《耐药结核病》PPT课件

1、耐药结核病北京市结核病胸部肿瘤研讨所北京市结核病胸部肿瘤研讨所北京胸科医院北京胸科医院初乃惠初乃惠；耐药结核病的现状在在4000年的结核病历史年的结核病历史长河长河中，无有效的治疗方法中，无有效的治疗方法PAS(1949)、INH(1952)、PZA(1954)、CS(1955)、EMB(1962)、RFP(1963)20世纪世纪90年代，随着结核病的年代，随着结核病的“死灰复燃死灰复燃”，耐药结核病成为，耐药结核病成为全球结核全球结核病控制病控制最严重的挑战最严重的挑战1992年年6月月 ，美国，美国CDC正式正式 提出提出“耐多药结核病耐多药结核病”概念。概念。2006年年WHO出版了出版

2、了“WHO耐药结核病规划管理指南耐药结核病规划管理指南”，规范了耐药的，规范了耐药的概念概念2021年10月18日；2耐药根本概念单耐药单耐药(mono-resistance): 结核病人感染结核病人感染的结核杆菌体外被证实对一种一线抗结核药的结核杆菌体外被证实对一种一线抗结核药物耐药物耐药多耐药多耐药(poly-resistance) : 结核病人感染结核病人感染的结核杆菌体外被证实对不包括异烟肼、利的结核杆菌体外被证实对不包括异烟肼、利福平在内的一种以上的一线抗结核药物耐药福平在内的一种以上的一线抗结核药物耐药耐多药耐多药(multi-drug resistance): 结核病人结核病人感

3、染的结核杆菌体外被证实至少对异烟肼、感染的结核杆菌体外被证实至少对异烟肼、利福平耐药利福平耐药2021年10月18日3；耐药的根本概念2006年年3月月24日，日，美国美国CDC首次提首次提出出“ XDR-TB” (extensively drug-resistant) 1.MDR-TB2.对任何的一种对任何的一种注射剂耐药注射剂耐药3.对任何一种喹对任何一种喹 诺酮类药物耐药诺酮类药物耐药2021年10月18日；4世界耐药情况WHO/IUATLD)初治患者初治患者中，中，MDR-TB是是2.9%复复治治患者患者中，中，MDR-TB是是15.3%所有患者中，所有患者中，MDR-TB是是5.3%

4、耐药与既往治疗密切相关，任意耐药的比例可能耐药与既往治疗密切相关，任意耐药的比例可能要高出未治疗病人要高出未治疗病人4倍，倍， MDR-TB可能要高出可能要高出10倍。倍。全球每年新出现全球每年新出现30-60万万MDR-TB患者，其患者，其中中 24%在中国在中国 2021年10月18日5；中国疫情中国疫情2007年新发年新发MDR-TB 130万万其中其中MDR-TB 8.32%,约约12万万XDR-TB 0.68% 8千余人千余人2021年10月18日6；耐药结核病产生的缘由化疗方案不合理化疗方案不合理 药物联合不合理、不恰当药物联合不合理、不恰当 用药剂量不足用药剂量不足 疗程不足或间

5、断用药疗程不足或间断用药 对失败和复发的病人欠分析对失败和复发的病人欠分析2021年10月18日7；耐药结核病产生的缘由对患者的治疗缺乏管理或管理不善对患者的治疗缺乏管理或管理不善抗结核药物供应不足，种类不全或质量不佳抗结核药物供应不足，种类不全或质量不佳患者经济困难患者经济困难抗结核药物研制及药物更新周期的缓慢抗结核药物研制及药物更新周期的缓慢2021年10月18日8；化疗的细菌学根底代谢状态与药物敏感性代谢状态与药物敏感性A菌群菌群快速生长、繁殖快速生长、繁殖B菌群菌群偶尔生长发育偶尔生长发育C菌群菌群慢性生长发育慢性生长发育D菌群菌群完全冬眠完全冬眠2021年10月18日9；杀菌、抑菌方

6、式氨基糖苷类氨基糖苷类阻碍蛋白质合成阻碍蛋白质合成利福类利福类干扰核糖核酸合成干扰核糖核酸合成H、Z、TH破坏菌体酶活性、干扰细菌代谢破坏菌体酶活性、干扰细菌代谢E干扰细菌代谢干扰细菌代谢2021年10月18日10；短化方案制定的实际根底H.R.Z三药联合杀菌、抑菌作用最强三药联合杀菌、抑菌作用最强H.R.Z三药联合可控制任何繁殖速度菌群的生长发育三药联合可控制任何繁殖速度菌群的生长发育三药联合可杀灭不同代谢状态的结核菌三药联合可杀灭不同代谢状态的结核菌 H.R.Z三药联合是阻止耐药产生的最佳方案三药联合是阻止耐药产生的最佳方案 2021年10月18日11；主要抗结核药物分级综合抗菌综合抗菌作

7、用作用 阻抑耐阻抑耐药药 性性 早早 期期 杀杀 菌菌 灭灭 菌菌 作作 用用 高高 HR H RZ 中中 ES ER H 低低 ZT SZT SET 2021年10月18日12；评价药物治疗价值的目的早期杀菌活性早期杀菌活性灭菌活性灭菌活性2021年10月18日13；结合用药与耐药性用用 药药自自 然然 变变 异异 耐药病例发生率（耐药病例发生率（%） 病灶内病灶内 菌含量菌含量 102 104 105 108 1010 1种种 10-6 0.01 1.063.0 100.0 100.0 2种种 10-12 0 0 0 0.01 1.0 3种种 10-18 0 0 0 0 02021年10月

8、18日14；耐药结核病的诊断对结核菌培养阳性的菌株进行药敏试验对结核菌培养阳性的菌株进行药敏试验根据根据药敏试验结果进行耐药性判断药敏试验结果进行耐药性判断药物：异烟肼、利福平、利福喷丁、盐酸乙胺丁醇、链霉药物：异烟肼、利福平、利福喷丁、盐酸乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、卷曲霉素、氧氟沙星、左素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、卷曲霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、对氨基水杨酸钠、丙硫异烟胺。莫西沙星、利氧氟沙星、对氨基水杨酸钠、丙硫异烟胺。莫西沙星、利福布汀福布汀2021年10月18日；15耐药结核病治疗的原那么标准化治疗：使用有代表性的、病人分类明确的耐药监测标准化治疗：使用有代表性的、病人

9、分类明确的耐药监测资料设计治疗方案。同一组或同一类的病人使用同一方案资料设计治疗方案。同一组或同一类的病人使用同一方案标准化治疗标准化治疗+个体化治疗：治疗初始，某一组的所有病人使个体化治疗：治疗初始，某一组的所有病人使用根据有代表性的耐药监测资料所设计的相同方案。得到用根据有代表性的耐药监测资料所设计的相同方案。得到药敏试验结果后再调整方案药敏试验结果后再调整方案经验性治疗经验性治疗+个体化治疗个体化治疗：每一方案都根据病人的治疗：每一方案都根据病人的治疗史进行个体化的设计，当得到药敏结果后再作调整。史进行个体化的设计，当得到药敏结果后再作调整。2021年10月18日16；治疗方案设计的根本

10、原那么药物剂量应根据体重而定药物剂量应根据体重而定注射剂至少使用注射剂至少使用6个月个月治疗疗程应为痰涂片和培养阴转后治疗疗程应为痰涂片和培养阴转后18个个月月治疗全程使用治疗全程使用DOT,每次服药后均在治每次服药后均在治疗卡上签字。疗卡上签字。如实验室可靠，尽量用药敏结果指导治如实验室可靠，尽量用药敏结果指导治疗疗2021年10月18日17；治疗方案设计的根本原那么吡嗪酰胺尽量全程使用。吡嗪酰胺尽量全程使用。多数多数MDR-TB病人伴有肺部慢性炎症，理论病人伴有肺部慢性炎症，理论上可产生利于吡嗪酰胺发挥作用的酸性环境上可产生利于吡嗪酰胺发挥作用的酸性环境MDR-TB的早期诊断和及时治疗是取

11、得良好的早期诊断和及时治疗是取得良好疗效的重要因素。疗效的重要因素。2021年10月18日18；治疗方案设计的根本原那么1 使用使用4种疗效确定或可能有效的药物种疗效确定或可能有效的药物2不使用交叉耐药的药物：不使用交叉耐药的药物： A 所有利福类药物所有利福类药物 B氟喹诺酮类具有可变的交叉耐药，低代耐药，氟喹诺酮类具有可变的交叉耐药，低代耐药，高代有效高代有效 C 卡那和丁卡完全交叉卡那和丁卡完全交叉2021年10月18日19；治疗方案设计的根本原那么3 排除对病人不安全的药物排除对病人不安全的药物 A 已知严重过敏或不耐受已知严重过敏或不耐受 B 有严重副作用有严重副作用 C 药物的质量

12、不明药物的质量不明2021年10月18日20；治疗方案设计的根本原那么4 根据功效，选用高效的药物根据功效，选用高效的药物5 药物不良反应的预防、检测药物不良反应的预防、检测和处理和处理2021年10月18日21；抗结核药物分组第一组：一线口服抗结核药物第一组：一线口服抗结核药物 H,R,E,Z第二组：注射用抗结核药物第二组：注射用抗结核药物 SM,KM,AM,CM,第三组：氟喹诺酮类药物第三组：氟喹诺酮类药物 Cfx，Ofx,Lfx,Mfx,Gfx第四组：口服抑菌二线抗结核药物：第四组：口服抑菌二线抗结核药物：Eto,Pto,Cs,PAS,第五组：疗效不确切的抗结核药物：氯法齐明，安灭菌，克

13、第五组：疗效不确切的抗结核药物：氯法齐明，安灭菌，克拉霉素。拉霉素。1-4组内的药物无法产生合理方案时可考虑使用。组内的药物无法产生合理方案时可考虑使用。2021年10月18日22；第一组药物此组药物是最有潜力、耐受性最好的药物，只要此组药物是最有潜力、耐受性最好的药物，只要实验室证据或临床用药史提示他们有效就应用于实验室证据或临床用药史提示他们有效就应用于相应的病人相应的病人对于药敏结果对于药敏结果INH低度耐药、高度敏感的病人，低度耐药、高度敏感的病人，加大加大INH剂量时可能会有效，但这种使用大剂量剂量时可能会有效，但这种使用大剂量药物的效果可能有限，方案应不包括药物的效果可能有限，方案

14、应不包括INH。如。如2021年10月18日；23第二组药物注射剂应用于所有对其敏感的病人应用于所有对其敏感的病人首选首选SM,其次其次KM和和AMKM和和AM作用相似，作用相似，100%交叉耐药交叉耐药如对如对SM和和KM耐药，应选择耐药，应选择CM紫霉素与紫霉素与CM相似，交叉耐药相似，交叉耐药2021年10月18日；24第三组药物氟喹诺酮类如菌株敏感，应该使用第如菌株敏感，应该使用第3组药物组药物莫西沙星莫西沙星=加替沙星加替沙星左氧氟沙星左氧氟沙星氧氧氟沙星氟沙星=环丙沙星环丙沙星2021年10月18日；25第四组口服抑菌药根据敏感性、用药史、有效性、副作用和费用而确定根据敏感性、用药

15、史、有效性、副作用和费用而确定首选首选Pto，成本低疗效确切，成本低疗效确切不考虑成本，首选不考虑成本，首选PAS如果需要如果需要 加用加用2种药物，种药物，CS,Pto或或PAS 2021年10月18日；26第五组药物疗效不确切WHO没有常规推荐使用没有常规推荐使用当当1-4组药物无法产生合理方案时可考组药物无法产生合理方案时可考虑使用虑使用2021年10月18日；27WHO-MDR-TB未获药敏试验结果前：未获药敏试验结果前：3PtoS(KM,AM,CM)Z O/18Pto O2021年10月18日28；WHO-MDR-TB获药敏试验结果后：获药敏试验结果后：耐耐H,R：3 Pto O E

16、 Z AM(SM、KM、CM)/1 8Pto O E(P)2021年10月18日29；WHO-MDR-TB耐耐H,R,E,S或不耐或不耐S:3Pto O CS (P) Z S(KM,AM,CM)/18Pto O CS (P)2021年10月18日30；疗效判别规范治愈：按照规定的方案完成疗程，在治疗的后治愈：按照规定的方案完成疗程，在治疗的后12个月，至个月，至少少5次连续痰培养阴性，每次间隔次连续痰培养阴性，每次间隔30天。如果仅有一次阳天。如果仅有一次阳性，而且不伴有临床症状的加重，而这次阳性培养结果之性，而且不伴有临床症状的加重，而这次阳性培养结果之后最少连续后最少连续3次的阴性培养结果

17、，其间隔至少次的阴性培养结果，其间隔至少30天，病人天，病人仍被认为治愈仍被认为治愈完成疗程：完成了规划的治疗方案，但由于缺乏细菌学检完成疗程：完成了规划的治疗方案，但由于缺乏细菌学检查结果查结果（即在治疗的最后（即在治疗的最后12个月作培养的次数低于个月作培养的次数低于5次），次），不符合治愈的条件不符合治愈的条件2021年10月18日；31疗效判别规范失败：如果在治疗的最后失败：如果在治疗的最后12个月的个月的5次培养中有两次或两次以上阳性，次培养中有两次或两次以上阳性，或者在最后的或者在最后的3次培养中有任何一次培养中有任何一次阳性，即为治疗失败（如果治疗次阳性，即为治疗失败（如果治疗没

18、有效果或因为不良反应而临床决没有效果或因为不良反应而临床决定提前中止治疗，也认为是失败。定提前中止治疗，也认为是失败。2021年10月18日；32抗结核新药1.氟喹诺酮类：具有较好的药氟喹诺酮类：具有较好的药效学、药代动力学特征。效学、药代动力学特征。常用氧氟沙星、左氧氟沙星、常用氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、莫昔沙星等。司帕沙星、莫昔沙星等。2021年10月18日33；氟喹诺酮类作用机制：抑制作用机制：抑制DNA螺旋酶（拓扑异构酶）螺旋酶（拓扑异构酶）的的A亚单位，该酶是细菌亚单位，该酶是细菌DNA复制的基础复制的基础组织渗透性强，分布广泛。组织渗透性强，分布广泛。杀菌，抑菌作用维持时间长

19、。杀菌，抑菌作用维持时间长。与其他抗结核药物无交叉耐药。与其他抗结核药物无交叉耐药。2021年10月18日34；莫西沙星结核分枝杆菌的结核分枝杆菌的MIC为为0.125-0.5ug/ml,对耐药菌对耐药菌株的株的MIC为为2-4ug/ml，半衰期，半衰期t1/2为为12-13小时。小时。对对数生长期的结核分枝杆菌的抗菌活性优于左对对数生长期的结核分枝杆菌的抗菌活性优于左氧氟沙星，对静止期的抗菌活性略低于左氧氧氟沙星，对静止期的抗菌活性略低于左氧在小鼠的模型中与在小鼠的模型中与INH的活性相当的活性相当2021年10月18日；35莫西沙星Nuerberger EL等在等在2004年报道在小鼠体内

20、年报道在小鼠体内INH+PZA+MTX的杀菌活性高于的杀菌活性高于INH+PZA+RFP更有效，更有效，4个月即可治愈，无复发个月即可治愈，无复发LounisN等报道将等报道将MTX加入标准化疗方案，在前两周代加入标准化疗方案，在前两周代替替SM,治愈率高，复发率低。治愈率高，复发率低。TB-Alliance正在进行全球多中心的临床试验，缩短疗程正在进行全球多中心的临床试验，缩短疗程到到4个月个月2021年10月18日；36加替沙星对结核分枝杆菌的活性与对结核分枝杆菌的活性与MTX相当，相当，对快速增殖期结核分枝杆菌的抗菌活对快速增殖期结核分枝杆菌的抗菌活性优于左氧，对静止期的抗菌活性较性优于

21、左氧，对静止期的抗菌活性较弱弱2021年10月18日；37氟喹诺酮类不良反应不良反应: 神经系统神经系统,过敏和光敏过敏和光敏,肝肾损害肝肾损害,骨关节损害骨关节损害（肌肉或肌腱的疼痛。肿胀或撕裂样疼痛，关节痛）（肌肉或肌腱的疼痛。肿胀或撕裂样疼痛，关节痛）注意：避免日光，禁止非甾体消炎药同用，儿童、有注意：避免日光，禁止非甾体消炎药同用，儿童、有精神病、癫痫禁用精神病、癫痫禁用Q-T间期延长禁用间期延长禁用2021年10月18日38；抗结核新药利福霉素衍生物1利福布汀：可杀灭细胞内生利福布汀：可杀灭细胞内生长缓慢结核杆菌。当今多用于耐药长缓慢结核杆菌。当今多用于耐药结核病的治疗以及非结核分枝

22、杆菌结核病的治疗以及非结核分枝杆菌和或合并艾滋病的治疗。和或合并艾滋病的治疗。2利福拉吉利福拉吉KRM-16482021年10月18日39；硝基咪唑吡喃类PA-824作用机制：具有双重作用机制，既抑制结核杆菌的蛋白质合成，又抑制细胞壁霉菌作用机制：具有双重作用机制，既抑制结核杆菌的蛋白质合成，又抑制细胞壁霉菌酸的合成酸的合成MIC为为0.015-0.25ug/ml与当前抗结核药物无交叉耐药与当前抗结核药物无交叉耐药在短期动物感染模型中，在短期动物感染模型中，50mg/ml即表现出强的抗菌活性即表现出强的抗菌活性与与MTX,RFP,INH单药治疗疗效相当单药治疗疗效相当TB-Alliance正在

23、进行正在进行期临床研究期临床研究 2021年10月18日；40羟氨苄青霉素与克拉维酸复合剂抗结核活性仅有抑菌作用抗结核活性仅有抑菌作用与与EMB、OFLX联合应用，增强杀菌作用联合应用，增强杀菌作用价格昂贵价格昂贵复治和耐药复治和耐药2021年10月18日41；阿米卡星、卷曲霉素及环丝氨酸阿米卡星、卷曲霉素及环丝氨酸大环内脂类：对结核杆菌特别对耐药菌具有较好大环内脂类：对结核杆菌特别对耐药菌具有较好的抗菌作用，与的抗菌作用，与INH，EMB，RFP联合应用有协联合应用有协同作用同作用,目前主要用于非结核分枝杆菌的治疗。目前主要用于非结核分枝杆菌的治疗。克拉霉素、阿奇霉素和红霉素。克拉霉素、阿奇

24、霉素和红霉素。抗结核新药抗结核新药2021年10月18日42；氯苯吩嗪：对结核菌具有良好的活性，氯苯吩嗪：对结核菌具有良好的活性，对耐药菌有较好疗效。对耐药菌有较好疗效。羟氨苄青霉素羟氨苄青霉素-棒酸（棒酸（Augmentin）：）：安美汀、特美汀等安美汀、特美汀等硫利达嗪：巨噬细胞浓度高。硫利达嗪：巨噬细胞浓度高。抗结核新药抗结核新药2021年10月18日43；新药的研发战略治疗周期从个月缩短为个月的新药，增强治疗周期从个月缩短为个月的新药，增强患者治疗的依从性患者治疗的依从性开发对有效的药物，此类药物须具有开发对有效的药物，此类药物须具有新的作用机制，用于耐药结核病的治疗。新的作用机制，用

25、于耐药结核病的治疗。开发可有效治疗潜伏感染的新药，用于有效预防开发可有效治疗潜伏感染的新药，用于有效预防阴性的个体和结核菌素皮试阳性的感染者感染阴性的个体和结核菌素皮试阳性的感染者感染结核结核2021年10月18日；442021年10月18日；45研讨目的氯法齐明结合其他的抗结核药物治疗耐多药结核病，其疗效到达70%，较以往疗效提高30%的目的.2021年10月18日；46临床研讨氯法齐明合并其他抗结核药物治疗氯法齐明合并其他抗结核药物治疗7例例MDR-TB病人病人 其余病人治疗中其余病人治疗中 主要副作用为皮肤红染，无肝肾功能损害主要副作用为皮肤红染，无肝肾功能损害3例病人完成三个月疗程，一

26、例病人痰菌阴转，病灶有吸收，例病人完成三个月疗程，一例病人痰菌阴转，病灶有吸收，一例病人菌量减少一例病人菌量减少2021年10月18日；47研讨内容 采用前瞻性随机、单盲、平行对照的应用性实施性研究。采用前瞻性随机、单盲、平行对照的应用性实施性研究。研究方法研究方法 耐多药结核病患者。耐多药结核病患者。研究人群研究人群 以不含氯法齐明和含氯法齐明均联合相同抗结核药物的治疗方案以不含氯法齐明和含氯法齐明均联合相同抗结核药物的治疗方案研究方案研究方案 治疗期间对痰抗酸菌涂片和结核菌培养的阴转率，治疗期间对痰抗酸菌涂片和结核菌培养的阴转率，X线的吸收好线的吸收好转率和空洞闭合率转率和空洞闭合率观察内

27、容观察内容 氯法齐明治疗耐多药结核病的疗效及其安全性，为推广应用提供氯法齐明治疗耐多药结核病的疗效及其安全性，为推广应用提供依据依据评价标准评价标准2021年10月18日；48技术道路 耐多药肺结核病人（至少对异烟肼、利福平耐药）并胸片证耐多药肺结核病人（至少对异烟肼、利福平耐药）并胸片证实肺内有病变。实肺内有病变。 年龄：年龄：18-65岁岁 性别不限性别不限选例标准选例标准 对试验方案中任一药物有过敏史者对试验方案中任一药物有过敏史者 有精神病，癫痫病，有严重的心、肝、肾疾患者有精神病，癫痫病，有严重的心、肝、肾疾患者 妊娠者妊娠者排除标准：排除标准：2021年10月18日；49样本量有效

28、率从有效率从40%提高到提高到70%，当，当=0.05单单侧；侧；=0.1；效能检验；效能检验1-=0.9样本量样本量94例，实验组和对照组各例，实验组和对照组各47例，按例，按1：1.2选例，每组选例，每组56例，合计例，合计112例。例。2021年10月18日；50抽样方法计算机产生随机计算机产生随机数字表，随机纳数字表，随机纳入试验组和对照入试验组和对照组。组。C：氯法齐明： 0.1克 南京立业制药股份。 抚慰剂 ：0.1克 南京立业制药股份。P：对氨基水杨酸钠V：左氧氟沙星；E：乙氨丁醇；Pto：丙硫异烟胺；Am：丁胺卡那霉素；2021年10月18日；51治疗方案试验组：试验组： 6CPVEPtoAm/18CPVEPto对照组：对照组： 6PVEPtoAm+安慰剂安慰剂/18PVEPto+ 安慰剂安慰剂2021年10月18日；52治疗管理医务人员医务人员 作为病人服药的督导员，负责协助全疗程治疗管作为病人服药的督导员，负责协助全疗程治疗管理。理。经过培训的家庭成员经过培训的家庭成员2021年10月18日；53察看工程细菌学检查细菌学检查X线检查线检查实验室检查实验室检查血常规血常规尿常规尿常规肝功能肝功能肾功能肾功能药物副反应药物副反应2021年10月18日；54疗效评价 治疗第治