞分为辅助性(cd4j和抑制性 (cds+)t细胞.现已知无论cd4卜细胞和 cds+细胞均由不同亚群组成，cd4十细胞也有抑制免疫功能效应，而co细胞也可伴有辅 助免疫功能的作用。新近bloom把t细胞分为 两型:cd4卜i型、cds十i型和cd4丰11型、 cds+且型.工型t细胞抑制lg产生，促进皮肤迟 发型过敏反应和细胞毒性效应;且型t细胞则 抑制迟发型过敏反应，促进ig合成和转换h汽 t细胞亚群通过各白分泌不同ck控制各 亚

5、群的发育和功能，构成了 ck免疫应答调控 的中心环节.th1（cd甲（型细胞）分泌il 一 2、ifn、tnf 刀、il 一 3、gm csf 和 tnf: thz（cd4 干 11 型细胞）分泌 il 一 3、il 一 4、il 一 5、il 一 6、il 一 10、tnf 及 gm csf。l'hi 分泌的ifn 下能选择性诱导cd4啣胞克隆为 thi细胞,并能抑制il 一 2和il 一 4诱导t心的 增殖反应，却不抑制由il 一 2和il 一 4诱导x 1 的增殖.thz分泌的il 一 10,能抑制thi合成 分泌ck,但不影响其增殖。il 一 10除主要抑 制ifn下的mrna

6、转录外，对thi产生的jl 一 2、il 一 3、tnf 及 gm csf 均有不同程 度的抑制作用，究其作用机制可能是山一1七抑 制了抗原递呈细胞（妙c）向thi提呈抗原从而 阻止thi细胞分泌ck【2。cds, 1.型全;。胞可 分泌t细胞抑制因子2汀sf2）和其它ck,并通 过这些因子诱导cds魂11型细胞产生，抑制 cd4十且型细胞的免疫辅助功能;cds，u型 细胞则经其分泌的多种ck抑制cd1型 和cd4+1型细胞的功能i习.另外，ck还在相互诱生、受体表达及生物学 效应等不同水平上相互调控，组成了一个动态平衡 的网络，从而维持了免疫应答反应的适度进行。 总z,不同抗原通过刺激不同t

7、细胞亚群 分泌不同的ck,参写1型和且型t细胞间的 相互调控，有利于维持机体免疫应答反应的 精细调节和平衡。免疫应答反应的最终结果在 一定程度上也是ck网络中各因子相互作用的 总体效应体现。如果ck网络的动态平衡失调 则可致异常免疫应答反应。ck在临床疾病中的意义230国外医学儿科学分册1993年9月笫20卷第5期 一、原发性免疫缺陷病己知ck对ig同种型转换具有调节作用.il 一 3、il 一 6可促进 地g分泌;il 一 4能促进igg和ige产生,抑制 igg、产生;il 4可协同1l 5诱导ige分 泌;ifn下能促进igg、产生，抑制igg:和ige分泌。有报道，普通变异型免疫缺陷病

8、(cvn)病人外周血t细胞体外分泌b细胞生 长因子(bcgfs)、b细胞分化因子(bcdfs)、 il 一 2、il 一 4、il 6和ifn下缺乏，部分病人b 细胞对1l 一 2、bcdfs诱导的增殖反应降低，b 细胞1l 一 2受体表达障碍t训.有人曾报道igg 亚类缺陷病人体外外周血单个核细胞 (pbmc)经植物血凝素(pha)诱导的il -2受 体表达障碍及il 一 6、bcdfs活性降低.提示 ck在igg亚类缺陷病及cvid的低19血症的 发病屮有重要意义。另外，在严重联合免疫缺 陷病、部分选择性iga缺陷、选择性igm缺陷及 伴igm增高的免疫缺陷病人中也存在il 一 2 及其受

9、体表达障碍。二、继发性免疫缺陷病营养紊乱使免疫活性细胞发育所需特殊营养物质缺乏而致相 应免疫功能缺陷。蛋白质营养不良一方面使病 人巨噬细胞处理抗原能力下降，il 1产生降 低，致t细胞活化受阻;另一方面可致th细胞 数量减少和功能受抑;两者皆对影响b细胞对 t细胞依赖性抗原的免疫应答，如蛋白质一热 量营养不良患儿接种伤寒、黄热病菌苗后，产 生特异性抗体能力明显减低。微量元素缺乏可 使淋巴细胞相应酚系统活性受抑，某些ck产 生缺陷，致免疫功能缺陷.铁缺乏症时患儿外 周血th数量减少，il 一 1、il 一 2和il 一 6水平 降低，并伴有血清igg亚类及肺炎球菌荚膜多 糠特异性igg,、igg

10、:抗体缺陷.锌缺乏症病人 也存在th细胞数量减少，山一1、il 一 2活性降 低及地g亚类缺陷。另外，在某些维生素如 vi(a缺乏症屮也有th数量减少，il 一 2水平 下降之报道18。已知某些病毒如呼吸道合胞病毒、单纯疤 疹病毒、流感病毒、乙肝病毒感染时了 il 一 2活 性降低，致暂时性免疫缺陷。有人曾报道肾病综合征病人外周血单个核 细胞经 pha 诱导的 il 一 2、il 一 6、bcgf、bcdf 活性下降，这些ck活性下降可能与其低lg血 症的发生有关.三、艾滋病(儿山匀人免疫缺陷病毒归w)感 染可直接诱导ck产生。hw可诱导单核/巨噬细 胞产生i卜6、il 一 1和tnf 一“，

11、其诱导ck产 生是经细胞表面cd4分子介导。多种ck可影响hiv复制，tnf在其中起 主导作用，tnf：、tnf 刀既可增加hiv复 制，乂可选择性杀伤hiv感染细胞.其它ck 也可单独或与tnf以协同影响hiv复制，如 gm 一 csf可刺激hw复制显著增加， il 一 1 一 4、il-6可促进某些h1v感染细胞中 hiv的复制，这些ck对hiv复制的诱导作用 皆与tnf“有协同效应。ifn则有不同程度 抑制hiv复制效应，ifn-“、ifn-刀均能抑制 hiv复制，且其活性与剂量密切相关;ifn下 对pbmc具有较低的抗hiv复制活性，但其 对瘤细胞系则具有较强的抗hiv活性。此 外，t

12、gf 一刀也有显著抑制某些细胞系hiv复 制活性9.10olahdevilta报道，在aids发病阶段，患者 血清中tnf“、il 一 1水平显著增高。13例无 症状ad) s相关综合征(arg)病人屮，有11例 患者血清tnf 一“水平正常。而全部7例aids 患者和9例患继发性感染arg患者中的5例 血清tnf-以水平高于正常，提示tnf-气 il 一 1可能与aids发病有关11j。另外，ck还 直接与aids相关的kapasi肉瘤及屮枢神经 系统病变有关，如il-6与kapasi肉瘤发生密 切相关，il 一 1与aids的常见脑病变星形胶质 病有关。总之，hiv感染能诱导多种ck, 一

13、种ck 可调节其它ck的表达。许多ck对hiv复 制有激活作用。在aids的细胞因子网络中， tnf 一“和tnf-n似乎是起关键作用的因 子。tnf不仅能增强h1v复制，诱导其自身及 其它ck表达，而且还能选择性杀伤hw感染 的t细胞.同时，某些ck与aids相关的病 外医学儿科学分册1993年9月第20卷第4期231 有关。因此，一些学者提出，虽然hiv是引 aids的病原体，aids却可能是一种ck病 tnf 病。四、肿瘤近期研究表明，ck表达调控异 可能在肿瘤发生、发展过程屮起重要作用。 il-l、il 一 6、csfs 和 tgf-仪等 ck 的过 表达.英受体质或量的改变以及受体后

14、信号 递通路异常对致某些稳定细胞系增殖失调、 性变，最终转化为肿瘤细胞。急性髓性白血 成年t细胞白血病和骨髄瘤、lennertist 巴瘤等细胞的进行性生长则分別依赖于其自 分泌的il 一 1和il 一 6c tnf则可诱导某些 血病细胞增殖和分化。另外，ck缺陷也见 某些肿瘤患者如实体瘤患者1l 一 2活性明显 低，乳腺癌患者il-2产生能力虽正常，但对 一 2反应能力却低下12j。五、特应性哮喘血清ige异常增高是特 性哮喘的重要特征。多种ck可通过调节 e产生，参与特应性哮喘的发生和发展。一 4可促进b细胞分泌lge;il 一 5和il 一 6 可促进1l 一 4诱导的ige分泌;ifn

15、 气 n 7则可抑制b细胞的ige分泌。il 一 4尚 抑制ifn下产生。另外，tnf尚可引起支 管高反应性，使内皮细胞粘附分子如细胞问 附分子(icam) 1、内皮细胞白细胞粘附分 (elam) 1和血管细胞粘附分子 vcam) 1表达，这些粘附分子与炎症细胞 相应受体结合，导致炎症细胞聚集、浸润从 导致炎症反应，引起哮喘发作1131。六、严重感染性疾病waage发现3例败 症初期患者血清中含较高浓度的下nf,脑脊 屮百nf含量为血清的3倍，以后又检查了 79 脑膜炎球菌感染病人，死亡的11例屮有10 可从血清中测出tnf,幸存的68例中仅有8 测出tnf,血清中tnf含量超过44011/m

16、l者 部死亡114。hesse报道，给拂拂注射致死量的 肠杆菌，拂拂即可休克，并从血清中测出tnf 性，但于注射6小时后即消失阴。提示tnf 严重感染性疾病的发生、发展中有极其重要 意义。实际上，适量tnf可促进机体分泌 ck,提高机体抗感染能力，过量的tnf则成为 感染引起组织损伤、发热、休克和恶病质的重 要介质。tnf的含量和感染性疾病的严重程度及病死率成正比阴.七、自身免痊性疾病及炎症ck在桥本氏甲状腺肿、胰岛素依赖性糖尿病和肾小球肾 炎等疾病的发病中有重要作用ifn 洲tnf 能抑制甲状腺上皮细胞生长，1l 一 1对胰岛刀 细胞有选择性直接杀伤作用，ifn下促进甲状 腺上皮细胞表达11

17、类抗原，tnf协同ifn 一 7诱导胰岛口细胞、肾小球系膜细胞表达且 类抗原，这些正常情况下未表达11类抗原的上 皮细胞在表达11类抗原后，起到apc的效应 将自身抗原递呈，便于淋巴细胞识别，1从而招 引、激活免疫效应细胞，造成自身细胞损害。il 一 1、tnf、il 一 6在类风湿性关节炎的发 病过程中起着一定作用。il 一 2产生过多或反 应过强可致系统性红斑狼疮，sjogren干燥综合 征、多发性硬化症及胰岛素依赖性糖尿病等自 身免疫性疾病发生旧。在川埼病屮1l1、il 一 4、il 5> il 一 6、tnf、ifn子，水平增高 l'匕，1、 这些ck既可参与b细胞多克隆活化，又可致血管内皮细