《新药开发基础知识》课件4

1、第三章第三章药物临床前研究概论药物临床前研究概论新药开发的基本过程新药开发的基本过程n选题与论证立题设计方案临床前研究临床试验的申报与审批临床试验生产的申报与审批转让或保护投产与销售什么是临床前研究什么是临床前研究n广义的临床前研究（新药发现、新药筛选、狭义的临床前研究）n狭义的临床前研究（药品注册管理办法第二十一条）P200什么是临床前研究什么是临床前研究n核心内容之一是毒理学评价n体现为新药临床前安全性评价药物安全性评价药物安全性评价n新药安全性评价药品审评中心负责n药品的再评价及不良反应监测药品评价中心三个缩写三个缩写nDSE（Drug Safety Evaluation）药物安全性评价

2、nSFDA（State Food and Drug Administration）国家食品药品监督管理局nICH（International Conference on Harmonization）国际(药品注册)协调会议 新药临床前安全性评价内容新药临床前安全性评价内容n详见第五章第一节第一节药物临床前研究的目的和意义一、新药临床前安全性评价的目的意义是什么目的目的n淘汰危害大的n权衡有危害的n通过危害小的意义意义n使安全、有效、质量可控的药品上市n为人类健康服务药害事件药害事件n检索二、药物研究开发的机构要具备什么条件药品注册管理办法药品注册管理办法第二十三条第二十三条n人员n硬件n软件三

3、、如何正确评估新药临三、如何正确评估新药临床前安全性评价床前安全性评价一分为二一分为二n科学性n局限性科学性科学性n相应动物模型的建立n可以对临床前毒理学评价进行预测局限性局限性n种属差异性n数量有限性n特异性反应n疾病干扰性n结果假象性第二节第二节 药物临床前研究的内容药物临床前研究的内容包括包括n同前一、新药的研发过程是什一、新药的研发过程是什么么n自学二、什么是新药研发的模二、什么是新药研发的模仿创新仿创新n自学三、如何进行药物的化学三、如何进行药物的化学结构确证结构确证一般采用的方法一般采用的方法n元素分析n官能团分析n四大光谱分析（紫外吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振谱和质谱）nX射

4、线衍射基本原则基本原则n提供充分的试验数据和图谱n正确进行解析n能够确凿证明药物分子的结构四、如何对药物进行规范四、如何对药物进行规范化命名化命名n已有药物：中国药品通用名称n新的药物：依据n原则：科学、明确、简短；词干、系统性五、如何进行药物合成工五、如何进行药物合成工艺的优选与研究艺的优选与研究药物合成的研制过程分为药物合成的研制过程分为n实验室研究阶段n小量试制阶段n中试生产阶段实验室研究阶段任务实验室研究阶段任务n尽快合成n确证结构n测定理化参数n了解性质n分离纯化手段：反复分馏、多次重结晶、各种层析技术小量试制阶段任务小量试制阶段任务n提供足够数量的药物供临床前评价研究n提出一条基本

5、适合于中试生产的合成工艺路线工艺路线的考虑因素工艺路线的考虑因素n步骤越短、产率越高n流程简单、常规设备n原料充足、价格低廉n生产安全、环境保护n回收利用、降低成本中试生产阶段中试生产阶段n向工业生产过渡的重要环节六、如何进行中药、天然六、如何进行中药、天然药物有效成分或有效部位药物有效成分或有效部位的提取方法研究的提取方法研究n自学七、如何进行药物的理化七、如何进行药物的理化性质的研究性质的研究n药物的化学结构决定药物的理化性质n理化性质影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程性状性状物理常数物理常数溶解度溶解度分配系数分配系数nP=C油/C水n适当的脂溶性，扩散通过生物膜n适当的水溶性，

6、有利于药物在体内运转分配系数分配系数n模拟生物体内药物在油相和水相之间的分配n正辛醇/水n正辛烷/水解离度解离度n吸收：非解离形式n药效：解离形式多晶型多晶型n同质异晶体不仅理化性质不同，生物利用度和生物活性也往往有明显的差异立体异构现象立体异构现象n几何异构和光学异构均可导致药理作用的差别n相同药理作用但强度不同n相反的药理作用n不同的药理作用八、什么是原料、辅料？八、什么是原料、辅料？如何对原料药来源进行管如何对原料药来源进行管理理原料原料n对制剂来说，指活性药物成分n对化学合成药物来说，指反应原料、溶剂、催化剂等辅料辅料n指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂药品注册管理办法药品注册

7、管理办法第二十五条第二十五条n保证原料药来源合法九、如何进行药物剂型的九、如何进行药物剂型的选择和处方筛选选择和处方筛选药物剂型的定义药物剂型的定义n药物应用于临床必须设计处方，加工成适宜于医疗或预防应用的形式，称为药物剂型n广义的药物剂型包括剂型、处方成分、辅料和制造工艺等药物剂型选择的重要性药物剂型选择的重要性n试验必需n最终供病人使用药物剂型选择的最终目的药物剂型选择的最终目的n研制出疗效好、毒副作用小、性能稳定和生产与使用方便的药物剂型剂型设计的主要影响因素剂型设计的主要影响因素n临床需要n药物的理化性质与药理特性n药物的稳定性n辅料的选择十、如何进行化学原料药十、如何进行化学原料药的

8、质量研究的质量研究鉴别鉴别n定性试验，鉴别药物的真伪n化学方法物理方法n灵敏度高、专属性强、重现性好和操作简便快速n红外光谱法n鉴别证伪容易证真难含量测定含量测定n控制药品内在质量的重要手段n容量法n药品并不要求百分之百的纯度杂质检查杂质检查n杂质包括生产中使用的原料、试剂、残留溶剂、中间体、反应副产物、外来杂质、药品分解产生的杂质n不同杂质不同对待（一般性杂质、毒性较大杂质、影响药物稳定性杂质）n不明杂质，生物学方法测定药品质量标准药品质量标准n设计n管理n判断十一、十一、ICH是怎样要求药是怎样要求药物的纯度的物的纯度的n自学十二、什么是含量均匀度、十二、什么是含量均匀度、溶出度和释放度溶

9、出度和释放度含量均匀度含量均匀度n指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉针等制剂中的每片含量偏离标示量的程度溶出度溶出度n指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶液、时间等条件下溶出的程度或速度，以相当于标示量的百分率表示n是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法释放度释放度n指口服药物从缓释制剂、控释制剂或肠溶制剂在规定溶液中释放的速度和程度十三、药物稳定性试验的十三、药物稳定性试验的基本要求有哪些基本要求有哪些新药稳定性研究的必要性新药稳定性研究的必要性n药物受外界影响，如光照、温度、湿度、空气会逐渐发生变化，分解变质，导致药物减效、失效，甚至毒性增加，因此必须对新药进行稳

10、定性研究药物稳定性包括药物稳定性包括n物理稳定性n微生物稳定性n化学稳定性物理稳定性物理稳定性n指药品因物理变化而引起的稳定性改变n片剂的硬度n崩解度的改变微生物稳定性微生物稳定性n指因细菌霉菌等微生物使药品变质而引起稳定性改变n药剂的霉变化学稳定性化学稳定性n指药物因受外界因素的影响或与制剂中其他组分等发生化学反应而引起稳定性的改变n氧化、水解、还原、光解n最为常见，主要方面稳定性试验的目的稳定性试验的目的n考查原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、储存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期或货架寿命十四、原料药稳定性试验十四、原料药稳

11、定性试验要做哪些要做哪些n影响因素试验n加速试验n长期试验影响因素试验影响因素试验n激烈条件下进行n了解影响稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，提供科学依据加速试验加速试验n超常条件下进行n通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，提供必要资料长期试验长期试验n实际储存条件n得出合理的有效期十五、药物制剂稳定性试十五、药物制剂稳定性试验要做哪些验要做哪些n自学十六、原料药及药物制剂稳十六、原料药及药物制剂稳定性重点考查项目有哪些定性重点考查项目有哪些nP228，表3-3n有关物质：含降解产物及其他变化所生成的产物十七、如何进行临床前毒理十七、如何进行临床前毒理学研究？主要内容有哪些学

12、研究？主要内容有哪些n第五章十八、如何进行临床前药代十八、如何进行临床前药代动力学研究？其目的意义是动力学研究？其目的意义是什么什么药物代谢动力学药物代谢动力学npharmacokinetics，PKn简称药代动力学n研究药物在机体内的代谢变化规律药物代谢动力学的目的药物代谢动力学的目的n了解药物在体内吸收、分布、代谢和排泄过程的动态变化，并可定量描述药物代谢动力学的意义药物代谢动力学的意义n是临床前药理评价的主要内容之一n对药效学评价有作用n对毒理学评价有作用n对药效评价有作用n对新药合成有指导意义十九、临床前药代动力学十九、临床前药代动力学研究的内容与要求有哪些研究的内容与要求有哪些n自学

13、二十、临床前主要药效学二十、临床前主要药效学研究的总要求是什么研究的总要求是什么药物效应动力学药物效应动力学nPharmacodynamics，PDn简称药效学n研究药物对机体和病原体的作用原理的科学药效评价的任务药效评价的任务n发现新药：用各种方法将原理作用不明的化合物的有效药理作用暴露出来n评价新药：通过系统严密的科学设计将已发现有效的药物的优缺点弄清楚，从而决定取舍临床前药效研究的要求临床前药效研究的要求n对方法的要求n对指标的要求n对剂量的要求（ED50）n对给药方法的要求n对对照的要求二十一、临床前主要药效二十一、临床前主要药效学研究时如何选择动物学研究时如何选择动物n实验动物管理条

14、例n自学二十二、对药效学研究中二十二、对药效学研究中的用药剂量如何测定的用药剂量如何测定n必须做多种剂量的药效反应nED50越低，作用越强二十三、临床前安全药理二十三、临床前安全药理学研究的目的意义是什么学研究的目的意义是什么安全药理学研究安全药理学研究n系统药理学研究n一般药理学研究n一般药效学研究安全药理学研究安全药理学研究n是指新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究，为临床提供更多的信息n应在人体试验前进行n具体试验可结合在毒性试验中或单独进行安全药理学研究的意义安全药理学研究的意义n了解新药的全面药理作用n有助于探索新药的作用机制n有助于发现新用途n补充毒性观察的不足，为长期毒性的试验

15、设计提供参考二十四、临床前安全药理学二十四、临床前安全药理学研究的内容与要求有哪些研究的内容与要求有哪些n神经系统n心血管系统n呼吸系统n其他二十五、临床前药物作用机二十五、临床前药物作用机制研究的目的意义是什么？制研究的目的意义是什么？在研究方法上应注意什么在研究方法上应注意什么n自学二十六、如何从天然产物二十六、如何从天然产物中寻找新药中寻找新药n自学二十七、中药研发的动向二十七、中药研发的动向是什么是什么n途径n自学二十八、生物制品（特别是新二十八、生物制品（特别是新生物制品）的特殊性有哪些生物制品）的特殊性有哪些n生产方式、种属特异性、安全性较高、不稳定、基因稳定性重要、具有免疫原性、迅速降解、受体效应、多项性活性、质量控制严格二十九、生物制品临床前二十九、生物制品临床前研究之前分为几个阶段研究之前分为几个阶段n自学第三节第三节 临床前研究的药事管理临床前研究的药事管理n自学一、对单独申请制剂的化一、对单独申请制剂的化学原料药等有什么规定学原料药等有什么