口服降糖药物机制及作用

1、糖尿病药物治疗#DM药物分类降血轄药：胰岛素促泌剂礁腮类非磺腮类#抗髙血轄药物:双胧类：二甲双胧榕昔酶抑制剂：拜唐苹®罗格列酮.毗格列酮靳的降搪药介绍BiguanideTZDAdiposeCirculatory system个 GlucoseInsulin secretagoguePan creas黑卩 Ho 门Glucose、Intestinal lipase inhibitorabsorption a 厂_CarbohydratesIntestines进餐后糖代谢过程及 药物作用部位BlocksPromotes3单独应用,很少引起低血糖#单独应用,很少引起低血糖#America

2、n Diabetes Associati on .Medical Man ageme nt of NonIn suli nDepe nden t(Iype2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association: 1994二甲双脈：作用特点 提高肝脏胰岛素敏感性抑制肝糖的产生牙口输出,有利控制空腹血糖改善周围组织胰岛素抵抗 土曾加 骨骼肌弄口片旨肪组织对葡萄糖的利用 增加葡萄糖的无氧酵解和利用 主要降低空腹高血糖 减轻体重 肥胖胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选 是与胰岛素联合应用的极佳选择单独应用,很少引起低血糖7双脈类：不罠

3、反应消化道反应：食欲下降.恶3、呕吐. 口干、口苦、腹胀、腹泻等体重减轻二甲双脈的不良反应:乳酸酸中毒少见糖酵解丙酮酸有 氧、k T无氧酵解二甲双脈H90 + C09乳酸细胞质 型酒线粒体舛功能不全低血压利缺MrCMA JOURNAL 1977;116:1034-1038. 医学综述2005年第卷第3期249-251.双脈类：禁忌（或慎用）1型DM糖尿病急片生并发症一酮 症酸 中 毒高渗 昏迷肾功能损害者（80岁以上老年病人） 慢J生胃月勿疾病、消瘦辜L 4 生双脈类过敏者 严重消化道症状者 血管内造影前后48小时暂停服用嚏哩烷二酮类（TZD）:作用机制PPARy激活剂蛋白合成itiRNA3P

4、ARy RXRAmer P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11-S19.增加对肮岛素的反应 -增加前萄轄摄取 -体低脂肪酸释放1113作用特点 提高胰岛素敏感性 起效比较慢（8周以后）对空腹和餐后血糖都有作用单独应用不易引起低血糖目前临床上应用的TZD药物罗格列酮（慎用） 口比格列酮禁忌及副反应禁用于活动性肝病或肝酶显著升高2.5倍的 病人 可引起体液潴留、体重增加、不用于水肿明显 的患者 不用于丿功育2不全，龜者 诱发牙口力重丿衰、 不用于1型糖尿病TZD的不良反应水月中，电者q真用心衰NYHA分级I和II级密切监测 有丿衰危险的 患者密切监

5、测 心功能NYHAIII、IV级心衰禁用2 心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留水钠潴留水肿和体重增加加重心衰风险15#1. Rennings AJM. Diabetes Care 2006; 29:581-587.2. ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136.ADA. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.#累计发病率（）-0 ss 2 hflsws 29齊» HR2O(95C=.35327)P=OO2同色(曲)ph=ip D Home- ei a- Lancet- June 5- 2SO9£磺朦

6、类药物的作用机制肝脏肌肉ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994# Mud弗过贽芻CXPH*)畫U*矯(廉#M敲辿爭肅(样淞霍)II童#样浒筋 tte#s (牽球卡)Me.甲请籌任 朿茅辿孵审(卅牌世)19£磺朦类药物的临床应用 WE月巴月半的2型糖尿病病人一线用药 可与不同作用机制的其他药物或与基石出胰岛素联合用£磺朦类药物禁忌（4真用）糖尿病急性并发症磺脈类

7、药物过敏者磺胺过敏者小心严重肝肾功育皂不全型糖尿病患者造血系统受抑制.白细胞缺乏者磺腺类药物的副反应低血糖 体重增加23非磺腺类胰乌素促泌剂作用机理W作用机制：关闭KATP通道作用快,25#与磺腮类雀别恢复餐后早相胰岛素分泌更好的降餐后血糖临床用:瑞格列奈那格列奈非磺朦类胰岛素促泌剂 副作用#低血糖#体重增加胰岛素促泌剂 与缺血预适应肌岛B细胞ATP敏瘙钾通道-SUR1胰岛素促泌剂的药理作用 是使SUR关闭1?心肌.血管平滑肌细胞上为SUR2A、SUR2B,其生理功能为在缺血缺氧时通道开放，降低心肌耗氧需求及扩张血管不同Ml岛素促泌剂对B细胞和心肌. 血管平滑肌细胞上SUR作用 的选择性不同因

8、 而影响不同胰岛素按来源分动物胰岛素按作用时间分速效牛胰岛素中效预混人胰岛素2型糖尿病胰岛素治疗适应证口月艮药不能使血糖达标者明显消瘦难以分型者急性并发症应激情况（感染，外伤，手术等）肝肾功育皂衰竭初始強化治疗胰岛素使用原贝!J 饮食三合疗及运动疗法为基础加強病人教育 监测血糖，防止低血糖同时控制空腹及餐后血糖达标个体化£胰乌素的副作用31#低血糖#体重增加 水肿（4-6周） 眼屈光不正一暂日寸片生皮下脂肪萎缩过敏短效胰乌素的局限J生吸收缓慢餐后血糖控制不佳校长的作用时间増加低血糖的危险加用拜唐苹®延缓碳水化合物的吸收，担到药物分餐的作用腕岛素类似物克服上述缺点伏格列波糖3

9、3卩可卡波糖仅1 % -2%的活性制剂经肠道吸收入血35#几乎不经肾脏扌非泄，对肝.肾影响小 轻. 中度肝. 肾损伤的患者无需调整剂量#与其他药物的相互作用较少#阿卡波糖：作用特点有效控制餐后血糖 改善空腹血糖降低HbAic 良好的安全性单用一般无低血糖 胃月勿道不适 随治疗的 持续而耐受 单用，或联合其他药物 不增力口体重37阿卡波糖酉己合饮食控制,适应症用于：# IGT人群（唯一的IGT用药） 2型糖尿病酉己合胰岛素三台疗，用于: 1型糖尿病药物临床信息参考2004四川科学技术岀版社卩巧卡波糖：注意事项在与其他降糖药耳关合应用时,若出现低血糖,不宜使用蔗糖,使用葡萄糖纠正低血糖反应 拜唐苹

10、®可使蔗糖分解为果糖和葡 萄糖的速度更加缓慢我国饮食结构与其他国家匕匕较与英美人群相比，我国 纯热能的精制椿摄入较低，淀粉摄入校高zhouBF :J Hum Hypertension:2003;17(9):62330卩可卡波糖中国人降糖方案的基础用药适合华人饮食结构，以及华人餐后血糖升 高为主的特点目前唯一获得IGT治疗适应症的降糖药 由于阿卡波唐特殊的作用机制，可与其它任何降糖药联合使用无继发失效，可全程应用克月艮低血糖,阿卡波糖降低餐后延缓动脉粥样硬化进展改善内皮功育皂降低糖尿病患者的餐后NF-kB活性（NFkB参 与炎症反应）降低IGT人群的血清hs-CRP水平43#降低IGT

11、或糖尿病患者的促凝标志物-纤溶酶原和血栓素的水平降低IGT人群的PAI-1水平CRP: C反应蛋白，NFkB:核因子 kappa-B,PAI-1:血浆礴原催化剂抑制剂1#STOP<NIDDM y阿卡波糖延缓IGT人群颈动脉内膜中层厚度(IMT)的进展1±040029o3轉畛咼*8960.88-每年颈动脉IMT增加厚度I 约50%#0.84试验开始试验结束随访39年Hanefeld M, et al. Stroke 2004;35:1073-78#卩可卡波糖有效降低空腹血糖、餐后血糖与HbAxIII13项临床研究的Meta分析空腹血糖U24mg/dl(1.33mmol/L)(3m

12、mol/L)H. Lebovitz, Diab. Rev. 6, 132-145 (1998)45、中国人尤其适用0C-糖昔酶抑制剂1998年北京协和医院进 口 临床验证11.0%10.0%9.0%OS 8.0%7.0%6.0%5.0%10.00%8.60%7.60%治疗筋治疗4周后治疗8周后47卩可卡波糖降低49#IGT人群脑血管事件发生危险#Chiass on JLetal. JAMA. 2003 , 290:486-94.#卩可卡波糖降低糖尿病患者脑血管事件发生风险III任一心血管事件相对风险心肌梗死风险()宦雉妲咸夜甲51#IA7P=0.01207项关于阿卡波糖长期研究的荟萃分析Han

13、efeld M etal. Eur Heart J. 2004 Jan;25(l):10-6.#肠促胰岛素效应-口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较* 口服葡萄糖静脉注射葡萄糖200 n(-Jpu)ul)0012.0 n(WOWU) §0 4I1110i 02601 201 80时间(min)0>0 I IIIk02 60 1 20 1 80 时间(min)肠促胰岛素的生理功能肠促胰岛素:进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分 泌总量的60%左右Nauck MA, et al. J Cli

14、n Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水激素信号 GLP-1 GIP!胰高血糖g5-d岛素(GLP-1,GIP)营养物质信号葡萄糖GLP1二胰高血糖素样肽1： GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽.聖昱:数°"Endocrine Reviews. 1999;20： 876-913版权所有© 1999, The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care 2003

15、26-Springe? VerUCk MA Diabetoloia- 1993i36: 741-744.经允许引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16： 75-85.版权所有© 197以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制，总DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87-100; Ahren B Curr Diab Rep 2003;3:365-372.GLP1在人体中的效用:肠促胰岛素调节血糖的作用机制Ada

16、pted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422;Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.艾塞那肽可恢复1相胰岛素分泌正常人，安慰剂 2型糖尿病,安慰剂2型糖尿病，艾塞那肽引自:Nauck MA et al.

17、Diabetologia. 1993;36： 741-744.版权所有15引自:Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36： 741-744.版权所有15(vu-UULb-owd)uo-laloos u-nsu 一30-252010p=.0002p=.0002p=.00291 Exenatide versus Placebo * Exenatide versus Healthy引自:Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36： 741-744.版权所有15引自:Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;

18、36： 741-744.版权所有15 Exenatide increased AUCrirI II I01020306090 120Time (min)oio min and AUC1o.i2o min of insulin and C-peptide by -180% to 310%Mean (SE); N=25.Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991 -5997. Copyright 2005, The Endocrine Society.给2型糖尿病患者注射GLP1后的葡萄糖依赖性调节胰岛素和胰高血糖素水平的作用引自:N

19、auck MA et al. Diabetologia. 1993;36： 741-744.版权所有15引自:Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36： 741-744.版权所有15-O.5.O.5.O.5O5 2 C57.5 2111-J/OEE250200 3g150 310050安慰剂 - GLP-1*P<0.052型糖尿病患者（N=10）胰岛素胰高血糖素0时间当血糖水平达到正常值, 胰岛素水平即下降。当血糖水平达到正常值， 胰高血糖素水平即回升。引自:Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36： 741-744.版

20、权所有1561T甘精胰岛素 *艾塞那肽0-1n=68n=70-86 -4 -2O1216 18 20 22 242832时间（周）艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验: 治疗期间的体重变化N=138; lntent-to-treat sample, LS mean 土 SEM. Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.安慰剂BID艾塞那肽5 pg BID艾塞那肽10|ig BID大型3期临床试验：合并结果 艾塞那肽降低HbAc及体重#+0.1#5 0 5 0 0 112 ()羊魁<主#63ITT 30-week data; N = 1446

21、; Mean (SE); *p<0.005; Weight was a secondary endpoint. Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc#艾塞那肽作用小结增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 减少餐后胰高糖素分泌 延缓胃排空 减少食物摄入，降低体重 恢复1相胰岛素分泌 增加卩细胞量（动物模型），改善B细胞功能西格列汀在亚洲人群（中国、印度、韩国）降糖效果显著HbAlc 从基线的改变(FAS Population)Sitagliptin 100 mg qd HE- Placebo(n=339)(n=169)0 6 12 18Time, wee

22、ksFAS=full analysis set; qd=once a day; SE=standard error.Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106-116.Add-on 252周西格列汀联合二甲双孤vs格列毗嗪联合二甲双孤对照研究基值越咼，HbA1c降幅越大Baseline HbA1c Category<7%>7 to <8%0.0 -0.2 -n=117112()<q!4c-ou-oseq Eo4=a>6ueq。-0.4 H-0.26-0.6 -0.8 -1.0 -1.2 -1.4 -1.6 -1.8 - Sitagliptinb + metformi n Sulfonylurea + metfo