CCB在肾病高血压应用的问题与澄清

1、CCB在肾病高血压应用的问题与澄清在肾病高血压应用的问题与澄清应正确评价应正确评价CCB在肾科的地位和价值在肾科的地位和价值nCCB降压作用良好降压作用良好n临床肾病中几乎每天使用临床肾病中几乎每天使用CCB在肾病高血压治疗中已在肾病高血压治疗中已明确明确的的优势优势 严格控制血压严格控制血压 保护肾脏，延缓肾病进展保护肾脏，延缓肾病进展 降低心血管疾病危险降低心血管疾病危险 可与多种降压药联用可与多种降压药联用 无绝对禁忌症，适合伴各种危险因素的肾病患者无绝对禁忌症，适合伴各种危险因素的肾病患者2009年：对年：对2007ESC/ESH指南指南再评价：再评价：抗高血压治疗抗高血压治疗“去繁就

2、简去繁就简”CCB指南地位指南地位再次巩固！再次巩固！长效二氢吡啶长效二氢吡啶CCB在慢性肾脏病高血压中应用在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识的专家共识长效长效CCB 降压效果明确，保护肾功能，降压效果明确，保护肾功能，肾衰治疗中具有重要地位肾衰治疗中具有重要地位长效长效CCB 是联合用药治疗慢性肾脏病是联合用药治疗慢性肾脏病合并高血压最常用的选择之一合并高血压最常用的选择之一Chinese General Practice, 2006. 20.CCB应用中需要澄清的几个问题应用中需要澄清的几个问题n扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？n如何看待新型多通道药

3、物的肾脏保护作用？如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？nCCB对蛋白尿影响如何？对蛋白尿影响如何？nCCB与与ACEI/ARB有怎样的关系？有怎样的关系？nCCB是否能被透析清除？是否能被透析清除？CCB应用中需要澄清的几个问题应用中需要澄清的几个问题n扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？n如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？nCCB对蛋白尿影响如何？对蛋白尿影响如何？nCCB与与ACEI/ARB有怎样的关系？有怎样的关系？nCCB是否能被透析清除？是否能被透析清除？CCB对跨膜压无不良影响对跨膜压无不良影响n在全身

4、有效降压前提下肾小球在全身有效降压前提下肾小球内灌注压明显下降内灌注压明显下降nCKD时入球动脉已代偿性扩张时入球动脉已代偿性扩张nCCB以扩张入球小动脉为主，以扩张入球小动脉为主，但也不同程度扩张出球小动脉但也不同程度扩张出球小动脉Journal of Hypertension 2009, 27:11211122出球小动脉出球小动脉入球小动脉入球小动脉动物模型证实：动物模型证实：用用CCB后肾小球跨膜压并不升高后肾小球跨膜压并不升高5/6NxSHR-UniNxDOCA-UniNxDM-UniNx对照组CCB组CCB对不同的肾脏损伤模型中肾脏微循环的作用对不同的肾脏损伤模型中肾脏微循环的作用E

5、psteinKI 1998 April Nephrology forum硝苯地平与氨氯地平硝苯地平与氨氯地平对出入球小动脉的影响基本一致对出入球小动脉的影响基本一致Hypertens Res.1996;19:31-6.CCB应用中需要澄清的几个问题应用中需要澄清的几个问题n扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？n如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？nCCB对蛋白尿影响如何？对蛋白尿影响如何？nCCB与与ACEI/ARB有怎样的关系？有怎样的关系？nCCB是否能被透析清除？是否能被透析清除？电压门控性钙通道的亚型、分布和作

6、用电压门控性钙通道的亚型、分布和作用n钙离子通道主要有钙离子通道主要有L、N、T、P/Q等亚型：等亚型：L型受体广泛分布于型受体广泛分布于血管平滑肌血管平滑肌。N型钙通道分布于神经原与神经末梢，调节神经递质和激素的型钙通道分布于神经原与神经末梢，调节神经递质和激素的分泌分泌T型钙通道分布于心、脑、肾等组织，参与心脏起搏等调控型钙通道分布于心、脑、肾等组织，参与心脏起搏等调控P/Q型钙通道分布于中枢神经系统，调节神经递质释放型钙通道分布于中枢神经系统，调节神经递质释放只有阻断只有阻断L型钙通道型钙通道才能有效地降低系统血压才能有效地降低系统血压阻断阻断L L通道通道钙拮抗剂钙拮抗剂有效降低有效降

7、低系统血压系统血压降压获益阻断T通道阻断N通道Mancia & Grassi 2002基线治疗后200190180170160150140130血压水平 (mmHg)血压水平 (mmHg)收缩压HOPEPROGRESSCAPPPNORDILSTONESTOP-2ALLHATHOTLIFE120110100908070基线治疗后舒张压INSIGHT高选择性高选择性L通道疗效确切：降压幅度最大通道疗效确切：降压幅度最大新型多通道新型多通道CCB循证证据不足，风险大循证证据不足，风险大n对对T/N型钙通道选择性高的型钙通道选择性高的CCB，不直接影响血管，不直接影响血管平滑肌的收缩功能平滑肌

8、的收缩功能nL/N/PQ通道药物通道药物：西尼地平西尼地平（cilnidipine）、）、福尼地平福尼地平（efonidipine）等仅有动物等仅有动物研究，无大型临床循证研究研究，无大型临床循证研究nL/T型通道药物：型通道药物：米贝地尔，上市仅仅一年即退市米贝地尔，上市仅仅一年即退市 原因：严重的药物间相互作用原因：严重的药物间相互作用Circ. Res. 2007;100;342-353 Circulation. 1998;98:831-2.Pharmacol Rev. 1992;44:363-76.国际药理学联合会：国际药理学联合会：作用于不同亚型钙离子通道的作用于不同亚型钙离子通道的

9、CCB的分类的分类作用于L型通道硝苯地平；氨氯地平；非洛地平；硝苯地平；氨氯地平；非洛地平；尼群地平；尼莫地平；拉西地平；地尔硫卓；维拉帕米等作用于N型通道Conotoxins等作用于T型通道Flunarizine； tetrandine等作用于P型通道funnel web spider toxins等硝苯地平、氨氯地平及非洛地平：均作用于硝苯地平、氨氯地平及非洛地平：均作用于L型钙通道型钙通道CCB应用中需要澄清的几个问题应用中需要澄清的几个问题n扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？n如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？如何看待新型多通道药物的肾脏保护作

10、用？nCCB对蛋白尿影响如何？对蛋白尿影响如何？nCCB与与ACEI/ARB有怎样的关系？有怎样的关系？nCCB是否能被透析清除？是否能被透析清除？CCB可减少蛋白尿可减少蛋白尿n除跨膜压以外，蛋白尿还和多种机制有关除跨膜压以外，蛋白尿还和多种机制有关nCCB的良好抗氧化作用有利于减少蛋白尿生成并的良好抗氧化作用有利于减少蛋白尿生成并减轻损害减轻损害n临床研究显示临床研究显示CCB对蛋白尿影响与对蛋白尿影响与ACEI相似相似血管内皮、足突细胞异常是蛋白尿形成的基础血管内皮、足突细胞异常是蛋白尿形成的基础Physiology Review 2008，88：451 肾小球屏障示意图肾小球屏障示意图

11、足突细胞足突细胞肾小球基底膜肾小球基底膜内皮细胞内皮细胞内皮细胞表层内皮细胞表层血浆经肾小球屏障滤过形成原尿ESL（内皮细胞表面层）在蛋白尿选择性滤过中起（内皮细胞表面层）在蛋白尿选择性滤过中起重要作用重要作用Physiology Review 2008，88：451 CCB可通过抑制氧化应激而减少蛋白尿生成可通过抑制氧化应激而减少蛋白尿生成 各种损伤各种损伤（高糖，（高糖，ROS，AngII TGFb 剪切剪切力力改变等等）改变等等）足突细胞VEGF-2Angiopoietin-2内皮细胞功能障碍活性氧TGFb：转化生长因子VEGF-2：血管内皮生长因子2Angiopoietin2:血管生成

12、素2ROS：活性氧簇长效硝苯地平减少蛋白尿与长效硝苯地平减少蛋白尿与ACEI相当相当250200150100500尿蛋白尿蛋白(mg/24h)治疗前治疗前 治疗后治疗后37%*治疗前治疗前 治疗后治疗后37%*长效硝苯地平ACEICardiology. 1997;88 Suppl 13:38-42J-MIND 试验试验NICE-Combi：硝苯地平控释片：硝苯地平控释片ARB组比组比ARB加量更有效降低加量更有效降低 UAE7525中位数P0.05P0.05NSNS8周16周 ARB加量加量 （n=52）拜新同拜新同 联合联合ARB（n=49）61.940.567.662.3050100150

13、200UAE（ mg/g Cr）UAE：尿白蛋白排泄率J hypertens. 2005; 23: 445-453.CCB应用中需要澄清的几个问题应用中需要澄清的几个问题n扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？n如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？nCCB对蛋白尿影响如何？对蛋白尿影响如何？nCCB与与ACEI/ARB有怎样的关系？有怎样的关系？nCCB是否能被透析清除？是否能被透析清除？L型钙通道参与血管紧张素型钙通道参与血管紧张素II的的血管收缩血管收缩作用作用L型钙通道血管收缩血管收缩血管紧张素血管紧张素II使细胞

14、内钙离子浓度升高使细胞内钙离子浓度升高Hypertension January 2003血管紧张素血管紧张素II使神经元细胞使神经元细胞内内Ca2+浓度呈剂量依赖性浓度呈剂量依赖性升高升高AII：血管紧张素：血管紧张素II10pM和和100pM为两个不同浓度为两个不同浓度硝苯地平可降低血管紧张素所致的细胞内硝苯地平可降低血管紧张素所致的细胞内钙离子浓度升高钙离子浓度升高Hypertension January 2003：56在原代培养的大鼠星形胶质细在原代培养的大鼠星形胶质细胞，观察血管紧张素胞，观察血管紧张素II对细胞内对细胞内Ca2+浓度的影响和硝苯地平的浓度的影响和硝苯地平的作用作用硝苯

15、地平可逆转血管紧张素硝苯地平可逆转血管紧张素II引起的细胞内钙离子浓度升高引起的细胞内钙离子浓度升高 细胞浆Ca2+ (nM)基线血管紧张素II硝苯地平* P140/90或接受抗高血压治疗高血压= BP 150/85或接受抗高血压治疗美国 2003 n=253514%86%正常血压高血压SGH（新加坡综合医院） 2004 n=9712%88%正常血压高血压透析患者透析患者血压控制不理想血压控制不理想加拿大 金士顿 CKD 2-4期, n=317低清除率，临床CKD 4-5期; n=329糖尿病 CKD 2-4期, n=73注：控制不佳 = BP130/80 mmHgBanerjee JASN

16、200475%控制不佳控制理想71%56%44%29%25%ESRD患者血压控制策略患者血压控制策略调节体重（限水、钠、利尿、超滤）调节体重（限水、钠、利尿、超滤）50%血压得到控制血压得到控制高血压高血压50%重估干体重重估干体重降压药物治疗降压药物治疗血压得到控制血压得到控制高血压高血压重估干重估干体重体重检测检测24hBP、PRA、NE改变透析方式改变透析方式肾肾切除（切除（0.05%)0.05%)妊娠、高血钾症、妊娠、高血钾症、双侧肾动脉双侧肾动脉狭窄狭窄ARB妊娠、血管神经性水肿、妊娠、血管神经性水肿、高钾血症高钾血症、双侧肾动脉狭窄双侧肾动脉狭窄ACEI肾衰、高血钾症肾衰、高血钾症

17、醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂A-VA-V阻滞阻滞(2(2或或3 3度度) )心力衰竭心力衰竭非二氢吡啶类非二氢吡啶类CCB快速性心律失常、心力衰竭快速性心律失常、心力衰竭二氢吡啶类二氢吡啶类CCB外周血管病、代谢综合征、糖耐外周血管病、代谢综合征、糖耐量异常、运动员和强体力活动者量异常、运动员和强体力活动者、慢阻肺、慢阻肺哮喘哮喘 A-VA-V阻滞阻滞(2(2或或3 3度度) ) - -阻滞剂阻滞剂 代谢综合征、糖耐量异常、妊娠代谢综合征、糖耐量异常、妊娠痛风痛风噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂相对禁忌症相对禁忌症 绝对禁忌症绝对禁忌症 CCB在透析患者中无禁忌在透析患者中无禁忌Giuseppe Manc

18、ia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536CCB类降压药不易被透析清除类降压药不易被透析清除 受体受体阻滞剂阻滞剂受体受体阻滞剂阻滞剂ACEI易被透析清除易被透析清除CCBARB不易被透析清除不易被透析清除Dialysis of Drugs权威透析参考书权威透析参考书Dialysis of Drugs是一本是一本权权威参考书，它以指南的形式收录威参考书，它以指南的形式收录血液和腹膜透析对药物影响的数血液和腹膜透析对药物影响的数据，每年更新一版据，每年更新一版。Dialysis of Drugs： 拜新同不被透析清除拜新同不被透析清除药品说明书药品说明书具有法律效力的临床用药依据具有法律效力的临床用药依据慢性肾衰患者交感神经活性显著增强，加重慢性肾衰患者交感神经活性显著增强，加重高血压和器官损害高